367602

367602 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистическкх РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 12.11.1971 ( 1620866/23-4)Приоритет 09,111,1970,Р 2011078.5, ФРГОпубликовано 231973, Бюллетень8Дата опубликования описания 7.П 1.1973 М. Кл. С 07 с 1 51/18 Комитет по делам зобретений и открытий при Совете Министров СССРДК 547.853.5(088,8) Авторы изобретени Иностранцы Герхард Затцингер и Вольфганг Герман(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Уорнер Лэмберт Компани3 ь аявитель СПОСОБ ОЧИСТКИ 1,3-ДИ-(р-ЭТИЛГЕКСИЛ)-5-МЕТИ 5-АМИ НОГЕ КСАГИДРОПИ РИ МИДИ НАИзобретение относится к способу получения чистого 1,3-ди- (р-этилгексил) -5-метил-аминогексагидропиримидина (гексетидина), который обладает высокой антимикробной активностью и находит применение в фармацевтической промышленности.При синтетическом получении известными способами технический гексетидин содержит ряд побочных продуктов, количество которых может достигать 20% сырого продукта. В основном это 2,6-ди-(р-этилгексил)-гексагидро-метилН-имидазо-(1,5-д) -имидазол, а также Иг,Х 2-ди- (р-этилгексил) -2-метил,2,3- пропантриамин.Известные способы очистки, например фракционная перегонка и испарение в тонком слое, не обеспечивают эффективной очистки, поскольку температура кипения гексетидина и загрязняющих примесей близки, а любая тепловая обработка повышает количество загрязняющих примесей.Для повышения качества конечного продукта предлагается способ очистки технического гексетидина, заключающийся в том, что соединение подвергают взаимодействию с нафталин,5-дисульфокислотой. При этом образуется соль, труднорастворяемая в низших спиртах, в то время как аналогичные соли сопутствующих примесей растворимы в низшихспиртах и остаются в растворе.К числу приемлемых растворителей дляосуществления процесса разделения относятся,5 например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или третичныйбутанол. Могут применяться также смеси этихспиртов с водой. Предпочтительно применяютводный 60 - 70%-ный изопропанол. Полученную соль отделяют от растворителя и регенерируют целевой продукт. Регенерацию чистого гексетидина и гексетидиновой соли нафталин,5-дисульфокислоты производят известными приемами, например обработкой соливодным щелочным раствором едкого натра, споследующим экстрагированием свободногооснования гексетидина низкокипящими органическими растворителями, не смешивающимися с водой, например петролейным эфиром.Для предотвращения чрезмерного нагревацелевого продукта растворитель удаляют ввакууме,Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.П р и м ер 1. 15 кг (44,2 могь) техническогогексетидина, содержащего 79,ба гексетидина,растворяют в 30,г изопропилового спирта. Раствор нагревают до 50 - 60 С, В раствор с раз367602 Предмет изобрете ния Составитель ф. Михайлики Редактор Л. Герасимова Техред Т. Миронова Корректор Е, ТалалаеваЗаказ 478/18 Изд, М 1142 Тираж 523 ПодписиосЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 475 Типография, пр. Сапунова, 2 мешиванием добавляют при температуре 50 - 60 С отфильтрованный раствор 8,15 кг (22,1 иоль) 78%-ного нафталин,5-дисульфоната в 45 л изопропилового спирта. Затем с размешиванием добавляют 3 л воды с температурой 50 - 60 С, Продолжая размешивание, продукт медленно охлаждают до 20 С. Отделившиеся кристаллы удаляют центрифугированием, затем промывают 25 л 70% -ного изопропанола и высушивают при 40 - 50 С, Получают 16,7 кг бесцветных кристаллов с т. пл.190 в 1 С. Это соответствует 96% по отношению к содержанию гексетидина в использованном сыром материале.Для регенерирования основания 16,7 кг (17,3 моль) гексетидин - нафталин,5-дисульфоната добавляют в раствор 2,1 кг (52 моль) едкого натра в 105 л воды, После добавления 60 л петролейного эфира (т. кип.50 - 70 С) раствор размешивают до полного растворения соли (около 1 час), Органическую фазу отделяют и промывают сначала разбавленным раствором едкого натра, потом водой и затем высушивают. Далее раствор дистиллируют под вакуумом. Получают 11,4 кг (97% от теоретического) бесцветного гексетидинового масла.Содержание (по титрованию) 100,3%.Содержание гексетидина (ГЖХ) 99,5%, Показатель преломления п 2 ро 1,4640. Мол, вес 339,61.Найдено для СзНыйз, /о С 74,28; Н 13,35; Х 12,37.Вычислено, %: С 74,05; Н 13,41; М 12,48, П р и м е р 2. 340 г (1 моль) 80%-ного сырого гексетидина растворяют в 1 л метанола. Добавляют профильтрованный раствор 165 г (0,5 моль) 87% -ной нафталин,5-дисульфокислоты в 1,4 л метанола, В светлый раствор медленно приливают с размешиванием 1 л воды. Разбавленную смесь выдерживают в течение ночи и затем кристаллы отделяют на вакуум-фильтре, промывают 70%-ным метанолом и высушивают, Получают 362 г гексети дин - нафталин,5-дисульфоната (98,5% оттеоретического по отношению к содержанию гексетидина в исходном материале).Для регенерирования чистого основаниясоль суспендируют в стехиометрическом из бытке водного раствора едкого натра. Затемв суспензию добавляют 1,5 л петролейного эфира (т. кип. 60 - 80 С), Раствор размешивают до растворения соли, Органическую фазу отделяют, высушивают, а растворительдистиллируют в вакууме для получения чистого гексетидинового масла. Выход чистого гексетидина (99%-ной чистоты) составил 218 г (86% от теоретического по отношению к содержанию гексетидина в сырой смеси).20 1, Способ очистки 1,3-ди- (р-этилгексил) -5 метил-аминогексагидропиримидина, отличающийся тем, что, с целью повышения качества продукта, технический 1,3-ди-(р-этилгексил)- 5-метил-аминогексагидропиримидин подвергают взаимодействию с нафталин,5-дисульфокислотой в среде растворителя, не растворяющего образующуюся соль указанных соединений, с последующим отделением этой соли от растворителя и регенерацией очищенного целевого продукта известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве растворителя используют низший алифатический спирт или смесь его с водой.3. Способ по и, 1, отличающицся тем, что регенерацию, очищенного целевого продукта 40 проводят обработкой раствором водной щелочи, например водным раствором едкого натра.