Способ получения

п 11 422147 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик(ЗЗ) ШвейцарияОпубликовано 15.03.74. Бюллетень ЛеДата опубликования описания 08.12.74 всударственныи комнтеСовета Министров СССРпе делам нзооретеннйв открытий Авторы зобретен Иностранцыон Эбнетер, Жан-Мишель Бастиан(Швейцария) ульвио Гадиент 1) Заявител Я (4 аЮ, 58 К, 9 ЬЬК)ГЕКСАГИДРО-Ф ЕН ИЛНИРИДИ НОВ Предлагаемый способ заключается в томто соединения общей формулы- СО - Вгде К 1 - водород, низшая алкил- или алкоксигруппа;К 2 и К, имеют указанные значения.восстанавливают алюмогидридом лития, или гидридом алюминия, или дибораном в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде смеси или разделяют смесь (4 аЮ, 55 К, 96 Ж) - и (4 аК 5, 5 ЬК, 96 КЯ)-соединений на их изомеры известными приемами.СоединенияПоложение атомовводорода (4 аК 5, 5 ЯК, 965 К) -4 а/96 транса/5 транс(4 аКЯ, 5 ЯК, 9 ОЮ)-4 а/95 циса/5 транс- (4 аКЯ, 5 КЬ, 9 ОКЯ)-4 а/9 о циса/5 цис - СН-К 20 шии алкил; р, низшая коксигруп(61) Зависимый от патентаИзобретение относится к области получения новых производных пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Использование известной в органической 5 химии реакции восстановления с помощью, например, алюмогидрида лития применительно к соединениям пиридинового ряда дает возможность получить (4 аКЬ, 5 ЯК, 96 ЯК) - и (4 аКЬ, 55 К, 9 ЬКЗ) -1,3,4,4 а,5,96-гексагидро- 10 фенилН-индено 1,2-с пиридины общей фор- мулы где К, - водород, низший алкил;К 2 - хлор, бром, фтор или низКз - водород, хлор, бром, фталкил-, алкилтио- или апа, трифторметил,(53) УДК 547,751821,2,07В качестве инертного растворителя используют, например, тетрагидрофуран, диоксан.Г 1 р и м е р 1. (4 аК 5, 5 ЯК, 9 ЬКЯ) -2-этил- хлор-п-хлорфенил,3,4,4 а,5,9 Ь - гексагидро Н-индено 1,2-С 1 пиридин.К 0,55 г алюмогидрида лития в 25 мл абсолютного простого эфира прибавляют по каплям при 0 С раствора 2 54 г (4 аКЯ, 55 К, 9 ЬКБ)-2-ацетил - 7 - хлор - 5-п - хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагидроН-индено 1,2-с 1 пири- дина в 25 мл абсолютного простого эфира. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час 45 мин при 0 С в течение 2 час 30 мин при комнатной температуре охлаждают до - 10 С и в течение 5 мин прибавляют по каплям 5 мл 20 О/,-ного едкого натра. Отделяют эфирную фазу, сушат над сульфатом магния и концентрируют полностью. Перекристаллизовывают маслянистый остаток из н-гексана.При охлаждении выделяется целевой продукт; т. пл. 75 - 77 С,П р и м е р 2. (4 аКЯ, 5 ЬК, 96 КБ) -7-хлор-пхлорфенил,3,4,4 а,5,96 - гексагидро- метил Н-индено 1,2-с 1 пиридин.К 2,35 г алюмогидрида лития в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям 0,63 мл моногидрата серной кислоты при - 10 С. Затем перемешивают смесь 1 час при комнатной температуре, опять охлаждают до температуры от - 10 до 0 С и прибавляют по каплям раствор 5,1 г сложного этилового эфира (4 аКЯ, 5 ЯК, 96 КЯ)-7-хлор-п-хлорфенил-,3,4,4 а,5,96-гексагидро - 2 (2 Н) -индено,2-с 1 пиридинкарбоновой кислоты в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают смесь 50 мин при 0 С, при охлаждении прибавляют по каплям 10 мл насыщенного раствора сульфата натрия к смеси и разбавляют ее небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтруют смесь, полностью сгущают фильтрат и перекристаллизовывают маслянистый остаток один раз из н-гексана и после этого из этанола.Получают целевой продукт; т. пл. 122 - 125 С.Исходные продукты получают следующим образом. Пример 3, (4 аКЯ, 5 ЯК, 96 КБ)-2-ацетил- хлор-п-хлорфенил,3,4,4 а,5,96 - гексагидро Н-индено 1,2-спиридин (для примера 1)К 6,4 г (4 аКЯ, 5 ЯК, 96 КЬ)-7-хлор-п-хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагидро - 2 Н - индено,2-с 1 пиридина в 40 мл пиридина добавляют по каплям 2,2 г уксусного ангидрида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре полностью сгущают смесь при пониженном давлении, поглощают остаток 50 мл хлороформа, промывают его 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и полностью сгущают его при пониженном давлении.Получают (4 аКЯ, 55 К, 96 КЯ) -2-ацетил- хлор-гг-хлорфенил,2,4,4 а,5,96 - гексагидро 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 Н-индено 1,2-с пиридин в виде бесцветного масла.П р и м е р 4. Сложный этиловый эфир (4 аК 5, 5%, 96 К 8) - 7-хлор-п-хлорфенил,3,4,4 а,5,96-гексагидро(2 Н) -индено 1,2-С 1 пиридинкарбоновой кислоты (для примера 2).К раствору 48,5 г (4 аКЯ, 5 ЯК, 96 КЬ)-7- хлор - 5 - п-хлорфенил -1,3,4,4 а,5,96-гексагидрометилН-индено 1,2-с пиридина (т. пл.122 - 125 С) в 300 мл бензола добавляют по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 63,5 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 80 мл бензола. Затем разогревают реакционную смесь 4 час с обратным холодильником, потом охлаждают до 20 С, промывают ее 2 н. соляной кислотой и водой и сушат бензольную фазу над сульфатом натрия.После отгонки растворителя при пониженном давлении получают указанный сложный эфир в виде бесцветного масла.П р и м е р 5. (4 аЮ, 5 ЯК, 96 КЬ) -7-хлор,3,4,4 а,5,96 - гексагидро- и-хлорфенилН- индено 1,2-с 1 пиридин.К раствору 35 г (4 аК 8, 5 Ы, 96 КЯ)-7-хлор,3,4,4 а,5,96-гексагидро - 2-метил - 5-а-хлорфенилН-индено 1,2-с) пиридина в 300 мл абсолютного бензола добавляют по каплям раствор из 43 г сложного этилового эфира хлор- муравьиной кислоты и 80 мл абсолютного бензола в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем разогревают реакционную смесь в течение 3 час с обратным холодильником до кипения, охлаждают до 20 С, промывают ее 2 н. соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания раствора при пониженном давлении сушат остаток 3 час при температуре 90 С и растворяют его в 300 мл и-бутилового спирта, прибавляют 120 г гидроокиси калия и перемешивают 1 час 30 мии при 130 С. Охлаждают реакционную смесь до 20 С, разбавляют ее 600 мл толуола, промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют с помощью 2 н, винной кислоты. При охлаждении доводят водные кислые экстракты карбонатом калия до щелочной реакции, после чего экстрагируют их метиленхлоридом. Промывают органические экстракты водой и сушат их над карбонатом калия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении выделяют остаток в вакууме; т, кип. 175 - 180 С/0,01 торр.Пример 6. (4 аКЯ, 55 К, 96 ЯК)-7-хлор-пхлорфенил,3,4,4 а,5,96 - гексагидро - 2-метил Н-индено 1,2-с пиридин.К 800 г подогретой до 110 С полифосфорной кислоты прибавляют по порциям 100 г 4- (п-хлор-а - гидроксибензил) -3-п-хлорфенил-метилпиперидина в течение 15 мин. Затем перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре и при перемешивании наливают ее потом в смесь 3 кг льда и 1500 мл метиленхлорида. После этого нейтрализуют смесь концентрированным едким натром, отделяют органическую фазу и взбалты 422147ванием извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 1000 мл метиленхлорида.Промывают органические экстракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении.,Пе регопяют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем главная фракция превращается в масло при 195 - 200 С/0,01 торр. Кристаллическая часть, полученная пз ацетонитрила, представляет собой смесь изомеров с т. пл, 10 95 - 110 С. С помощью фумаровой кислоты в этаноле получают фумарат (4 аЮ, 5 ЬК, 9 ЬЯК) - изомера с т. пл. 224 - 225 С. После отделения фумарата полностью сгущают маточный раствор фумарата при пониженном 15 давлении и распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и 2 н. натровым щелоком. После высушивания и сгущения эфирной фазы перекристаллизовывают остаток из н-гексана. 20Получают (4 аКЯ, 55 К, 9 ЬКЯ) -7-хлор-ихлорфенил,3,4,4 а,5,9 Ь - гексагидро- метил Н-индено 11,2-с пиридин; т. пл. 122 - 125 С.П р и м е р 7. 4- (и-хлор-а-гидроксибензил) -3- и-хлорфенил-метилпиперидин (для приме ра 6).А. 73 г магния в абсолютном тетрагидрофуране травят несколькими кристаллами йода, Затем прибавляют по каплям раствор 574 г и-хлорбромбензола в 1200 мл абсолютного 30 тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция продолжалась. Затем кипятят реакционную смесь еще 1 час 30 мин с обратным холодильником и при температуре флегмы прибавляют к образовавшемуся раствору Гриньяра рас твор 169 г сложного этилового эфира 1,2,3,6- тетрагидро-метилизоникотиновой кислоты в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана.После этого разогревают реакционную смесь еще 1 час 15 мин с обратным холодильником, 40 затем охлаждают се до 10 С и при перемешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорида аммония, 1000 мл воды, 1000 г льда и 1000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу и взбалтыванием извлекают водную фазу 45 еще три раза, употребляя по 500 мл метиленхлорида, Промывают объединенные органические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в вы соком вакууме и при 220 - 230 С/0,06 торр получают 4-и - хлорбензоил-и-хлорфенил-метилпиперидин.После перекристаллизации из метиленхлорида/пентана т, пл. 118 в 1 С. 55Б, К раствору 104 г 4-и-хлорбензоил-ихлорфенил-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г борогидрида натрия и 3,5 г едкого натра в 70 мл воды так, чтобы температура не поднималась выше 40 С. Перемешивают реакционную смесь 2 час при 40 С и 3 час при 70 С и после прибавления 100 мл метанола по каплям выдерживают еще 30 мин при 70 С. Затем сгущают реакционную смесь при пониженном давлении досуха п распределяют остаток между 1000 мл воды и 000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу н взбалтывапием извлекают водную фазу еще два раза, употребляя по 500 мл метиленхлорида. Сушат ооъединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении и маслянистый остаток - сырой 4- (и-хлор-а-гидроксибензил) - 3-и-хлорфенил-метилпиперидин перекристаллизовывают из ацетона; т, пл. 140 - 142 С. Предмет изобретения Способ получения (4 аКЯ, 5 ЯК, 9 ЬКЯ) - и (4 аКЬ, 5 ЯК, 9 ЬКЯ) -1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро- фенилН-индено 11,2-с пиридинов общей формулы- СН-К- водород К, - хлор, бр группа; К, - водород алкил-,трифтор отличающийс формулыгде К СО - й,кокалкил- нли огород нпзш значения,дридом литдибораномпоследу юща в виде смеК, 9 ЬЯК)- иих изомеры и меют указанныевают алюмогилюминия, илирастворителя селевого продуктсмесь (4 аКБ, 5 Я-соединений наами. я, или в среде гм выси или (4 аКЬ,вестгде Г - всигруппа;К и В, ивосстанавлгидридом аинертногоделением цразделяют5 ЯК, 9 ЬЮ)ными приех или низшая алкилгруппа;ом, фтор или низшая алкил хлор, бром, фтор, низшая лкилтио- алкокспгруппа илп етил,тем, то сосдннения общей