Способ получения эфиров а42»22. буфатриенолид-рамнозида

Номер патента: 335836

Авторы: Иностранец, Иностранна, Федеративна

ZIP архив

Текст

О П И СА Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 335836 Союз Соеетоких Социалистических РеспубликЗависимый от патентаМ. Кл. С 07 с 173/00 Заявлено 26.11,1970 ( 1408115/23-4) Приоритет 28.11,1969,Р 1910207,9, ФРГОпубликовано 11,1 Ч,1972. Бюллетень13 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547.689.6(088,8) Дата опубликования описания 17 Х 11.1972 Авторизобретения Иностранец Гуго Кубиный(Австрия) Иностранная фирма Кнолл АГЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ Лэоээ-БУФАТРИЕНОЛИДРАМНОЗИДА15 20 Изобретение относится к области получения новых производных сахара, которые могут найти применение в качестве физиологически активных соединений.Известно применение алкилгалогенидов в качестве алкилирующих агентов.Применяя известную реакцию алкилирования и также известные методы разделения смеси сахаров, автором получен ряд новых соединений.Предложен способ получения эфиров Л 42 о 22- буфатриеполидрамнозида формулы где К - метильная или формильная группа; Кт, Й 2 - атом водорода, алкил с Ст-в или ацетильная группа, или К, вместе с Кэ - гС, 5 СНКз - атом водорода, ацетильная группа или алкил с С 1-в, причем по меньшей мере один из радикалов Кт, Ка и Кз - алкил, отличающийся тем, что производное Л"д"-буфатриенолидрамнозида формулы335836 20 19 Таблица 2, а Химические свойства моноэфиров просцилларидина и 19-оксо-просцилларидина Ка 304-расщепление Вещество Образование ацетонида Таблица 2,б Определение структуры диметиловых эфиров просцилларидина путем частичного метилирования монометиловых эфиров просцилларидина=,ах хао 6г 4сОд хОомоа, -:сЕс хОИх хо,аахахг,ям хоасчхх х ц аО а айОс в дс о о,- ам х х х- аО хяоЕф х с х и о о,- адаахмсЛоОХОахи х а х ,Я Я хЯ оо р, хааРОЯОоо мСО ахсч соо хах-аЭх с 8О, С 3о.ам хЭосч иох3-3 ХО аЦ хф а б х О м,С 3, о оххЭ х Охаа 3-" 3х,. аоо. "бам сохО 33 СЭххахО К кооо, "6ась С 3о х хО 33 ЭххахО ахи 3 к тм а о ас С 3 ц 33 Э ххах о ахХ 33( О К м 3кх хЭЗо,ХС Хо хоо х С 3Х 33 Сох3-К 3 к х х с 1 щ о ЭЗ О Х О о х С 3 Х 3:С ох О хк Э х 3 О Х 3 в 3 Г) 3 Х х Э амоц сс б ОХо к моох сс ОХ Ц С Э Э м хоя х моо хРх хах ааЭрхх 7о МоачЕ."СЧ 1Р х х иС Э Фааа а х щЭ хна 1 о ;Ф оамщхсс аахРЯ Са Ф3 щхо.РМ счхах,аф ЭСЯР Эо8 аах 1х фахи - а 9 аЭ ".335836 28 27 Таблица З,д Таблица З,г Данные ядерно-магнитной резонансной спектроскопии ацетатов этилового эфира просцилларидинаДанные ядерно-магнитной резонансной спектроскопии этиловых эфиров просцилларидинагде К, Ка имеют указанные значения;К, К. - атом водорода или К вместе сСН,К 2 а - .С подвергают взаимодействиюСН,с алкилгалогенидом в среде инертчого органического растворителя в присутствии основания с последующим разделением полученныхсмесей путем хроматографии на колонне, и/илпкристаллизацией, и/или противоточного распределения и отщеплением радикала изопропилидена, и/или ацетилированием свободныхоксигруппу сахарного радикала. В качестве алкилгалогенида для этой реакции при меняют алкилйодиды. Соответствующие бромиды и хлориды, в частности метиловые и этиловые соединения, можно использовать.В качестве оснований для реакции преимущественно можно применять гидроокиси и окиси щелочноземельных металлов, гидрид натрия и окись серебра. При применении для реакции гидроокисей или окисей щелочноземельных металлов в качестве растворителя преимущественно можно применять диметилформамид. При применении в качестве основания окиси серебра реакцию обменного разложения можно провести, например, в ацетоне, тетрагидрофуране или диоксане.Определение структуры просцилларидина и 19-оксо-просцилларидинмоноэфиров осуществляли путем ядерно-магнитной резонансной спектроскопии, обработки перйодатом натрия и образования ацетонида, Определение структуры диметиловых эфиров просцилларидина и 19-оксо-просцилларидина проводили путем целенаправленного синтеза из чистых монометпловых эфиров и путем сравнения при помощи тонкослойной хроматографии реакционных продуктов и ядерно-магнитной резонансной спектроскопии. Для определения структуры всех эфиров просциллариднна применяли и ядерно-магнитные резонансные спектры ацетилированных эфиров.При помощи ядерно-магнитной резонансной спектроскопии можно анализировать и смеси просцилларидина или 19-оксо-просцилларидметилэфир: для этого необходимы ядерно-магнитные резонансные спектры смеси метилового эфира и - после ацетилирования небольшой пробы смеси - ацетата смеси из метилового эфира. Например, можно определить состав смеси просцилларидин-монометилэфира (в /о) таким образом:содержание 4-метилэфира в смеси =поверхность 4-ОСНз-оигнала К 100поверхность всех ОСН,-сигналовсодержание 3-метилэфира в смеси =поверхность 3-ОСНОВ.сигнала смеси-дпацетата ,С 100(в о/,) можно определить следую;цим образом: содержание 2,3-диметилэфира в смеси = поверхность 4 О-ацетил-,сигнала в ацетате смеси из диметилового эфира К 100 общая поверхность О-ацетил-снгналов в ацетате смеси иэ диметнлового эфира./о-ное содержание 2,4-метилэфира в смеси = = 100/о - (%-ное содержание 2,3- и 3,4-диметилэфира),Смеси из моно- и диметилэфиров, кроме того, можно анализировать при помощи препаративной тонкослойной хромотографии, проявления элюированием и количественного определения путем УФ-спектроскопии. При смесях монометила или этилэфира для определения 3-эфира можно применять и расщепление с перйодатом натрия и титрование отработанного реагента или количественную тонкослойную хроматографию.Необходимые для определения структуры и анализа смесей данные приведены в табл.1 - 3.Новые вещества можно изготовить в таблетках, драже, капсулах, растворах и т. д.При мер 1. 5 г просцилларидина перемешивают в 100 мл диоксана с 20 мл метилйодида и 10 г окиси серебра в течение 6 час при 20 С.Исходную смесь фильтруют, остаток тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, фильтрат упаривают и остаток хроматографируют по системе хлороформ - ацетон 2: 1 на колонне 110 Х 5 см из дезактивированного силикагеля.Получено 0,58 г смеси из просцилларидина и диметилового эфира (11 % от теории), Ру 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,76 г смеси из просцилларидина и монометилэфира (54% от теории), Я 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 1,22 г просцилларидина (24% от исходного продукта). Кристаллизация 2,76 г смеси из просцилларидина и монометилэфира из 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 1,29 г кристаллического просцилларидин-метилэфира, точка вспышки 235 - 242 С, Я; 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.П р и м е р 2. 5 г просцилларидина перемешивают в 100 ил диметилформамида с 30 г оииси серебра и 30 лал метилйодида в течение 2 час при 20 С, Исходный продукт фильтруют, остаток тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат выпаривают, После хроматографии на колонне 100 К 6 си пз дезактивированного силикагеля системой сложного этилового эфира уксусной кислоты получено 1,30 г смеои из просцилларидин-монометилэфира (25% от теории), Я 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.П р и м е р 3. 5 г просцилларидина нагревают до кипения в 50 мл ацетона с 1 г борной кислоты. После этого прозрачный раствор ох10 20 лаждают до 40 С, прибавляют 20 мл метилйодида и 10 г окиои серебра и перемешивают в течение 16 час при 40 С, Исходный продукт фильтруют, остаток тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат выпаривают. Хроматографией на колонне 90 Х 5 см цз дсзактивированного силцкагеля получено 0,84 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (16% от теории), Е 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и 3,04 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (59% от теории), Яу 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.После кристаллизации из 30 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты получено 1,84 г кристаллического просцилларидцн-метилэфира (36% от теории), Я 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 231 - 240 С.П р и м е р 4, 5 г просцилларидцна перемешивают в 100 мл тетрагидрофурана с 20 мл этилйодида и 10 г окиси серебра в течение 6 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как описано в примере 1.После хроматографии на колонне 110 Х 5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - ацетон 4: 1 получено 2,26 г смеси из просцилларидин-моноэтилэфира (43% от теории или 90% от теории в отчошении прореапировавшего исходного материала), й 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты;2,63 г просцилларидина (53% от исходного продукта),Кристаллизация смеси из просцилларидинмоноэтплэфира из 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 0,77 г просцилларидин-этилэфира (15% от теории или 31% от теории в отношении прореагировавшего исходного материала), Яу 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 238 - 249 С.П ри м е р 5. 5 г просцилларидина перемешивают в 100 мл диметилформамида с 33 мл метилйодида и 2,5 г мелкоизмельчечной дигидроокиси бария в теченьице 70 мин при 20 С, Исходный продукт поглощают 500 мл этилового эфира уксусной кислоты, экстрагируют его путем встряхивания два раза с 5%-ной водной соляной кислотой, два раза с 5%-ным водным раствором едкого натра и в конце концов два раза с водой; органическую фазу высушивают и выпаривают над безводным сульфатом натрия.После хроматографии на колонне 805 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - ацетон 3: 1 получено 0,98 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (19% от теории), Р 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 3,46 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (67% от теории), ХГу 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира из 35 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 2,23 г кристаллического просцилларидин-метилэфира (44% 25 30 35 40 45 50 55 60 65 от теории), Р; 0,30 в сложном этпловом эфире ) ксуоцоц кцслоты, точка вопышки 248 - 255 С.Пр и мер 6. 5 г просцилларидина перемешивают в 50 мл дцметилформамида с 5 мл метилйодида и 3,5 г мелкоизмельченного дигидроокиси бария в течение 1 час при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5. После хроматографии на колонне получено 1,61 г смеси цз просцилларидин-диметилэфцра (31 % от теории), Ру 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,34 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (46% от теории), йу 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира цз 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 1,68 г просцилларцдин-метилэфира (33% от теории), Яу 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 233 - 240 С. П р и м е р 7. 5 г просццлларидича нагревают до кипения в 100 мл диметилформамида с 33 мл метилйодида, 33 г мелкоизмельченной окиси бария и 1,4 г мелкоцзмельченной гидро- окиси бария, затем перемешивают еще 2 часа при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5.После хроматографии на колонне получено 1,27 г неполярных частей, состоящих из просцилларидин-три- ц дцметилэфиров и других неполярных побочных продуктов; 1,35 г смеси из просцилларидин-моцоэтилэфира (26% от теории); Я, 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Кристаллизация смеси из просцилларидинмоноэтилэфцра из 50 м,г сложного эфира уксусной кислоты дает 0,77 г кристаллического просцилларидин-метилэфцра (15% от теории), й; 0,30 в сложном этцловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 233 - 239,5 С.П р и м е р 8. 2,5 г мелкоцзмельченной дцгидроокисц бария перемешивают в 100 мл диметилформамида в течение 16 час прц 20 С, Затем добавляют 5 г просццлларидцна ц 33 мл метилйодида и перемешивают исходный продукт еще 60 мин прц 20 С, Переработку проводят, как в примере 5, После хроматографии на колонне получено 0,36 г смеси из просццлларидин-диметилэфира (7% от теории), Як 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,79 г смеси из просцилларцдинмонометилэфира (54% от теории), Як 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты,Кристаллизация смеси из просцилларцдинмонометилэфира из 30 мл сложного эфира уксусной кислоты дает 1,58 г кристаллического просцилларидцн-метилэфцра (31% от теории), Ру 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 234 - 240 С,П р и м е р 9. 3 г мелкоцзмельченного дигидроксида бария перемешивают в 50 мл диметцлформамцда в течение 16 час прц 20 С. Потом добавляют 5 г просцилларидцна ц 5 мл метцлйодцда ц перемешивают исходный про.дукт еще 45 ябан при 20 С, Переработку проводят, как в примере 5, После хроматографии на колонне получено 1,06 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (20 О/о от теории), Л 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 3,91 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (76% от теории), Я 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира из 40 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 2,75 г кристаллического просцилларидин-метилэфира (54% от теории), Я 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 246 - 252 С.Десять дальнейших аналогичных исходных продуктов - время реакции 20 - 30 мин - дают 0,79 - 1,39 г смеси диметилэфира (15 - 27 О/о от теории) и 3,33 - 4,01 г смеси пз просцилларидин-монометилэфира (65 - 78% от теории) или после кристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты - 2,40 - 2,99 г кристаллического просцилларидин-метплэфира (47 - 58% от теории).Аналогично получена смесь 19-оксо-просцилларидин-монометилэфира, Я 0,23 - 0,27 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и после кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты - чистый 19-оксо-просцилларидин-метилэфира, точка вспышки 226 - 230 С, Л 0,23 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.П р и м е р 10. 9,91 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (из маточных шелочей кристаллизации просцилларидин-метилэфира, пример 9) распределяют в 100 элементах через 2000 приемов системой четыреххлористый углерод - хлороформ - метанол - вода 2: ; 2: 3: 1 (Ъ 25/25 мл, 1 20 С); после 100 приемов основного процесса применяют способ переменно-фазового отбора при соотношении взятых верхних фаз к нижним фазам приблизительно 3:2 (в целом 1234 приемов верхних фаз и 766 приемов нижних фаз). Получено в элементах:0 - 38: 1,21 г смеси из просцилларидин- и 4-метилэфира, Р 0,28 и 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты;39 - 74: 1,37 г просцилларидип-метилэфира, Р 0,28 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 151,5 - 158,5 С;75 в 1: 0,52 г смеси из просцилларпдип- и 3-метилэфира, Р 0,28 - 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Вытекающие верхняя и нижняя фазы содержат просцилларидин- и 3-метилэфир,П р и м е р 11. 5 г просцилларпдина перемешивают в 100 мл диметилформамида с 25 лл этилйодида и 0,5 г приблизительно 50%-ной суспензии из гидрида натрия и масла в течение 1 час при 20 С. Исходный продукт поглощают 500 лил этилового эфира уксусной кислоты, экстрагируют путем встряхивания три раза с 500 лил воды и все водные фазы еще раз дополнительно промывают 500 лил этилового 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 8эфира уксусной кислоты. Органические фазывысушивают безводным сульфатом натрия,выпаривают и остаток хроматографируют наколонне 100 Х 5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - ацетон от 4: 1до 1:1.Получено 0,48 г смеси просцилларидин-диэтилэфира, Я 0,5 в системе хлороформ - ацетон 4:1;2,17 г смеси из просцилларидин-моноэтилэфира, Я 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 1,77 г просцилларидина (35%от неизменного исходного магериала).При применении 1,0 г 50/,-ной суспензиигидрата натрия - масла получают вместо 0,5 гпри обычных идентичных условиях 0,30 г просцилларидин-триэтилэфира, Я 0,9 в системехлороформ - ацетон 4: 1; 1,06 г смеси просцилларидин-диэтилэфира; 2,82 г смеси просцилларидин-моноэтнлэфира, 0,24 г просцилларидина(5% от неизменного исходного материала).Аналогично получено из просцилларидина спропилйодидом или пентилйодидом незначительные выходы смеси просцилларидин-монопропилэфира (К 0,55 в сложном этиловомэфире уксусной кислоты) и смеси просцилларидин-монопентилэфира Я 0,60 в сложномэтиловом эфире уксусной кислоты).При метилировании просцилларидина суспензию гидрата натрия-масла можно заменитьметилатом натрия, Выходы смеси просцилларидин-монометилэфира однако меньше, чемпри применении гидрата натрия.П р и м е р 12. 2,5 г просцилларидин,3 ацетонида перемешивают в 50 мл диметилформамида с 15 лил метилйодида и 15 г окиси серебра в течение 20 час при 20 С. Переработкупроводят, как в примере 2. После хроматографии на колонне 100 Х 4 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 16: 1 получено 1,90 г просцилларидин,3-ацетонидметилэфира (74% от теории) аморфн., Р 0,67в системе хлороформе - сложный этиловыйэфир уксусной кислоты 1: 1.П р и м е р 13. 10 г просцилларидин,3-ацетонида в течение 5 час нагревают до кипенияв 200 мл ацетона с 200 мл этилйодида и 50 гокиси серебра.Переработку проводят, как в примере 1.После хроматографии на колонне 140 ХЗ слю издезактпвированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксуснойкислоты от 4: 1 до 1: 1 получено 1,63 г просцилларидин,3-ацетонид-этилового эфира(66% от теории исходного материала) аморфнР 0,71 в системе хлороформ - этиловый эфируксусной кислоты 1: 1. 7,64 г просцилларидин 2,3-ацетонида можно регенерировать в неизменном виде,Пример 14. 1 г просцилларидин,3-ацетонид-простого этилового эфира перемешивают в 50 мл 0,2 н, соляной кислоты в тетрагидрофуране в течение 8 час при 20 С. Исходный продукт поглощают 200 мл сложного эти 335836 10лового эфира уксусной кислоты, органическую фазу экстрагируют путем встряхивания один раз с 200 мл 5%-ной водной натровой щелочи и два раза с водой, высушивают и выпаривают над безводным сульфатом натрия. Остаток хроматографируют на колонне 100 КЗ см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1.Получено 0,14 г просцилларидин,3,4-простого этилового эфира (14/о от неизменного исходного материала), В 0,71 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1; 1;0,46 г просцилларидин-простого этилового эфира (48% от теории), й 0,48 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышками 182 - 192 С.Пример 15. 5 г просцилларидин,3-ацетоняда растворяют в 50 мл диметилформамида и перемешивают с 10 мл метилйодида и 1 г 50%-ной суспензии гидрата натрия-масла в течение 15 мак при 20 С. После переработки согласно примеру 10 и хроматографии на колонне 120 Х 5 см из дезактивированного силнкагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 5: 1 получено 3,83 г просцилларидин,3 - ацетонид- метилового эфира (75% от теории) аморфн., Я 0,67 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.Пр имер 16. 5 г просцилларидин,3-ацетонида растворяют в 50 мл диметилформамида и перемешивают с 10 мл этилйодида и 1 г 50%-ной суспензии гидрата натрия-масла в течение 15 мин при 20 С. После переработки согласно примеру 10 и хроматографии на колонне 140 Х 5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 5: 1 получено 1,50 г просцилларидин,3-ацетонид-простого этилового эфира (29 о/о от теории) аморфн., Р;0,71 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1; 1.Аналогично получены из просцилларидин, 3-ацетонида с пропилйодидом или пентилйодидом незначительные выходы просцилларидин,3-ацетонид-пропилового эфира, Я 0,74 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 или просцилларидин, 3-ацетонид 4-пентилового эфира, Р 0,75 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.П р и м е р 17. Четыре загрузки по 10 г просцилларидин,3-ацетонида, 100 мл диметилформамида, 20 мл метилйодида и 6 г мелкоизмельченной гидроокиои бария перемешивают в течение 3 час при 20 С.Исходные продукты соединяют и перерабатывают, как в примере 5,Остаток от выпаривания хроматографируют на колонне 160 Хб см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1, Регене 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 рированный исходный продукт метилируют еще раз упомянутыми способами,Всего получено после трех метилирований и трех хроматографий на колонне 26,82 г просцилларидин,3-ацетонид-метилового эфира (65% от теории или 76/о от теории в отношении превращенного исходного материала) аморфн., Л 0,67 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1, 5,64 г просцилларидин,3-ацетонида (14 о/о от исходного продукта).Аналогично получают 19-оксо-просцилларидин,3-ацетонид-метиловый эфир аморфн., Й 0,26 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.П р и м е р 18. 25 г просцилларидин,3-ацетонид-метилового эфира перемешивают в 1,25 мл 0,2 н. соляной кислоты в тетрагидрофуране в течение 18 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как описано в примере 14, и полученный остаток от выпаривания хроматографируют на колонне 160 Х 6 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 до получения чистого сложного эфира уксусной кислоты.Получено 8,93 г просцилларидин-метилового эфира (39% от теории), Я 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышки 197 - 204,5 С.Пр,имер 19. 1,8 г 19-оксо-просцилларидин,3-ацетонид-метилового эфира перемешивают в 90 мл 0,2 н. соляной кислоты в тетрагидрофуране в течение 6 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как в примере 14, и полученный остаток от выпаривания хроматографируют на колонне 100 М 4 см из дезактивированного силикагеля системой сложный этиловый эфир уксусной кислоты.Получено 0,37 г 19-оксо-просциллаоидин, 3-ацетонид-метилового эфира (21% от исходного материала), Р 0,25 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1, 0,96 г 19-оксо-просцилларидин-метилового эфира (57% от теории), Я 0,27 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышки 222 - 229 С.При мер 20. 5 г просцилларидина растворяют в 100 мл диметилформамида и перемешивают с 20 мл метилйодида и 2,0 г прибли. зительно 50 о/о-ной суспензии из гидоата натрия-масла в течение 1 час при 20 С, После переработки согласно примеру 10 и хроматографии на колонне 120 К 4 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир 2: 1 получено 1,74 г просцилларидин-триметилэфира (32% от теории), Р 0,40 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1 . 1, кристаллы из метанола, точка вспышки 121 - 124 С: 2,19 г смеси просцилларидин-диметилэфира (42% от теории), Я 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 0,37 г сме и просцилПолучено в элементах: ларидин-монометилэфира (7% от теории), В 0,28 - 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.П р и м е р 21. 10 г просцилларидина перемешивают в 200 мл диметилформа мида с 60 мл метилйодида и 12 г мелкоизмельченного гидрокоида бария в течение 3 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как в примере 5, и остаток хроматографируют на колонне 120 Х 5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир 4: 1,Получено 3,02 г просцилларидин,3,4-триметилового эфира (28% от теории), Ру 0,40 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1; 1, кристаллы из метанола, точка вспышки 119 - 123 С.6,15 г смеси из просцилларидина диметилового эфира (58% от теории) содержит после тонкослойной хроматографиями приолизительпо 90% просцилларидин,3-диметилового эфира, Яу 0,47 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Повторное метилированпе смеси диметилового эфира упомянутыми способами дает после переработками и хроматографии на колонне 120 Х 5 см системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1 дальнейшие 1,98 г просциллариди н - 2,3,4-три метилового эфира (всего 46% от теории), Я 0,40 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1. Кроме того, получено 3,36 г просцилларидин,3-димегилового эфира (32% от теории), Р 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из небольшого количества сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышки 136 - 140,5 С.Аналогично получены из 19-оксо-просцилларидина 19-оксо-просцилларидин,3,4-триметиловый эфир аморфн., Р 0,23 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 и 19-оксо-просцилларидин,3- диметиловый эфир аморфн Р, 0,34 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. П р и м е р 22. 5 г просцилларидин-метилового эфира перемешивают в 50 мл диметилформамида с 5 мл метилйодида и 2 г мелкоизмельченного гидроксила бария в течение 80 мин при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5. После хроматографии на колонне 10 Х 5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 получено 0,90 г просцилларидин,3,4-триметилового эфира (17% от теории), Р 0,40 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1, кристаллы из метанола, точка вспышки 124 - 129 С; 2,68 г смеси просцилларидин,4- и 3,4-диметилового эфира (15% от теории), Ру 0,55 - 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 0,23 г просцилларидин-метилового эфира (5% от исходного продукта), Ру 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Аналогично получена из 19-оксо-просцилла. ридин-метилового эфира смесь нз 19-оксопросцилларидин,4- и 3,4-диметилового эфира, Р, 0,41 в сложном этиловом эфире уксус. ной кислоты.Из просцилларидин-метилового эфира по. лучена смесь просцилларидина,3- и 2,4-диметиловых эфиров, Р 0,47 и 0,55 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, После тонкослойной хроматографии смесь содержит около 90% просцилларидин,4-диметилового эфира, Путем хроматографии на колонне ее можно разделить на чистые компоненты.Таким же образом из просцилларидин-метилового эфира получена смесь просцилларидин,3- и 3,4-диметиловых эфиров; Я 0,47 и 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. После тонкослойной хроматографии смесь содержит около 90% просцилларидин, 3-диметилового эфира и 10% просцилларидин,4-диметилового эфира. Путем хроматографии на колонне ее можно разделить на чистые компоненты,П р и м е р 23. 2,68 г смеси просцилларндин,4- и 3,4-диметиловых эфиров (полученной по примеру 20) распределяют в ста элементах через 550 приемов системой четыреххлористый углерод - хлороформ - метанол - вода 3: 1: 3:1 (Ъ 25/25 мл, 1 20 С), после 100 приемов основного процесса и 50 приемов верхнефазового отбора применяют способ переменнофазового отбора при соотношении взятых верхних фаз к нижним фазам приблизительно 13: 7 (в целом 405 приемов верхних фаз и 145 приемов нижних фаз). 18 - 47: 0,89 г просцилларидин,4-диметилового эфира, Лу 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты; точка вспышки 218,5 - 223 С.48 - 63: 0,80 г смеси просцилларидин,4- и 3,4-диметиловых эфиров, Р 0,55 и 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.64 - 99: 0,82 г просцилларидин,4-диметилового эфира Р 0,55 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; кристаллы из сложного этилового эфир а уксусной кислоты, точка вспышки 210,5 - 214 С.Подобным образом смесь 19-оксо-просцилларидин,4- и 3,4-диметилового эфира можно разделить на чистые компоненты.П р и м е р 24. 200 мг просцнлларидин- метилового эфира в 5 мл абсолютного пиридина примешивают к 5 мл уксусного ангидрида и оставляют на 24 час при 20 С, К реакционной смести добавляют с целью разложения избыточного уксусного ангидрида 10 мл метанола, После часа при 20 С поглощают 200 мл уксусного эфира, промывают органическую фазу два раза с 200 мл 5%-ной соляной кислоты, два раза с 200 мл 5% -ной водной натровой щелочи и два раза с 200 мл воды, высушивают ее над безводным сульфатом натрия и выпаривают, Хроматография остатка выпаривания на колонне 60 Х 2 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1 дает 202 мг просцилларидин-метиловый эфир, 3-диацетата (88% от теории) аморфн., Р; 0,55 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.Аналогичным образом получены: из просцилларидин-метилового эфира - просцнлларидин-метиловый эфир,4-диацетат аморфн., Р 0,51 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; из просцилларидин-метилового эфира в просцилларидин-метиловый эфир,4-диацетат аморфн Р;0,59 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин,3-диметилового эфира - просцилларидин,3-диметиловый эфир-ацетат аморфн., Ру 0,38 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин,4-диметилового эфира - просцилларидин - 2,4- диметиловый эфир - 3 - ацетат аморфн., Р 0,50 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин,4-метилового эфира - просцилларидин,4-диметиловый эфир-ацетат аморфн., Р 0,49 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1, из просцилларидин-простого этилового эфира - просцилларидин-простой этиловый эфир, 4-диацетат аморфн., Р 0,57 в системе хлороформ - сложный эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин-простого этилового эфира - просцилларидин-простой этиловый эфир,3-диацетат аморфн., Р; 0,56 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.Аналогично из 19-оксо-просцилларидип-метиловых эфиров можно получить соответствующие ацетаты 19-оксо-просцилларидин-метилового эфира.Пр и мер 25. 1 г смеси просцилларидиндиметилэфира (содержит около 80% просцилларидин,3-диметилэфира) в 10 лл абсолютного пиридина примешивают к 10 ял уксусного ангидрида и оставляют на 24 час при 20 С. Переработку проводят, как в примере 24.После хроматографии на колонне 120;к 3 см из дез акти вирова нного силика геля системой хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1 получено 0,12 г смеси просцилларидин,4-диметилэфир-ацетата и 3,4-диметилэфир-ацетата (11% от теории), Р 0,50 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1; 1; 0,73 г просцилларидин,3-диметилэфир-ацетата (68% от теории), Р 0,38 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.П р и м е р 26. 10 г просцилларидин-метилэфира в 100 мл абсолютного пиридина примешивают к 10 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять на 2 час при 20 С, Переработку проводят, как в примере 24,После хроматографии на колонне 120 Х 5 сл из дезактивированного силикагеля системой хлороформ - ацетон 3: 1 получено 1,62 г прос. цилларидин-метилэфир,4-диацетата (14% от теории) аморфн., Р 0,54 в системе хлороформ - сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; 0,36 г просцилларидин-метилэфир-ацетата (3% от теории) аморфн., Р 0,72 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 10 5,39 г просцилларидин-метилэфир-ацетата (50% от теории) аморфн., Ру 0,69 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,92 г просцллларидин-метилэфира (29% регенерированного исходного материала), Ру 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.Подобным образом получают из просцилларидин-метилэфир а - смесь из просцилларидин-метилэфир-ацетата и 2-метилэфир- ацетата, Р, 0,70 - 0,72 в сложном этиловом 20 эфире уксусной кислоты; из просцилларидин-метилэфира - смесь из просцилларидин- метилэфир-ацетата и 4-метилэфир-ацетата, Р у обеих 0,72 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. 25Предмет изобретения 30Способ получения эфиров Л 4 де"-буфатриенолидрамнозида формулы 40 45 50 55 где К - метильная или формпльная группа; К К, - атом водорода, алкил с С е или аце(СНе тильная группа, или К вместе с К -С,СНзКз - атом водорода, ацетильная группаили алкил с С 1 е, причем по меньшей мере 65 один из радикалов К К и Ке - алкил, отли335836 15 Гп чаюиийся тем, что производное Л 4 д 2-буфатриенолидрамнозида формулыО где К, К, имеют указанные значения;К 1, К, - атом водорода или К, вместе ссн,5 Й 2 - гссн,подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим разделением полученных смесей путем хроматографии на колонне, и/или кристаллизацией, и(или противоточного распределения и отщеплением радикала изопропилидена, иили ацетилированием свободных 15окспгрупп у сахарного радикала,Значения коэффициента й моно-н дипроизводных просцилларидина или 19-оксо-просцилларидина,Силикагель (НР - Мерк степень чистоты) без насыщения в камереВещество 4:1 2:1 Таблица 16 Значения коэффициента й трипроизвоаных просцнлларидина или 19-оксо-просциллариднна,Силикагель (НР - Мерк степень чистоты) без насыщения в камереХлороформ-этиловый эфир уксусной кислоты Вещество 2;1 4:1 Просциллирадин-метилэфирПроциллирадии-метилэфирПросцилларидин-метилэфир19-Оксо-просцилларидин-метилэфир19-Оксо-просцилларидин-метилэфирПросцилларидин-этилэфирПросцилларидин-этилэфирПросцилларидин, 3-диметилэфирПросциЭгларидии, 4-диметилэфирПросцилларидин, 4-диметилэфир19-Оксо-просцилларидин, 3-диметилэфир19-Оксо-просцилларидин, 4-диметилэфир19-Оксо-просцилларидин, 4-диметилэфирПросцилларидин-метилэфир-ацетат Просцилларидин, 3, 4-триметилэфир19-Оксо-просциллиридин, 3, 4-триметил эфирПросцилларидии, 3,-ацетонид-метилэфир19-Оксо-просцилларидин, 3-ацетонид-метилэфирПросцилларидин, 3-ацетоиид-этилэфирПросцилларидин-метилэфир, 4-диацетатПросцилларидин-метилэфир, 4-диацетатПросцилларидии-метилэфир3-диацетатПросцилларидии,3-диметилэфирацетатПросцилларидин4-диметилэфир-ацетатПросцилларидии,4-диметилэфир-ацетатПросцилларидин-этилэфир, 4-диацетатПросцилларидин-этилэфир,3-диацетат 0,28 0,30 0,37 0,23 0,27 0,47 0,48 0,47 0,55 0,59 0,34 0,41 0,41 0,69 0,13 0,06 0,28 0,06 0,31 0,15 0,15 0,16 0,11 0,17 0,15 0,22 0,22 0,10 0,10 0,10 0,07 0,07 0,17 0,15 0,32 0,35 0,35 0,20 0,22 0,22 0,38 0,21 0,10 0,43 0,10 0,48 0,25 0,26 0,28 0,190,25 0,24 0,35 0,35 0,26 0,27 0,28 0,18 0,18 0,40 0,35 0,53 0,58 0,60 0,42 0,46 0,46 0,63 0,47 0,51 0,53 0,41 0,43 0,67 0,65 0,71 0,75 0,79 0,66 0,69 0,69 0,81 0,40 0,23 0,67 0,25 0,71 0,51 0,54 0,55 0,38 0,50 0,49 0,57 0,56

Смотреть

Заявка

1408115

Иностранец Гуго Кубиный, Иностранна фирма Кнолл, Федеративна Республика Германии

МПК / Метки

МПК: C07J 19/00

Метки: а42»22, буфатриенолид-рамнозида, эфиров

Опубликовано: 01.01.1972

Код ссылки

<a href="https://patents.su/14-335836-sposob-polucheniya-ehfirov-a4222-bufatrienolid-ramnozida.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения эфиров а42»22. буфатриенолид-рамнозида</a>

Похожие патенты