Способ получения эстратриола

О П И С А Н И Е 349172ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента .% влено 24.1.1970 596 23-4) 169)02 11. Кл Приоритет 27.11.1969, Ло "96,69, Швейзри Опубликовдио 23.7.1972, 1)Оплетен, Л 2 д Комитет по дел изобретений и открытий ДК 547.689.),07 108 В.ь)ри СоветеСС нистро та опубликования описания 1 О.Х 1.1972 Авторызобретеиия Ииостра Аннер и Я 1 Ш ве 1 Ииосгрди Циба - Г Швейи 11рослаария алводд е Заявите,1 51 11) и Р м 1 ейги ЛГцария) Р А Р 1 ОЛ А ПОСОБ ПОЛУЧГ бу получ - 7 сс-меатриеиа,ологическ)ретеиие относится к снос ст ероидиг)го соединения 7 с-тр и окси-Л 1,3,5 (10) -эст цего цепными фарма )а 1ванный иа известной ре гыреыкисьо осмия пред лучеиия эстратриола фор 11 51 илИзот нового 3,16 я,ладаю свойстОсио И И 51 1 Е соб по кции окисле гаемый спо улы. 0 Н ери 9)ициров 1)ии р оксигруппа,с четырехок стаиовительныв иата и выделегде КО - свооодидя, эт просой или сложный эф Вор ГаОт взаи модействиО осмия с последующим во щеплеиием полученного ос я сью 1 от- нием аключается в тол, чго соедиыение)целевого продукта в свободном виде или, еслиКО - этерифицироваиидя в простой ли сложиый эфир оксигр) ип 1, омылегпОм известнымиприсмдми,5 П р и м е р 1. 9,3 . 3-дце)Оксий мети.Л а Л"о-ЭСГрдстраИз рдегВОряо ь 930абсолютного простого эф,1 рд и 9,7 л, пирилииа и при комнатной температуре прибавляютк 8,0 г четыре.окисл осмия а 110 абсолютО ного простоо эфира, после чего выдерживаютсмесь 3 дия при комид)чОй гемерауре и от.СМтСГВИИ спвтд. О)КИЛ Эфп 1 о.пя ОГфИЛЬтрОВЫВа)ОГ Иа Ю тЧЕ, дОПОЛИИ 1 еЛЬИО рОМЫВдЮтПрОСтЫМ ЭфрОМ И КИИятя с 1530,Ьг 95",В.НО)О5 этилового сиирг и 830:11, 6)о О 1 о растворабису,1 ьфитд идтр 5 с обри гиым ),ололильником2 час. 11 осле мг.ждиия ло кам 11 дтиой температ) ры оса, оцепляют с омо 1 цьто цс.Игд,филырд 1 )цдри)до до небольшого Ооьема0 под вдкл.хо: 1, соз:1 дв;темым во.Острх инымнасосох) И 1 ибдвляО 1 сО 11 ьо е и твджлыэкстрдпцд ют );лордфорхюх Рд. свор .лтороформд иромывдОт водой, суша идт су,тьфз.том идрия и выпаривдю лосукд иоа вак 515 МОМ, СОЗддВав)ЬМ ЬОЛОс) ртИЫМ яаСОСОМОбрдзутощ ю я ири эгом пену р,створяю в220 .т хеИлов 1 о спир 1 з, приоавляют 4,8 гкарооватд кдл я в 66 .цл воды и еремешивают в течение 46 .ти пр 1)0 С в атмосфереО азота После оиажлеи;я, выпивания на349172 35 НО С б Подписио ирака 40 Изд о 1510 Заказ 8689117 апуиова, 2 Тппографи смесь лед в во и подкисления разбавленной соляной кислотой полученный продукт фильтруют ца путче, промывают водой и остаток поглощают смесью метцленхлорцд-метиловый спирт, сушат сульфатом натрия и выкристаллцзовываот из простого эфира, 7 а-Метил, 16 а, 17 а-триокси-Л " "0"1-эстратриен (7 а-метил-эпиэстрцол) плавится црц 214 - 215 С; ао = +42.+ 1 (с=0,973, в этаноле),Исходный продукт можно получить следукщцм образом.От раствора, содержащего 30 г 7 а-метилэстроца, 300 мл изопроцеццлацетата и 18,2 мл раствора, приготовленного из 40 мл изопропецилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты, отгоняют при нормальном давлении приблизительно 100 мл, После добавки еще 300 мл изопропецилацетата и 19,2 мл раствора, приготовленного из 40 л 1 л изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты, в течение 3 час при нормальном давлении отгоняют приблизительно 400 мл и по охлаждении до 5 С прибавляют раствор 42 мл пиридина в 300 мл простого эфира, После разбавления льдом и водой темную смесь дважды экстрагируют смесью простой эфир - метиленхлорид (4: 1), органические части промывают до нейтральной реакции холодной, как лед, водой, разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Образующуюся при этом коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Далее путем элюирования смесью толуол - уксусный эфир (95: 5) получают 3,17-диацетоксиа-метил-Л зА "1 "- эстратетраен-сырец, который плавится после однократного повторного растворения из смеси простой эфир в петролейц эфир при 110 - 111 С; а 1 о = +77 +-2 (с=0,639). К раствору 25 г этого соединения в 900 мл четыреххлористого углерода прибавляют 2,5 г карбоната калия и в течение 5 мин при 0 С приливают 134 мл 1,13 ц. раствора брома в четыреххлорцстом углероде, после чего перемешивают 5 мин прц охлаждении льдом, Затем вылцвают на смесь лед - вода, два раза экстрагцруют смесью простой эфир - метиленхлорид (4: 1), органическую фазу промывают раствором тцосульфата натрия, водоц, насыщенным холодным, как лед, раствором бцкарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, приблизительно прц 40 С. раствору 28 г полученного бром-кетоц в 300 мл тетрагидрофурана медленно при пе-.ремешивации прибавляют 600 мл метанола, затем 6,58 г борогидрида натрия и перемешивают 2 час цри комнатной температуре в атмосфере азота, Далее прибавляют 30 мл 99 - 100%-ной уксусной кислоты, выливают на лед и воду ц дважды экстрагцруют смесью простой эфир - метцленхлорид. Органические фазы промывают водой, цасьццеццым раствором би карбоцата натрия и опять водой до нейтральной реакции, сушат цад сульфатом натрия и уцаривают досуха под вакуумом приблизительно при 40 СПолученный бромгидрин растворяют в 100 мл 95%-ного спирта, прцбав лгиот 100 г цинковой пыли ц кипятят 5 час собратным холодильником После охлаждения фильтруют ца путче, промывают опять этацолом и метцлецхлорцдом и упаренный фильтрат экстрагцруют дважды после прибавления 20 воды смесью простой эфир - метцлецхлорцд.Экстракт промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия ц упаривают под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, 25 Остаток растворяют в 100 мл пиридцна и100 мл ангидрида уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником 5,5 час. Обычной обработкой получают красную пыль, которую хроматографируют на 50-кратном колиЗ 0 честве силикагеля, Элюированием при помощитолуола получают 3-ацетоксца-метилЛкз 01 а-эстратетраен в виде бесцветного масла; а о = +84 +-2 (с=0,508),Предмет изобретения Способ получения эстратриола формулыОЦ 40ОЦ отличаощиися тем, что соединение формуль5 где КО - свободная, этерифицировацная впростой или слокцый эфир оксигруппа,подвергают взаимодействию с четырехокисьюосмия с последующим восстановительным отшеплением полученного осмиата и выделениемцелевого продукта в свободном виде или, еслиКО - этери фиццрованная в простой илисложный эфир оксцгруппа, омылением известными приемами,