Способ получения 3-алкилзамещенных 4-гидроксихинолин-2-онов

)5 С 07 0 МИТЕТОТКРЫТИЯМ ОСУДАРСТВЕ ННЫЙО ИЗОБРЕТЕНИЯМРИ ГКНТ СССР ИЗОБРЕТ А рственный фармаБезуглый, В.И.Тре, р. 899-909. 3-АЛ КИЛЗАМЕИХИНОЛИНтся производных икла, в частности Известен(й СНз) вза ловым эфиро при нагреван йазоп С,О., й Раг 1 ХЧ 1, Яо АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(71) Харьковский госудацевтический институт(57) Изобретение касаазотсодержащего гетеро Изобретение относится к органической химии и касается способа получения 3-алкилэамещенных 4-гидроксихинолин-оновобщей формулыОН где й - СНз или СзН 7, Нявляющихся аналогами природных соеди нений. Данный способ может найти широ кое применение в синтезе биологически активных соединений вряду производных хинолина. пособ получения соединения имодействием анилина с этим метилмалоновой кислоты и с выходом 53 ф (Согб Г.Н.З., зе РЛ Яупйес аптваагав. ве агуавгюайуапйюцополе, Ж 1705286 А 1 получения 3-метил- или 3-пропил-хинолин-она, которые находят применение в синтезе биологически активных веществ, Цель - увеличение выхода целевого продукта, К ацетоновому раствору этилантранилата добавляют триэтиламин и хлорангидрид моноэтилового эфира, метил или пропил малоновой кислоты с последующей обработкой полученного продукта водным раствором гидроксида щелочного металла и подкислением реакционной смеси до рН 4. Эти условия обеспечивают достижение выхода целевого продукта 92-95 против 757 ь в известном случае,сегчабчез, - СЬев, Яос 1947, ч. 7. р. 899 в 9),К недостаткам, присущим этому способу следует отнести жесткие условия синтеза( нагревание до 340 С) и образование симметричных дианилидов, что влечет за собой снижение выхода конечного продукта и, кроме того, необходимость отделения побочных веществ.Целью изобретения является разработка способа получения 3-алкилзамещенных 4-гидроксихинолин-онов, позволяющего синтезировать эти соединения с более высоким выходом и достаточной степенью чистоты,Поставленная цель достигается тем, что укаэанные соединения получают ацилированием сложных эфиров антраниловой кислоты хлорангидридами моноэтиловых эфиров 2-й-малоновых кислот в среде инертного растворителя в присутствии акцепто 1705286П р и м е р 3. Этиловыйой кислоты,нтр ра выделяющегося хлористого водорода с последующей обработкой полученных продуктов водным раствором гидроксида щелочного металла и подкислением реакционной смеси до рН 4. 5П р и м е р 1. 3-Метил-гидроксихинолин-он формулы .К раствору 8,26 г (0,05 моль) этилантранилата в 20 мл ацетона прибавляют 7,0 мл (0,05 моль) триэтиламина и по каплям 7,5 г 10 (0,05 моль) хлора нгидрида моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты. Оставляют на ночь при комнатной температуре, Ацетон удаляют и прибавляют раствор 4,0 г (0,1 моль) йаОН в 20 мл воды, Перемешивают 15 в течение 1 ч, подкисляют разведенной НС до рН 4. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 8,32 г (95). Бесцветные пластинки с т.пл,264 С (эта нол). 20Найдено, 7 ь С 68,42; Н 5,28; М 8,04.С 10 Н 9 МО 2Вычислено, 96: С 88,56; Н 5,18; й 8,00.Чпектр ПМР; 2,01 с(ЗН, СНз 1; 7,30 м (ЗН, Аг-Н); 7,97 д(1 Н, Аг-Н); 10,08 с (1 Н, ОН); 25 11,32 с(1 Н, МН).П р и м е р 2. 3-Пропил-гидроксихинолин-он.К раствору 7,56 (0,05 моль) метилантранилата в 20 мл хлористого метилена прибав ляют 4,0 мл (0,05 моль) пиридина и по каплям 9,63 г (0,05 моль) хлорангидрида моноэтилового эфира пропилмалоновой кислоты. Оставляют на ночь. Растворитель удаляют и к остатку прибавляют раствор 35 5,61 г (0,1 моль) КОН в 20 мл воды, Далее как в первом примере. Выход 9,35 г (92). Бесцветные пластинки с т.пл. 234 С.Найдено, : С 71,10; Н 6,41; й 6,96.С 12 Н 1 зй 02 40 Вычислено, : С 70,92; Н 6,45; М 6,89, Спектр ПМР: 0,90 т (ЗН, СН 2 СН 2 СНз): 1,45 (2 Н, С Н 2 СН 2 СНз; 2,54 т (2 Н, СВСН 2 СН,з); 7,31 м (ЗН, Аг-Н); 7,96 д (1 Н, Аг-Н); 9,99 с (1 Н, ОН); 11,26 (1 Н, 45 НН). -Спектры ПМР синтезированных соединений записаны на приборе ВгцКег М/РУ (ФРГ), растворитель ДМСО.06, химические сдвиги приведены в шкале д по отно шению к ТМС.Формула изобретенияСпособ получения 3-алкилзамещенных4-гидроксихинолин-онов формулыОН СзНъ,М м ароматического а алоновой кислоты, о т м, что, с целью увел тве ароматического ожный эфир антран естве производного м пользуют хлорангидр фира малоновой кгде В - СНз или взаимодействие производным м ю щ и й с я те выхода, в качес используют сл кислоты, а в кач вой кислоты ис ноэтилового э формулы мина с личаичения амина иловой алоноид мо- ислоты СН-СООС Н2 где В - процес ганиче акцепт ющей водным металл Нз или СЭНпроводятого раствоа хлористработкойраствороми подкисле среде инертного рителя в присутс го водорода с пос полученных проду гидроксида щелоч ием до рН 4. ледуктов ного К 13,7 г(0,1 моль) антраниловой кислоты добавляют 25 мл этанола и 13 мл конц. серной кислоты. Кипятят с обратным холодильником 10 ч. Избыток спирта отгоняют. Остаток охлаждают, прибавляют 200 мл воды и нейтрализуют содой. Выделившийся в виде светло-желтого масла этилантранйлат извлекают (Зх 40 мл) хлористым метиленом. Затем растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса, Получают 10,9 г этилантранилата, который без дополнительной очистки используют в дальнейшем синтезе. Водный слой после экстрагирования этилантранилата подкисляют НС до рН 5-6, Выделяют 2,1 г исходной антраниловой кислоты. которую возвращают в синтез. Выход этилантранилата составляет 78;6 (в расчете на израсходованную антраниловую кислоту)Таким образом, выход целевых 3-алкилзамещенных 4-гидроксихинолин-онов формулыв расчете на исходную антраниловую кислоту по предлагаемому способу более чем на 2070 превосходит способ-прототип.