Способ получения 1-карбэтоксиметил-4карбэтоксипиперидина

вв ависимое от авт. свидетельстваво . л. 12 Р 3692/23) Заявлено 05.1 Х,19 с присоеди Приоритет Опубликов ением заявкиКом тотиаобретени К С 070 деламоткрытий 11,1966, Бюллетень14 МинистровСР ри Севе ата опубликования описания 21.1 Х.1966 Авторыизобретения М. В,обьева, Д, И, Лобанов, Е, Е, Михлина, В. Я, и Н, А. Комарова аявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-КАРБЭТОКСИМЕТИЛКАРБЭТОКСИПИПЕРИДИНА;ОС,С,Н,ОННС Н СООСеН ССН,СООСеН НС КйаСОа,СаНОНв НеСООСеНо 1-Карбэтоксиметил -4- карбэтоксипиперидин служит исходным соединением для получения хинуклидона-З, на основе которого синтезированы физиологически активные вещества.Известны два способа получения 1-карбэтоксиметил-карбэтоксипиперидина.По первому способу этиловый эфир изоникотиновой кислоты при взаимодействии с этиловым эфиром бромуксусной кислоты превращается в 1-карбэтоксиметил-карбэтоксипирединиумбромид, который восстанавливается в присутствии платинового катализатора до 1-карбэтоксиметил-карбэтоксипиперидина. Выход целевого продукта, считая на исходную изоникотиновую кислоту (58 - 60 о/о), достаточно высок. Однако участие в синтезе больших количеств бромуксусного эфира, являющегося сильным лакриматором и вызывающего экземы, препятствует практическому применению этого способа,По второму способу хлоргидрат этилового эфира изоникотиновой кислоты восстанавливают в присутствии платинового катализатора до этилового эфира изонипекотиновой кислоты, который при взаимодействии с хлоруксусным эфиром в толуоле в присутствии пылеобразного поташа превращается в 1-карбоэтоксиметил-карбэтоксипиперидин,Хотя этот способ и не требует применения бромуксусного эфира, однако он также не имеет практического значения, так как выход изонипекотинового эфира не превышает 50 - 60 о/,. Необходимость применения пылеобразного сильно гигроскопичного поташа резко снижает и делает крайне неустойчивыми (ко лебания от 40 до 70%) выходы целевого продукта на последней стадии синтеза.Предложенный способ получения 1-карбэтоксиметил-карбэтоксипиперидина путем алкилирования хлоруксусным эфиром этило ваго эфира изонипекотиновой кислоты заключается в том, что алкилированию подвергают хлоргидрат этилового эфира изонипекотиновых кислот в среде безводного этилового спирта в присутствии соды.По предложенному способу получение1-карбэтоксиметил- карбэтоксипиперидина протекает по следующей схеме:149106 Предмет изобретения Техред А. А. Камышникова Корректор О. Б. Тюрина Редактор Т. Рыбалова Заказ 2740/19 Тираж 625 Формат бум. 60;90/Объем 0,13 изд. л, ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, д. 2 3Все стадии синтеза проводят без очистки промежуточных продуктов.П р и м е р. 25 г изоникотиновой кислоты, 8,25 г едкого натра и 250 мл воды нагревают до получения гомогенного раствора, который далее гидрируют в присутствии 3,5 г скелет- ного никелевого катализатора (пасты) при 150 С и начальном давлении водорода 70 атм. Необходимое количество водорода поглощается за 10 - 12 час. Водный раствор натриевой соли изонипекотиновой кислоты обрабатывают соляной кислотой и упаривают досуха. Сухую соль, представляющую собой смесь хлоргидрата изонипекотиновой кислоты и хлористого натрия, нагревают 3 час при размешивании с 22 мл тионилхлорида в 100 мл сухого хлороформа при 65 - 70 С. Реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют 300 мл безводного спирта и кипятят 3 час. После охлаждения к спиртовому раствору хлоргидрата этилового эфира изонипекотиновой кислоты добавляют 100 г технической соли и 31 г этилового эфира хлоруксусной кислоты и смесь 4 час энергично перемешивают при кипении. Спиртовой раствор фильтруют от неорганических солей и последние тща тельно промывают 100 мл безводного спирта.Объединенные спиртовые растворы упаривают и остаток перегоняют в вакууме. Получают 37,2 г (75,3 а/,) 1-карбэтоксиметил-карбэтоксипиперидина в виде бесцветной жидко сти с т. кип. 140 - 145 при 4 мм. Способ получения 1-карбэтоксиметил- 15 карбэтоксипиперидина путем алкилированияхлоруксусным эфиром этилового эфира изонипекотиновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, алкилирова нию подвергают хлоргидрат этилового эфираизонипекотиновых кислот в среде безводного этилового спирта в присутствии соды.