1-фенил-4, 5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)-1, 2, 3-триазол, обладающий противовоспалительной активностью

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТ ИЧЕ СКИРЕСПУБЛИК 9) ( )(51)5 С 07 О 249/О ГОСУДАРСТВЕННО ВЕДОМСТВО ССС (ГОСПАТЕНТ СССР ТЕНТНОЕ В КОМУ СВИДЕТЕЛ У твенныи медикулов, А,Г.Махкарнов, Х,Х.Пуамов,43,Иэо произвсинтезу метил)0И0-С ОВпительно с-о-сн-с-с-сн 2 противовоспа(71)1-й Ташкентский государцинский институт(5 б) Заявка ФРГ Й. 3225520кл, С 07 О 249/96, 1983.Патент Франции М 247кл, С 07 О 249/06, 1983. бретение относится к синтезу новыхдных 1,2,3-триазолов, в частности к1-фенил,5-бис(2 бромбенэилокси,2,3-триаэола формулы обладающему л й активностью.Цель изобретения - получение производных 1,2,3 - триазолы, обладающих иным спектром биологических свойств, через известные структурные аналоги,Поставленная цель достигается синтезом 1-фенил.5-бис(2-бромбензоилксиметил)-1,2,3-триазола.П р и м е р 1, В круглодонную колбу со шлифом помещают 2,2 г (0,01 моль) 1,4- бис(2-бромбензоилокси)-бутин, растворенного в 20 мл сухого толуола, Затем добавляют 1,309 г (0,011 моль) свежеперегнанного фенилаэида. Соединив колбу с обратным водяным холодильником, снабженным хлоркэльциевой трубкой, нагрева(54) 1-ФЕНИЛ,5-БИС-(2-БРОМБЕНЗОИ.ПОКСИМЕТИЛ)-1,2,3-ТРИАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ(57) Сущность изобретения: продукт 1-фенил,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)- 1,2,3-триазол, БФ С 24 Н 17 Вг 2 йз 04. Выход 900, т,пл. 137 - 139 С, Реагент 1: 1,4-бис-(2- бромбензоилокси)-бутин, Реагент 2:фенилазид, Условия реакции; в среде абсолютного толуола при температуре кипения реакционной смеси. 1 табл. ют при температуре кипения реакционной смеси в течение 6 ч, Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После окончания реакции растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают в гептане, Выход 3,05 г (9006 от теоретического), Полученное вещество представляет собой кристаллы белого цвета, беэ запаха, не растворимое в воде, растворимое в органических растворителях,Индивидуальность проверялась ТСХ на А 20 з 11 ст, активности, система эфир гексан = 5:3, ЕИ 0,68. Т,пл, 137-139 С;Строение доказано данными элементного анализа, ИК-спектроскопией,Найдено, : С 50,49; Н 2,91; )ч 7.31.50,46 2,94 7,39,Сз Н 1 т В г 2 йз 04Вычислено, : С 50,43; Н 2,97; И 7,35.В ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения, которь 1 е характерны колебаниям ароматических и гетероциклических колец (3250, 1500, 1460, 1250, 900 см).Изучение на противовоспалительную активность и токсичность проводили на ка1810340 3 федр фармакологии 1-го Ташкентского государственного медицинского института.Эксперименты на противовоспалительную активность проводились на белых крысах (масса 175-200 г) смешанной популяции, воспаление вызывалось формалином, который вводили под апоневроз галеностопного сустава в количестве 0,2 мл 1%-ного раствора, Объем лапы крыс измеряли онкометрически 3 раза до и через 3,6,24,48 и 72 ч после введения формалина,Формула изобретения 1-фенил,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-триазол формулы: О О 1 . И о С-О-СН;С=с-СН;0-С о1 Я 1 й, М ВР Ообладающей противовоспалительной активностью,Сравнительная характеристика и ротивовос пал ительной активности и токсичности 1-фенил 4, Б-бис(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-триэзола и известных препаратов2 Испытываемое соединение вводились через рот (перрорально) с помощью метал лического зонда в виде масляного раствора 3 - 5%-ные растворы препарата вводились из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животйого в дозах 25,50,100 и 200 мг/кг, Они вводились по определенной схеме: четыре 20 раза до вызывания воспаления, т.е, за 72,48,24 и 2 ч до введения формалина,Для сравнения были взяты известные противовоспалительные средства-амидопирин, бутадин, индометацин.и вольтарен.8 результате проведенных исследований установлено, что предлагаемое с оеди не н и е 1-фенил,5-бис(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-тиазол в определенных дозах обладает сильным 30 противовоспалительным действием, Дозе 25 мгlкг препарат снижает формалиновое воспаление на 65,2%, в дозе 50 мг/кг - 52,8%, в дозе 100 мг/кг - 35%, В то время как амидопирин в дозе 100 мг/кг снижает 35 воспаление на 25%, индометацин в дозе 10 мг/кг - 28 О/, вольтарен в дозе 25 мг/кг - 39,4%, бутадин в дозе 1.00 мг/кг - 26,1%. Известные препараты использовались в тех дозах, при которых, согласно литературным 40 данным, они проявляют наибольшую активность, Данные представлены в табл,1.Токсичность изучали на белых крисах обоего пола массой 18-23 г. Вещество вводили в виде 1-10%-ного масляного раствора 45 подкожно, Объем вводимого раствора не превышал 1 мл, Значение средней смертельной дозы (ЛД 5 о) определяли по методу Литчфильда Уилкоксона при Р 0,04,Установлено, что предлагаемое соединение малотоксично, Оно даже в дозе 3500 мг/кг не вызывало гибели животных, В то время амидопирин имеет ЛД 5 о 225 мг/кг, бутадион ЛД 5 о 430(344-553) мг/кг, индометацин ЛДБо 47(344-625) мг/кг, вольтарен ЛД 5 о 370(247-555) мг/кг,Из приведенных данных следует, что 1-фенил,5-бис(2-бромбензоилоксимети - л)-1,2,3-триазол проявляет более высокую противовоспалительную активность по сравнению с амидопирином, бутадионом, индометационом, вольтареном (базовый объект),Соединение 1 имеет более высокий индекс терапевтической широты (140), чем амидопирин (2,15), вольтэрен(14,8), индометацин (4,7), бутадион (4,3),Таким образом вновь полученное производное 1,2;3-триазол обладает противовоспалительной активностью превышающей таковую у аналогов по действии в 2,5 раза.Результаты проведенных испытаний препарата, его сравнение с известными приведены в таблице.