Способ получения 3-циклопентилового эфира 7а-метилэстрона

ОПИСАНИЕИЗОЬЕЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 399 ИУ Сом СоветекижСОциап исти ческихРеспублик ависимый от патентаМ. Кл. С 07 с 16911649255/23-4 Заявлено 23.1 Ч,19 оритет 24.1 Ъ.1970,6217/70, Швей рия осударственный комитетСовета Министров АЗССРпо делам изобретенийи открытий ДК 547,689.6.07 (088.8) Опубликовано 27.1 Х.1973. Бюллетень3 исания 12.11.1974 а опубликования Авторыизобрете Иностранцы орг Аннер, Ярослав Калвода(Швейцария) Иностранная фирма Циба - Гейги АГЗаявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЦИ КЛОПЕНТИЛОВО ЭФИ РА 7 а-МЕТИЛЭСТРОНАИзобретение относится к способу пнового эстрогенного стероида, облвысокой физиологической активностПрименение широко известной вской химии реакции этерификации фгидроксильной группы позволилосинтезировать новое активное соединПредлагаемый способ полученияпентилового эфира 7 а-метилэстрона олуче адающ органичеенольнойавторам ение.3-цикло- формулы аключается в том, что соединение уль кетализированная этерифицировануют в положение где К - свободная или оксогруппа, свободная ил ная оксигруппа, этерифиц 3 с помощью реакционноспособного эфира циклопентанола; в случае, если К - кетализированная оксогруппа, то полученное соединение подвергают кислотному гидролизу, если 5 1 - свободная оксигруппа, то полученное соединение окисл.ют, если К - этерифицированная оксигруппа, то полученный продукт омыляют в присутствии щелочи или гидрируют с последующим окислением образовавшейся 10 в 17-положении оксигруппы до оксогруппы ицелевой продукт выделяют известными приемами.Гидролиз кетализиров анной оксогруппыпроизводят предпочтительно в кислой среде, 15 в то время как этерифицированная гидроксильная группа отщепляется, в первую очередь, в щелочных условиях или при гидрировании, например при помощи алюмогидрида лития. В качестве окислительного средства 20 для перевода свободной гидроксильной группы в оксогруппу вполне пригодна хромовая кислота, или же можно пользоваться методом Оппенауэра с алкоголятом алюминия в присутствии кетона, например в толуоле.25 Перечисленные реакции могут осуществляться в среде обычных растворителей.П р и м е р 1. 5,0 г 7 а-метилэстрона прибявляют к раствору алкоголята натрия, полученному растворением 0,60 г натрия в 40 млэтанола. Смесь нагревают непродолжительное время примерно до 60, затем охлаждают, прибавляют 4,4 мл бромида циклопентила и кипятят 18 час с обратным холодильником, Суспензию концентрируют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Промытые водой до нейтральной реакции экстракты высушивают и выпаривают в вакууме, создаваемом водо- струйным насосом. Методом хроматографии остатка на сил икагеле получают чистый 3-циклопентилоксиа - метил-оксо-Лдд(йэстратриен. Соединение, перекристаллизованное из хлористого метилена/метанола плавится при температуре 136 в 1.ао =+128 (из хлороформа).Пример 2. К раствору 1,50 г 3,17 р-диоксиа-метил-Л"(1 О)-эстратриена в 50 мл метилового спирта последовательно прибавляют 1,0 г карбоната калия и 1,5 г бромида циклопентила и кипятят в течение 24 час с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, создаваемом водо- струйным насосом, обрабатывают водой, экстрагируют смесью (5:1) эфира с хлористым метиленом, промывают органический раствор водой, сушат и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, При хроматографировании сырого продукта на силикагеле получают чистый 3-циклопентил-оксиаметилр-окси-Лд")-эстратриен, плавящийся при температуре 67 - 70.706 мг этого соединения растворяют в 10 мл ацетона, охлаждают до 0, обрабатывают 0,5 мл 8 н. раствора окиси шестивалентного хрома в разбавленной серной кислоте, перемешивают в течение 5 мин примерно при 3. Прибавляют 5 г ацетата натрия и воду и экстрагируют тремя порциями смеси (5:1) эфира с хлористым метиленом. Полученный 3-циклопентилокси - 7 а-метил-оксо-Лз(жэстратриен после растворения и кристаллизации из хлористого метилена/метанола плавится при температуре 135 в 1.П р и м е р 3. К 5 мл раствора этилата натрия, полученного из 70 мг натрия, прибавляют 500 мг 3-оксиа-метил-оксо-Ь д(1 О)-эстратриена и кипятят 30 мин в атмосфере азота.К реакционной смеси прибавляют 650 мг тозилата циклопентанола (т. пл. 27 - 28) и кипятят последующие 6 час с обратным холодильником. Полученную суспензию концентрируют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, добавляют 15 мл воды и экстрагируют двумя порциями хлористого метилена. Промытые водой до нейтральной реакции ор 399117 4ганические растворы высушивают сульфатомнатрия и выпаривают в вакууме, создаваемомводоструйным насосом, Полученный сыройпродукт (650 мг) хроматографируют в раство 5 ре толуола на силикагеле и элюируют смесьютолуол/уксусный эфир=95:5; чистый 3-циклопентилоксиа-метил- оксо-Л 1 з(ф-эстратриен, который после повторного растворенияплавится при температуре 136 в 1,10 П р и м ер 4. 340 мг этилата натрия и 1,0 г7 сс-метил-эстрона растворяют в 10 мл этанолаи кипятят 15 мин с обратным холодильником.К охлажденному раствору добавляют 0,8 млциклопентилхлорида и кипятят 20 час с об 15 ратным холодильником, Обычная обработка(сравни пример 3) дает 1,4 г сырого продукта, из которого посредством кристаллизациииз хлористого метилена/метанола получаютчистый З-циклопентилокси.7 а-метил-оксоЛд("-эстратриен, плавящийся при температуре 136 в ,Предмет изобретения Способ получения 3-циклопентилового эфи 25 ра 7 а-метилэстрона формулытем, что соединение формулы тли чаюи 1 НО сй,где К - свободная или кетализированная оксогруппа; свободная или этерифицирован ная оксигруппа, этерифицируют в положении3 с помощью реакционноспособного эфира циклопентанола и в случае, если К - кетализированная оксогруппа, то полученное соединение подвергают кислотному гидролизу, если 50 К - свободная оксигруппа, то полученноесоединение окисляют, если К - этерифицированная оксигруппа, то полученный продукт омыляют в присутствии щелочи или гидрируют, с последующим окислением образовав шейся в 17-положении оксигруппы до оксогруппы и целевой продукт выделяют известными приемами.