Способ получения 17а-азидо-16а-окси-20-кетостероидов или их ацетатов

380 б 49 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических РеслубликЗависимое от авт. свидетельства-М. Кл, С 07 с 169/3 Заявлено 10.111.1971 (М 1630945/2 ием заявки-исоедит иоритет - ублнкован Комитет ло деламизобретеиий и откры 15.Ч.19 ллетень21 УДК 547,689.6.0(088.8) ори Совете Министров сссРата опубликования описания 28 Х 111.1973 А. В. СкороваЗелинского АН СССР вторызобретения м, А, В, Камерницкий и ическои химии им нститут аявитель 17 сс-АЗ ИДОа-О КС ИЛИ ИХ АЦЕТАТОВ ПОСОБ ПОЛУЧЕ 20-КЕТОСТ Е РО И тата ,5 г Изобретение относится к способу получения 17 а-азидод-окси - 20 - кетостероцдов, используемых для синтеза 17 а-аминоба-окспстероидов в фармакологии.Известен способ получения 17 а-азидобаокси-кетостероидов кипячением 16 Р, 17 Р- окисей-кетостероидов с азидом натрия в присутствии кислот и выделением из смеси изомерных продуктов путем хроматографирования 17 а-азидоа-окси-кетостероида. Выход целевого продукта 30 - 35%. Кроме того, исходные 16 Р, 17 Р-окиси мало доступны и реакция протекает неоднозначно.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта - достигается тем, что 16 ц, 17 а-эпокси-кетостероид обрабатывают карбэтоксигидразицом, полученный карбэтоксигидразоц кипятят с азидом натрия в присутствии кислоты, ацетиллируют, снимают гидразошую защиту и выделяют ацетат азида в свободном виде или переводят его в 17 а-азидоба-оксистероид ооычным методом. При этом происходит стереоспецифическое избирательное ггис-раскрытие полученного карбэтоксигидразоца. Выход целевого продукта 70%,П р и м е р 1. 3,16-Диацетат 17 д-азидо- прегнецдиол-ЗР, 16 а-она.К раствору 1,5 г 3-аце 16 ц, 17-эпсксио-прегцецол-ЗР-оцаи 1 карбэтоксцгидразина в 20 мл абсолютного диоксана добавляют 2 л г абсолютного диоксаца, содержащего 2 капли концентрированной серцой кислоты, выдерживают четверо суток при 20 С, разбавляют водой, фильтруют и промывают осадок водой, Получают 1,6 г 3-ацетата- карбэтоксигидразопа 1 ба, 17 а-эпоксц-прегненол-ЗР-оца, идентичного заведомому ооразцу.К суспензцп 1,2 г азцда натрия в 20 л.гдцметилсульфоксида добавляют 0,48 ял коццсцтрирсваццой серной кислоты, прцли 1 ваюг раствор 1,15 г гидразоца окиси в 25 я.г дцметилсульфоксида и,кипятят 30 .цин. Смесь 15 разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.Продукт без очистки растворяют в 5 .чл уксусного ангидрида и 1 О лт,г пирпдина, выдерживают 20 час при 20 С и обрабатывают обыч цым способом.Получают 1,2 г 3,16-диацетата 20-карбэтоксцгидразоца 17 а - азидо-прегнендпол-ЗР, 16 а-она, к раствору которого в 10,чл уксусной кислоты добавляют 2 лг г 50%-ной пи ровицоградной кислоты и кипятят 6 час. Смесьразбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.Получеццый продукт ацетилируют обычным способом и получают 800 иг 3,16-диацетата, ЗО 17 а-азцдо-.1-прегцецдиол-ЗР, 16 а-она, выход380649 Составитель Г. Жукова Тсхред Т. Миронова Корректор Е. Талалаева Редактор Т. Шарганова Заказ 386/1172 Изд.537 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытии при Совете Министров СССРМосква, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Тип, Харьк. Фил. пред. Патент 70%, т. пл. 171 в 1 С (водный метанол); а= - 150 (с = 0,916).По литературным данным т. пл, 169 - 171 С; 4 т = - 146 (с=1).ИК-спектр, с,и : 1715, 1730, 1750, 2118.П р и м е р 2, 1 а-Азидо-Л 4-прегненолплион,20.К раствору 2 г 3-этиленкеталя эпоксипрогестерона в 40 лл абсолютного диоксана добавляют раствор 2 г карбэтоксигидразина в 10 20 лл ледяной уксусной кислоты, выдерживают 1,5 час при 20 С, разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран-гексан. Получают 1,85 г 20-карбэтоксигидразона 3- 15 этиленкеталя эпоксипрогестерона, выход 72%, т. пл, 171 - 175 С.ИК-спектр, с,н - : 1640, 1690, 1750, 3155, 3230, 3390 - 3470.К суспензии 400 лг азида натрия в 7 лл 20 диметилсульфоксида и 0,16 ил концентрированной серной кислоты приливают раствор 400 лл полученного выше гидразона, нагревают 5 час при 80 - 85 С, разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают его во дой и высушивают. Продукт без очистки растворяют в 5 ял метанола, содержащего 1 каплю концентрированной серной кислоты, выдерживают 3 час при 20 С и высаживают водой, Получают 260,цг 20-карбэтоксигидразона 1 а-азидо-.44-прегнено 11-16 а-диона,20, выход 60%, т, пл. 205 - 208 С (водный метанол).ИКспектр, сл . 1615, 1660, 1720 - 1740, 2115, 3250, 3340, 3440, 3485. Полученный гидразон растворяют в 2 ял уксусного ангидрида и 4 ил пиридина, выдерживают 20 час при 20 С и после обычной ооработки получают 260 мг продукта, который растворяют в 3 игл уксусной кислоты, содержащей 0,5 л г 50%-пой пировиноградной кислоты, и кипятят 7 час. После разбавления водой отделяют продукт, хроматографируют его на силикагеле в системе эфир-гексан (9: 1) и получают 130 л 1 г некристаллизующегося масла, которое растворяют в 3 мл метанола, добавляют 0,5 лчл 10%-ного раствора поташа и выдерживают 3 час при 20 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 75 лг 1 а-азидо-л 4-прегненола - диона - 3,20, выход 35%, т. пл. 215 - 217 С (ацетон); ау) = - 6 (с = 0,74, СНСз).ИК-спектр, слс-: 1615, 1660, 1705, 2115, 3450. По литературныгм данным т. пл. 221 - 223 С; аь = - 7 (с =0,5),Предмет изобретенияСпособ получения 1 а-азидоа-окси- кетостероидов или их ацетатов, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 16 д, 17 а-эпокси-кетостероид обрабатывают карбэтоксигидразином с последующим кипячением образовавшегося карбэтоксигидразона окиси с азидом натрия в присутствии кислоты, ацетилированием, снятием гидразонпой защиты и выделением ацетата азида в свободном виде или переводом его в 1 п-азидоа-оксистероид обычным методом,