Способ получения 6-меркаптопурина и его 9-замещенных

риоритет Комитет по делам аобретеннй н отнрытий при Совете Министров СССРОпубликовано 08.1.1966. Бюллетень2 Дата опубликования описания 23.11,1966 Авторызобретеция Армии Земмераявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕРКАПТО ПУР И НА И ЕГО 9-ЗАМЕЩЕННЫХИзобретение касается способа получения 6-меркаптопурина и его производных замещением в 9-положении.Известен способ получения б-меркаптопурина циклизацией 4,5-диамино-б-меркаптопиримидина. Процесс протекает в две стадии.С целью упрощения и сокращения времени процесса, предложено получение 6-меркаптопурина и его алкил-, арил- и аралкилзамещенных в 9-положении путем циклизации соответствующих Хэ-замещенных 4,5-диамино-бмеркаптоциримидина или 4-формамидо-амино-б-меркаптопиримидина в присутствии циклизующего агента, например щелочного формамида. Подщелачивают формамид концентрированной натриевой или калиевой щелочью, причем циклизация производных пиримидина в соответствующие производные пурина протекает полнее при соотношении 1 - 1,2 лоль щелочи на 1 моль производного пиримидина.Формамид может являться растворителем, и этом случае целесообразно использовать 5 - 10-кратный избыток формамцда, При соблюдении всех указанных условий циклизация завершается через 5 - 20 лгун. Производные цурица получаются с высоким выходом и достаточной степенью чистоты.П р и м е р 1. 9 г 4,5-диамино-б-меркаптопцрцмцдцца, 3 г гидроокисц натрия и 45 мл формамида быстро нагревают в открытой колбе до кипения. Желтый раствор кипятят 20 лггн, затем раствор охлаждают, разбавляют 200 лл воды. Выпадает б-меркаптопурин.После нескольких часов продукт отсасыва ют и растворяют в 200 игл 1,5% -ной натриевой щелочи, раствор смешивают при нагревании с 0,5 г актцвцрованного угля, фильтруют и подкцсляют 10 лл соляной кислоты рН 4.После длительного стояния продукт отсасы вают, промывают водой и высушивают при80 С. Выход 9,7 г (90% от теоретического) светло-желтого чистого кристаллического 6-меркаптопурина и Н О.Также хорошо можно провести реакцию с 15 гидроокисью натрия, эквивалентной количеству гцдроокцси калия.П р ц м е р 2. 3,5 г 4-амино-формиламиноб-меркаптопцрцмцдцца, 1 г гцдроокцсц натрия и 45 лл формамцда медленно нагревают в открытой колбе до кипения. Раствор кипятят 15 лггн. Затем продукт обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 3,1 г (88% от теоретического) 6-меркаптопурина ц НеО,П р имер 3. 3,08 г 4-метцламцно-амццо- 25 эгеркаптопцрцмцд ца. 1 г гидрата окиси цатрцяц 16 лл формамцда быстро нагревают до кипения и кипятят около 12 тгн, причем цз чистого желтого раствора через 3 лшн выпадают желтые кристаллы. После того как смесь 30 охладится, добавляют около 50 лл воды177894 Предмет изобретения Составитель И, Кривошеина Редактор Л. Г. Герасимова Техред Т. П, Курилко Корректоры: Г. Е. Опарина н Л. Е. МарисияЗаказ 200/13 Тираж 600 Формат бум. 60(90/а Объем 0,16 изд, л, ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр, Сапунова, 2(рН 6), Через несколько часов кристаллы отсасывают, промывают водой, растворяют в разбавленном горячем растворе щелочи и снова при помощи соляной кислоты выделяют кристаллы. Выход 3,1 г (95% от теоретического) 9-метил-б-меркаптопурина.П р и м е р 4. 25 г 4-фениламино-нитро-хлорпиримидина, 150 лиг диоксана и 600 лл 1 н. раствора гидросульфита калия на водяной бане при перемешивании нагревают в течение 2,5 - 3 час в открытом сосуде. В продолжение этого времени в раствор (осторожно подкисленный ледяной уксусной кислотой) медленно подают сероводород. После некоторого стояния смесь отсасывают на холоду, сырой остаток хорошо размешивают в 400 игл холодной 0,4 и. щелочи натрия (пока не растворится сера), после чего смесь фильтруют, Фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой. Через несколько часов осадок отсасывают и продукт перекристаллизовывают из изопропанола.Из 18,5 г (85% от теоретического) 4-фениламино-амино-меркаптопиримидина при температуре 222 С образуются темные капельки, при 228 С они переходят в темную жидкость.2,2 г 4-фениламино-амино-меркаптопиримидина, 0,5 г гидроокиси натрия и 20 лл формамида кипятят 25 лиц, за это время частично выпадает соединение пурина. Охлажденную смесь разбавляют 40 лл воды и в случае необходимости слабо подкисляют соляной кислотой. Осадок отсасывают, растворяют в горячем разбавленном растворе натриевогооснования, после чего продукт снова высаживают соляной кислотой. Выход 2,1 г (91% оттеоретического) 9-фенил-меркаптопурина;б т, пл. 300 С.П р и м е р 5. 26,4 г 4-бензиламино-нитрохлорпиримидина, 150 лл диоксана и 600 лглраствора гидросульфита калия смешивают иобрабатывают, как описано в примере 4. Вы 10 ход 17,2 г (75% от теоретического) 4-бензиламино-амино-меркаптопиримидина; т. пл.192 в 1 С,2,3 г 4-бензиламипо-амино-меркаптопиримидина, 0,5 г гидроокиси натрия и 20,нл15 формамида кипятят 9 - 15 лгик, за это времячастично выпадает продукт. Смесь разбавляют 20 лл воды и спустя несколько часов отсасывают соединение пурина, которое затемрастворяют в теплой разбавленной натриевой20 щелочи и снова высаживают соляной кислотой. Выход 2,1 г (91% от теоретического)9-бензил-меркаптопурина; т. пл, 300 С,Способ получения 6-меркаптопурина и его9-замещенных циклизацией соответствующих Хв-замещенных 4,5-диаглино-б-меркаптопиримидина или 4-формамидо-амино-меркап топиримидина в присутствии циклизующегоагента, отличающийся тем, что, с целью упрощения и сокращения времени процесса, в качестве циклизующего агента применяют щелочной формамид.