Способ получения сложных эфиров 7fi ациламино-3метил-цеф 3-ел1-4-карбоновой кислоты

О П И С А Н И Е 3833 О 3ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистицеских 1 еестумикК ПАТЕНТУ Зависимый от патента, С 076 99/2 9,2866/69 икобрятания еудвротвенной комитетовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий Опубликовано 23,Ч.1973. Бюллетень2 Дата опубликования описания 10.Х.1973 К 547,86,07 (088,8 Авторыизобретения Иностранцы н Эллертои, Уильям Фред и Петер Эдгар Сэндфорерик П рман Во а Иностранная фирмаГлэксо Лабораториз Л (Великобритания) явител миед р ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 70-АЦИЛАМИНО МЕТИЛ-ЦЕФ-ЕМ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ П к сприновтаце Изобретение относится особу получения дезацетоксицефалоспо , которые находят применение в фарв втнческой промышленности.Известен способ получения сложных эфиров Ф-зциламино-хтетил-цеф-ем-карбоновой кислоты, заключающийся в том, что сложный эфир 1-оксида бр-ациламинопенцзплановой кислоты нагревают при 80 - 50 С в в среде инертного органического растворителя в присутствии кислоты, такой как а-толуолсульфокислота, и третичного эмида карбоновой, кислоты, с одновременным удалением или инактивацией образующейся в результате реакции воды извеспными цриехами, Продукты выделяют известным способом. Выход продуктов не превышает 77,7%. При этом про дукт, полу енный с наибольшим выходом, имеет т. пл. 184 - 196,5 С, что указьгвает на значительное содержанне примесей в нем (температура плавлеяия чистого вещестза 189 - 191 С) .С целью получения продуктов лучшего качеспва и с большим выходом, предлагается способ получения сложных эфиров 7 Ф-ацилачино-метил-цеф-ем-карбоновой кислоты, заключающийся в том, что сложный эфир 1-оксида 6 Ф-ациламинопенициллановой кислоты нагревают в диоксане или кетоне, имеющем т. кип. 75 - 1.20 С, или в сложном эфире, имеющем т. кпп. 5 - 140 С, или в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля в присутствии соли азотистого основания, имеющего,зна ение рК, не менее 4, и кислоты, н,ти смеси соединений, образующих такую соль непосредственно в реакционной смеси. Продукты выделяют известным способом. По предлагаемое) спосооу Выход некоторьх продуктов повышается до 89% и качество (судя по температуре плавления) несколыко выше.Кислота, образующая соль, представляет собой, например, органическую сульфокислоту, фосфорную или трифторуксусную кислоту. Органическая сульфокислота представляет собой алкил-, аралкпл-, или арилсульфокислоту (напривер, метансульфокислоту, толуолпара-сульфокислоту, параксилолсульфокислоту или нафталин-сульфокислоту), либо пиридилсульфокислоту. Фосфорная кислота представляет собой ортофосфорную, полифосфорную, пирофосфорную или фосфористую кислоты, либо фосфиновую кислоту. Фосфиновая кислота представляет собой алифатичеекую, аралифатическую, или арилфосфиновую кислоты. Алифатическая, аралифатическая или ариловая группа такой фосфиновой кислоты является углеводородной группой (например, группой низцего алкила, феяила низшего алкила или фенила), либо углеводородной группой, замещенной, например атомом галогена5 дпппридинЙ-метиланилин 0,05 16 52,1 62 бссс(бензилан илии) а-пиколин пиридин 0,0750,1 24 18 51 52 63 64орто-бром- бензолфосфиноваяфосфорная 0,05 76,5 20 1) Основные соли нквивалент свободно Примечание. ( эе выделяются й фосфорной сульфанилин 3-ацетамидопиридин3-ацетилпирндин 4-ацетамидопиридин4-хлорпиридин 4-альдоксиминопиридин4-карбоксипиридин4.цианопиридин З.формилпиридин хинолин4-метилхинолин 8-оксихинолин 2-хлорпиридин пиридин Пр:им ер 66. а) Смесь хлористого алюминия (268 г, 2,0 моль), треххлористого фосфора (88 мл, 1,0 моль) и хлороформа (160 мл, 2,0 моль) нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор охлаждают и сливают с метиленхлоридом (700 мл), сосуд промывают метиленхлоридом (два раза по 150 мл), и промывающую жидкость добавляют к основному раствору, Смесь охлаждают до - 20 С и интенсивно перемешивают при одновременном добавлении воды (260 мл, 14,4 моль) с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура примерно - 5 С. После прекращения добавления воды смесь нагревают до 18 С и перемешивают еще 30 лшн. Осажденный гексагидрат треххлористого алюминия отфильтровывают и промывают в слое сметиленхлоридом (один раз - 500 мл, второй - 250 мл), К раствору метиленхлорида добавляют воду (40 мл, 2,2 моль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час до полного завершения второй стадии гидролиза, Метиленхлорид отгоняют, осадок повторно обрабатывают метиленхлоридом (250 мл), который снова отгоняют. Затем остаточный маслянистый продукт выдерживают при пониженном давлении (с помощью водяного насоса) в течение 15 мин с(2) Используется дополнительный 0,025 молярныйкислоты. целью удаления растворенной НС 1, Маслянистый продукт растворяют в ацетоне (500 мл), охлаждают до 0 С и перемешивают при одновременном добавлении по каплям пиридина (63 мл). Твердый продукт отфильтровывают, промывают холодным ацетоном (три раза по 50 мл) и высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение одной ночи, в результате получают сырой монопиридиндихлорметанфосфонат (197,4 г, 80,4% от теоретического выхода), т. пл. 141 - 142 С, Сырую соль, растворяют при одновременном перемешивании в кипящем техническом метилированном спирте (410 мл), охлаждают до начала кристаллизации, затем охлаждают в течение 3 час. Продукт реакции извлекают и промывают ацетоном три раза по 50 мл) и высушивают в вакууме при 40 С, в результате получают монопиридиндихлорметанфосфонат (188,6 г, 77,3% от теоретического выхода), т. пл. 143 - 145 С. Продукт не содержит ионизируемого хлорида (не обнаруживает никакого помутнения при взаимодействии снитратом серебра в азотной кислоте). Найдено экспери ментально: С 29,9; Н 3,3; С 1 29,1; К 5,9;Р 12,3% СвНаС 1 КОзР. Требуемый состав: С 29,5; Н 3,3; С 1 29,1; К 5,7; Р 12,7%,б) 2,2,2-трихлорэтилР-фенилацетамидопе 21 383303цицилат-Р-оке,д (96,4 г, 0,2,.ол.ц мо 1 зп 11- ридицдилорметанфосфоцат ,1,95 г, 0,008 11 о 1 ь) прибавляют к диоксану, 482 цл, высушенному основной окисью алюминия), коточый цаодится в трехгорлой колбе, снабженной ме 1 алкой ц холодильником, Сз 1 есь перемешивают и цагревакт с обратным холодильником. причем кондецсирующиеся пары, стекая в реакциоццый сосудпроходят предварительно через грацулы гидрата окиси натрия. Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 8 час до тех пор, пока в реакционной смеси совершенно не останется исходного продукта (как показывают результаты жидкостной хроматографии), Диоксан удаляют прои пониженном давлении, оставляя влажный твердый осадок. К нему дооавляют технический метилированцый спирт (200 ял). Этот твердый продукт суспецзируют в течение нескольких минут, в результате получают однородцыи кристаллический продукт, Смесь выдерживают при 0 С в течение 3 час, твердый продукт извлекают путем фильтрации, промывают техническим метилировацным спиртом (100 л 1 л), простым эфиром (100 л 1 л) и высушивают в вакууме при комнатной температуре, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-З-метилР-фенилацетамидо-цеф-ем-карбоксилат (75,1 г, 80,9",о от теоретического выхода), в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 162 в 1 С, ц 53 (с 0,91 в СНСз), Лмакс (этанол) 264 ял (Е," 130). Результаты жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол - этилацетат в отноц 1 енци 2: 1) показали синглетную точку Я; 0,65. В результате выпаривания промывных щелоков получают дополнительно продукт (2,3 г, 2,5 О 1 О от теоретического выода), т. пл. 159 - 162 С, (а 11, 53,1 (с 0,97 в СНСз), Л, (этанол) 264 нм (Е,",131). Результаты жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол - этилацетат в от 1 цошении 2: 1) показали синглетную точку Л 1 0,65.П р и м е р 67. 2,2,2-ТрихлорэтилР-феилацетамидопенициллат - 1 Р - оксид (96,4 г, 0,2 люль), монопиридиндихлорметанфосфонат (1,708 г, 0,007 моль) и пиридин (0,56 .и,1, 0,007 люль) добавляют к диоксану (4,82 .; 1, высушенному основной окисью алюминия), находящемуся в трехгорлой колбе, снабженной мешалкой и конденсатором. Химическая реакция и процесс выделения продукта реакции осуществляются аналогично примеру 66, б, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил - 3- метил-Р-фенилацетамидо-цеф-ем- карбоксилат (73,5 г, 79,2 О 1 о от теоретического выхода), в виде белого кристаллического твердого продукта, т. пл. 161,5 - 164,5 С, (аЪ+ 53,9 (с 0,02 в СНС 1 з), макс (этанол) 264 нм (Е,";13). Результаты жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол - этилацетата в отношении 2: 1) показали синглетную точку Я 0,65. Из маточного 5 1 О 15 Я 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 раствора цзвлекают дополнительно продукт (2,74 г, 2,95 зз от теоретического выхода), - пл. 1,60 - 162 С а 11+53,6 (с 0,85 в СНС 1 з), р,мз),с (э 1 а 1 ол) 264 (Е"131) .Г р и м е р 68. 2,2,2-ТрихлорэтилР-фенцлацетамцдопециццллат - 1 Р - оксцд (96,4 г, 0,2 лю.1 ь) моцопиридиндихлорметацфосфцнат (1,95 г, 0,008 .ноль) нагревают с обратным олодцльнцкоъ 1 В Высушенном, це содержащем перекиси яоксане (482 з 1 л). Конденсат проходит через колонку, наполненную осушающцм вегцеством - гранулированным гидратом окиси натрия (200 г), после чего возвращается в реакционный сосуд. После химической реакции проводят анализ методом жидкостной роматографии. После нагревания с обратцым олодпльццком в течение 7,5 час в реакционной смеси совершенно не остается цсодного продукта. Раствор охлаждают до комнатной температуры и сливают с водой (2,5,1) прц перемешцваниц. Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают водой (два раза по 100 л,1) и высушивают в вакууме прп комнатной температуре, в результате получают 2,2,2-трихлорэтцл-З-метилР-феццлацетамцло-цеф-ем-карбоксилат (89,6 г, 96,6% от теоретического выхода), т, пл.156 С), Хо 58 (СНСз), (этанол) 264 нд 1 (Е" 121).П р и м е р 69. 2,2,2-ТрилорэтилР-фецилацетам допев ициллат - 1 Р - оксид- (48,2 г, 0,1 ноль) и моноцзохцнолицдихлорметанфосфоцат (1,471 г, 0,005 моль) подвергают реакции в дпоксане (482 л 1 л) в течение 8 час, Полученный продукт отделяют аналогично примеру 66, б, в результате получают 2,2,2-трилорэтил-метил - 7 Р - фецилацетамидо-цеф-ем- карбоксилат (37,02 г, 79,6 з/о от теоретического выода), т. пл. 162 - 164 С, а 1+52, (с 0,8 в СНС,), (этанол) 264 нм (Е,;";, 140).В результате выпаривания щелоков получают дополцительцо такой же продукт (0,08 г, 2,6% от теоретического выода), т. пл. 159 - 161 С,:и. -52,4.П р и м е р 70. 2,2,2-ТрихлорэтцлР-фенцлацетампдопеницпллат - 1 Р - оксид (48,2 г, 0,1 лоль) и моно-метилизохццолиндихлорметанфосфонат (1,54 г, 0,005 л 1 о,гь) подвергают реакции в дцоксаце (482 ял) в течение 81,25 час. Продукт выделяют аналогично примеру 66, б, в результате получают 2,2,2- трилорэтцл-метилР-фенилацетамидо - цеф-ем-карбоксцлат (30,42 г, 65,5% от теоретическоговыхода), т. пл. 162 - 164 С, ас, +52 (с 0,8 СНС 1,), ,(этанол) 264 нл1 ссП р ц м е р 71. 2,2,2-Трцхлорэтил-Зчметил 7 Р-феноксиацета м ндо-цефзЗ-ем-к а рбоксилат. Раствор 2,2,2-трилорэтилР-фецоксиацетамидопенициллатР-оксида (2,45 г, 5,0 зюль) в диоксаце, высушенном при прохождении через слои основного окисла алюминия (50 мл), нагревают с обратным холодильником таким образом, что конденсированные пары, стекая,,Предмет и зо бр етен и я Составитель С, Полякова Техред Т. УсковаРедактор А, Батыгин Заказ 437/1280 Изд, Мз 592 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харак, фил. пред. Патент проходят через молекулярные сита (ситаоЛинде, 4 А, 30 г), после чего возвращаются в реакционный сосуд, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин, затем добавляют к ней монопиридиновую соль дихлорметанфосфиновой кислоты (0,1345 г, 0,52 ммоль, 0,104 эквивалента) и пиридин 0,0391 г, 0,50 ямоль, 0,100 эквивалента), нагревают с обратным холодильником 5,5 час.За это время исходный продукт полностью реагируют (на что указывают результаты анализа методом жидкостной хроматографии с использованием в качестве элюента 2%-ного раствора ацетона в метиленхлориде с использованием детектирующего реагента раствора иодид-иод-азид калия). Диоксан удаляют при пониженном давлении, полученный маслянистый остаток желтого цвета растворяют в метаноле (5 мл) и простом эфире (5 л 1 л). В результате выпаривания этого раствора досуха остается бледно-желтый твердый продукт, который суспензируют с простым эфиром (10 мл), содержащим метанол (0,5 лл), в результате получают требуемое соединение в виде тамно-желтого твердого продукта (1,45 г, 60,5 о/о от теоретического выхода), т. пл. 112 - 115 С, а 1 о+ 57,2 (с 1,19 в СНС 4), В результате выпаривания маточных растворов и повторных процессов суспензирования с простым эфиром (2 мл), содержащим метанол (0,1 мл), получают дополнителъно продукт, окрашенный в темно-желтый цвет (0436 3 186%), т. пл, 105 - 114 С ар 4 534 (с 1,20 в СНС 1 з)Трегичный бутил-метилР-фенилацетамидо-цеф-ем-карбоксилат. Раствор третичного бутилР-фенилацетамидопенициллатР-оксида (9,28 г, 22,9 ммоль) и дипиридиндихлорметилфосфината (0,729 г, 2,65 ямоль) в высушенном диоксане (180 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 час, причем конденсирующийся диоксан, стекая, проходит через слой молекулярных сит (сита Линде, 4 А). Расввор выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане (200 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), высушивают Мд 504 и выпаривают досуха при пониженном давлении до получения желатинообразного твердого продукта 13,83 г). Указанный твердый продукт перемешивают с простым эфиром 5 (60 лл) в течение 6 час при 25 С, охлаждаютпри 4 С в течение 62 час и отфильтровывают, осадок промывают простым эфиром (30 мл) и высушивают. В результате получают третичный бутил-метилр-фенилацетамидо-цеф- ем-карбоксилат (5,80 г, 15,0 лмоль, 65,5 а/в), т. пл. 120 - 123 С, Юо+ 62. 15 1. Способ получения сложных эфиров 7 ациламино-метил-цеф-ем-карбоновой кислоты нагреванием сложного эфира 1-оксида 6-ациламинопенициллановой кислоты в органическом,растворителе, с последующим выделением продуктов, известным способом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества продуктов, процесс проводят в диоксане или кетоне, имеющем температуру кипения 75 - 120 , или в сложном эфире, имеющем температуру кипения 75 - 140 С, или в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля в присутствии соли азотистого основания, имеющего рК, не менее 4, и кислоты или смеси соединений, образующих такую соль непосредственно в реакционной смеси.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоуказаиная кислота представляет собой органическую сульфокислоту, или фосфорную кислоту, или трифторуксусную кислоту.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоприменяемая кислота представляет собой дихлорметанфосфиновую кислоту.4. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтоуказанное основание представляет собой не- предельное гетероциклическое третичное основание, например пиридин, хинолин, изохинолин, бензимидазол,или их низшее алкилпроизводное.5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 45 кислота и основание используются в равномолекулярных соотношениях.6. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтосоль берут в количестве, не превышающем 1 лоль на 1 моль оксида пенициллина,5 1 О 15 20 илп нитрогруппой. Примерами алифатических фосфиновых осло яюс низшие алкилфосфиновые кислоты и замещепные (например, галогензамещенные низшие алкилфосфиновые кислоты, такие как,метанофосф.л 1 овая, этанфосфиновая, дихлорметаифссфиновая, трихлорметанфосфиновая и иодометапфосфиновая кислоты. Примерами арилфосфи 11 овых кислот являются бензолфосфиновые кислоты и замещенные (например, галоген- или нитрозамещенные бензолфосфиновые кислоты, такие как бромбензолфосфиновые и нитробензолфосфиновые). Азотистое основание может представлять собой как органическое, так и неорганическое соединение. Термин азотистое основание используется здесь как понятие, с помощью которого обычно определяется основание, включающее азот, хотя это основание может включать и другие гетероатомы, например кислород. Однако, предпочтительно использовать органические амины, Основания, которы можно использовать, имеют значение рК, дяя протони,рования не менее 4 (измеренное в воде при 25 С). Да 1 нное оонование может представлять собой многофункциоцальное (аключающее много фувкциональных групп) основание, включающее функциональную группу азота с указанной величиной рК, для первой стадии протонирования. Эти основания имеют зели- чину рК, (в воде) преимущественно не менее 7.Органическое основание может быть первичным, вторичным или третичным, однако предпочтительно использовать слабые третичные орванические основания, Примерами таких третичных органических оснований являются непредельные гетероциклические основания, такие как пиридин, хииолин, изохииолин, бензимидазол, и их гомологи, например алкилзамещенные пиридины и хинолины, такие как а-, Р- и 2"-пиколины, а также 2- и 4-метилхинолины. Другие замещенпые гетероциклические основания, которые могут использоваться в соответствии с предлагаемым способом, включают,основания, замещенные атомом талогена (например, хлором или бромом), ацилом (например, формилом или ацетилом), ациламидо- (например, ацетамидо-), циано-, карбоксил-, альдоксиминогруппой и т. д. Другие органические основания, которые могут использоваться в соответствии с предлагаемым способом, включают анилин и замещенные в ядре анилины, такие как галогеноанилины (например, орто-хлоранилин, метахлоранилин и пара-хлоранилин), низшие алкиланилины (например, ортометиланилин и метаметиланилин), окси- и низшие алкоксианилины (например, ортометаксианилин и мета-оксианилин), нитроанилины (например, мета-нитроанилин) и карбоксиа 1 нилины (например, метачкарбоксианилин), а также низшие К-алкиланилины (например, М-метиланилин). 30 35 40 45 50 55 60 65 Наиболее предпочтительными солями азотистых оснований являются соли, получасмые в результате хим;лческой реакции фосфорной кислоты или сульфокислоты с азотистым основанием, например в эквимолярных соотношениях. Положительные результаты были получены в тех случаях, когда в качестве катализатора использовали соли ортофосфорной кислоты или фосфиновой кислоты. Примерами фосфиновых,кислот являются алифатические фосфиновые кислоты и арилфосфиновые кислоты, упомянутые выше. Наиболее предпочтительны соли, полученные в результате химической реакции, в основном, взятых в эквимолярных соотношениях кислоты с ароматически гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием.Положительные результаты полуцены в том случае, когда в качестве катализатора использовали соли пиридчна, хинолина, пзохинолина или их производные, замещенные низшим алкилом, галогеном, ацилом, ациламидо-, циано-, карбоксил- или альдонсиминогруппой. Наиболее предпочтительными солями азотистых оснований являются соли, полученные в результате химической реакции фосфорной кислоты с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием, в особенности в результате указанной химической реакции в основном при эивимолярном соотношении реагентов. Положительные результаты были получены в случаях, когда использовались соли ортофосфор ной или фосфиновой кислоты с пирилином, хинолином, изохинолином, или такие основания, замещенные например, низшим алкилом, атомом галогена, ацилом, ациламидом, цианом, карбоксилом, или альдснксимином. Так, на. пример, используемые в предлагаемом способе катализаторы выключают: пиридин, 2-,метил-метил-пиридин; хинолиновые и изохинолиновые соли ортофосфорной, метанфосфиновой, этанфосфиновой, иодометанфосфиновой, дихлорметанфосфиновой, трихлорметанфосфиновой, бромбензолфосфиновой и иитробензолфосфиновой,кислот.Соли, используемые в спосоое, могут быть получены из кислоты и основания, взятых в таких соотношениях, что одна или несколько кислотных функциональных групп полностью нейтрализуются основанием, Как правило, в данном способе используются равномолярные соотношения осиования и кислоты. Однако, если это неооходимо, могут использоваться иные молярные соотношения, чем тем, которые определены выше. Например, может использоваться менее, чем молярисе количество азотистого основания, так что, наряду с солью, катализатор также включает некоторое количество свободной кислоты. Кроьме того, можно использовать более чем молярное количество азотистого основания, в результате чего получается соль, средний состав которой соответствует соединению, занимающему промежу 383303точное положение между солью моно- и ди(азотистого основания). Основание может использоваться в количеспвепревышаюгцем общее необходимое молярное количество для нейтрализации кислотных функциональных групп, однако оно не должно, превышать указангный избыток, например, оно не должно ис. пользоваться в количестве, превышающем 5-ти молярный объем.Олтимальное соотношение кислоты к основанию будет зависеть от различных факторов, в том числе и от природы кислоты и основания, а такие от природы окиси пенициллина. Предпочтительной является такая соль, которая получается непосредственно в реакционной смеси в результате химической реакции в основном между равномолярными количествами пиридина и ортофосфорной кислоты, или ,соль, образующаяся из пиридина и дихлорметанфосфиновой кислоты. Эту соль получают в результате химической реакции между в основном равномолярными количествами пири- дина и дихлорметанфосфиновой кислоты; она рассматривается здесь как монопиридиндихлорметанфосфинат, Другую соль получают в результате химической реакции в основном 2 моль пиридина с 1 моль фосфиновой кислоты; она рассматривается здесь как дипириндихлорметанфосфинат.Соли, образующиеся из азотистого основания, имеющего значение рК, не менее 4, и фосфиновой кислоты, являются новьвги соединениями. Фоофиновая кислота представляет собой пре 1 имущественно низавший алкан или галогено-низший алкан фосфиновой кислоты. К таким новым соединениям относятся: пиридинтрихлорметанфосфинат, И-метиланилинтрихлорметанфосфинат, бис- (бензиламмоний) - трихлорметанфосфинат, апиколинтрихлорметанфосфинат, пиридин-орто-броибе 1 нзолфосфинат, монопиридиндихлор метанфосфинат моноизохинолиндихлорметанфосфинат и хгоно-метилизохинолиндихлорметанфосфинат. Монопиридиндихлорметанфосфинат моиет быть легко получен путем постоянного введения пири- дина в раствор дихлорметанфосфиновой кислоты, находящейся в лоляр 1 ном растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, или низшем алканоле, таком как метанол, этанол, н-пропанол, или изопроланол). Монопиридихлоргметанфосфонат является стойким кристаллическим веществом белого цвета, имеющим т. пл. 142 - 145 С. Примерахги кетонов и сложных эфиров, используемых в данном способе, являются алифатичеокие кетоны и сложные эфиры, имеющие соответствующие температуры кипения, в том числе этилметиловый кетон, изобутилметиловый кетон, метил-и-пропиловый кетон, н-пропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, вторичный бутилацетат и диэтилкарбонат,Время реакции, необходимое для достижения оптимальных выходов продуктов реакции по предлагаемому слособу, изменяется в зависююсти от типа используемого р,астворителя. Реакция атомной перегруппировки, как пра. 5 10 5 20 25 30 35 40 45 50 55 бО 65 видо, протекает при теипературе кипения выбранных для данной цели растворителеи, и, в случае использования таких ,растворителеи, предел температуры кипения которых находится .в нижней части указанного интервала теипературы кипения, может потребоваться, соответственно, большее время реакции (на,пример, 48 чпс), чем при использовании растворителей, предел температуры кипения которых выше, Время, гнеобходимое на осуществление реакции,перегруппировки в среде диок,сана, при котором достигаются оптимальные результаты, составляет обычно 7 - 15 час, в то время,при протекании реакции в метилизобутиловом кетоне обычно требуется 1 - 8 час. Выходы продуктов реакции перегруппировки зависят но уже в меньшей степени) от концентрации катализатора, находящегося в растворителе, причем большее время реакции требуется соответственно для более низких концентраций катализатора.В предлагаемом слосабе отдается предлочтение использованию в качестве органического растворителя диоксана. Окислы пенициллина могут растворяться в данном растворителе до ,получения высокой концентрации, Обычно с у 1 величением концентрации (до величины порядка 3570) выход продукта не уменьшается. Количество используемой соли, как правило, не должно превышать 1 мо.гь на 1 моль окиси, пенициллина, однако предпочтительно использовать 0,01 - 0,2 моль соли на 1 люль окиси пенициллина. Соли, используемые в соответствии с предлагаемым способом, оказывают относительно незначительное окрашивающее действие в процессе реакции перегруипировки по сравнению с аналогичными реакциями перегруппировКи, протекающими в присутс.пвии кислотного катализатора. Побочные продукты реакции, которые обычно образуются при использовании таких кислотных катализаторов, в данном случае образуются в значительно меньшей степени, и использование солей имеет важное практическое значение в том оиюошении, что перед удалением растворителя реакционной среды в данных условиях нет необходимости удалять обесцвечивающие агенты и связующие кислоту агенты.Окончание химической реакции может быть определено при помощи одного или нескольких следующих видов испытания реакционного раствора.1. С помощью жидкостной хроматографии с использованием, например силикагелевого наполнителя хроматографической колонки, и с использованием смеси бензола и этилацетата в отгношении 2:1, и при идентификации видимых точек путем обработки, иодом (раствором азида). В случае, когда, налример, исходных продуктом является сложный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 1 Р-окиси. 6 Ф-фенилацетаминопенициллановой кислоты, то продукт реакции (Я,0,65) придает реакционной массе ный продкут (Я;0,5) - темно-желтый цвет. оранжево-бурый цвет, в то время как исход10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2. С помощью ротационного спектра лосле соответствующего разбавления реакционной смеси, например хлороформом. При использовании указанного 1 выше исходного продукта .ротационный спектр снижается до - 1/3 - 1/4 части исходной величины.3, С помощью ультрафиолетового спектра образца,реащионной смеси, разбазленного соот)ветствующим образом этиловым спиртом.Используя указанный выше исходный про 1 О: дукт, рассчитанная величина Е 1",.при длине волны 64 нл (налометра) повышается примерно до 100 при успешно протекающей реакции. Максимумы поглощения при более высоких значениях длин волн имеют:преимущественно неболышие значения или отсутствуют. Эни определения не могут быть осуществлены в случаях, когда в качестве реащионной среды иопользуются кетонные растворители,Следует отметить, что хотя удовлетворительные выходы продуктов реакции могут быть получены при протекании, реакции в условиях обычного наарева с обратным холодильнвком, выходы продуктов реалии можно увеличить с помощью осушающего вещества (например, окиси алюминия, окиси калыдия, гидрата окиси натрия,или молекулярных сит), которое вводится в растворитель по линии обра пного стока конденсирующепося,пара этого растворителя для удаления воды, образующейся в процессе химической реакции. Кроме того, вода, образующаяся прои химической реакции, может быть удалена при помощи ректификационной колонны, в результате фракционной перегонки. По завершении химической реащии соль может быть удалена либо перед, либо после выпаривания реакционной смеси. Если растворитель несмешиваем с водой, то соль можно удалить,простой операцией промывания, Если же реакционная среда смешиваема с водой, то приемлемым способом ояиски является удаление этого растворителя (например, отгонкой при пониженном давлении) и последующая очистка полученного остатка любым известным способом, например, путем хроматопрафии с использованием силикагелевого наполнителя для хроматографической колонки.Было обнаружено, что степень химического превращения может быть такой, что можно огказатвся от процессов сложной очистки, и получаемый продукт реакции может быть выделен,в основном в чистом виде после, простой перекристаллизации. Однако желательно, чтобы продукт реащиы был выделен путем сливания реакционной смеси с водой, фильтрования продукта реащии и, если необходимо, дальнейшей переыристаллизацией его из соответствующего растворителя или суспендировакия его с соответствующим .растворителем. ,При исаользовании панболее,предпочтительных в данном способе катализаторов, напри. мер фосфата паридина или монопиридиндихлорметанфоофината в растворе диоксанового растворителя, для получения высокого выхода продукта реакции довольно высокой степени чистоты может оказаться необходимым пнешь выпаривание растворителя и перекристаллизация продукта реакции из соонветствующего растворителя. Может быть введена также стадия обесцвечивания с использоваяием, например, древесного угля; однако, как ,правило, нет необходимости вводить эту стадию,при выполнении панболее предпочтительных условий процесса.Группы ацила, находящиеся в 6 Р-аминоположении окиои,пенициллина, могут представлять собой любую требуемую ацильную группу, но должны преимуществен 1 но находиться в довольно устойчивом состоянии в условияк перегруппировки. Обычно, ацильная группа,находящаяся в 6 Р-положении, представляет собой группу пенициллина, получаемого путем фьрмвнтации, например группу фенилацетила или феноксиацетила. Такая группа может быть нежелателыной в целевом продукте-цефалоспорине, но она может быть аннулирована ари последующих превращениях, о которых будет,говориться ниже. Другой группой, кото,рая может быть использована, является группа формила. Наряду с этим группа ацила, находящаяся в бдчположении акиси пенициллина, может представлять собой желаемую группу в цефалосаориновом соединении, например группу тиенилацетила или фенилгликоксилили, либо может аредставлять собой группу ацила, содержащую защищвнную,функциональную группу, такую, как защищенную аминогруппу. Примером такой ацильной группы является защищенная а-аминофенилацетильная группа.Аминозащитная группа представляет собой обычно такую группу, которая может быть впоследствии удалена восстановлением или гидролизом, не воздействуя при этом на остаток молекулы, особенно лактамовые- или 7 Р-аминадо-связи полученного в результате данного процесса цефалоспоринового соединения. Такая же зашинная группа может использоваться таиже в качестве этерифицирующей труппы в З-СООНчположении, и обе группы могут быть одновременно удалены, как будет показано ниже. Наиболее уснешньгч является способ удаления обеих групп в последней стадии последовательно осуществляемых процессов. Защитные группы включают уретановую, арилметиловую (например, тритил аминовую), арилметиленаминовую, суль,фениламиновую и ена миновую группы. Такие грулпы, как правило, могут быть удалены посредством одного или нескольких реагентов, таких как разбавленные неорганические кислоты, налример разбавленная соляная кислота, концентрированные органические кислоты, например концентрированная уксусная кислота, трифторуксусная кислота и жидкий бромистый водород при очень низких температурах, например при - 80 С.Обычно используемая защитная группа третичная бутоксикарбонильная группа, ко 383303 101 О 15 35 торая легко удаляется путем тилрол: за разбавленцой соляной иислотой илц (предпочтительно) сильной органической цислогои ,такой как муравьиная или трифторуксусная кислоты) при 0 - 40 С, преимуществецно при комнатной температуре (15 - 25 С). Другая обычно используемая, защитная группа - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильцая группа, которая может, расщепляться пес релством .реа 1 гецта, такого как,цинк в уксусной и муравьиной кислотах, низавших спиртах илп чиридице.Сложный эфир пенициллаггово 1 г кислоты образуется преимущественно при взаимодействии со спиртохг или фенолом, который может лепко расщепляться путем, напр.гмер, гидролиза или восстановления ца последней стадни, приводя в результате к образовацию цеф-емового соединения в виде свободной кислоты. Спиртовые или фенольцые остатк, которые могут легко расщепляться, представляют собой такие группы, которые содержат притягивающие электроны заместители, например сульфогруппы и этерифицирова:гые карбоксильные грулпы, 1 причем эти группы могут далее расщепляться под действием шелочных реагентов. Бензильные и ортобецзилоксифеноксиэфирные группы могут быть удалены путем восстановления сложных эфиров в спирты действием водорода, хотя в результате этого моиет иметь место отравление катализаторным ялом. Наиболее предпочтителен способ удаления этих групп расщепление кислоты. Группы, которые могут быть удалены путем расщепления кислоты, исключают: адамантиловый, третичцый бутиловый, бензиловый остатки, например, аццзил, и остатки алкаиолов, содержащие элекпронные доноры в ачположении, например ацилокси-, алкокси-, бензоилоксигруппы, замещенный бензилоксигалоген, тиоалкил, фенил, алкоксифенил, или ароматиче:кцй гетероциклический радикал. Эти радикалы могут быть получены из бензиловых спиртов, например пара-метоксибензилового спирта, л:гпара-метоксифенилметанола, трифегплметанола, дифенил метанола, бензо- и локс: - метанола, пара-нитробензиловото спирта н фурфурилового спирта. Спиртовыми остатками, которые затем могут быть легко расщеплены с помощью восстанавливающегого агента, являются 2,2,2-триталогецэтацол, наггример 2,2,2-трихлорэтанол, дара-ццтрооензиловый спирт или 4-пиридилметацол, 2,2,2- тригалогецэтиловые группы могут быть легко удалены посредством реагентов: цинк (уксусная кислота, цинк) муравьиная кислота, цинк (низший спирт или цинк) диридин, либо посредством хромистых,реагецтов. Паранитробензиловые группы могут быть легко удалены восстановлением сложных эфиров в спирты действием водорода, и 4-пирилилметиловые группы, могут быть легко удалецы электролитическим восстановлением, В случае,. когда группа сложенного эфира может 20 25 40 45 50 55 60 65 быть удалена в результате,реакции катализированной кислотой, процесс удаления этой группы ускоряется при использовании муравьиной или трифторуксусцой кислот (преггзгугцественно в сочетании с остатком анисо,вой кислоты), либо прц использовании соля- ной кислоты в смеси, например с уксусной кислотой.Наиболее предпочтительны окислы пенициллина, имеющие гругвпу лифеццлметоксикарбонила, 2,2;2-трихлорэтоксикарбонила, третичного бутоксикарбонила, пара-ццтробензплоксикарбонила, бецзилметоксикарооиила цли пара-метоксибензилоксияарбоггила, бензоцлметоксикарбоцила или пара-метоксибензцлоксикарбонила, находящуюся в 3-положении, поскольку соединения цеф-З-ема, по,туценные из сложных эфиров данного типа, це претерпевают заметной цзомеризации в процессе деэтерифцкации.В приведенных ниже примерах, в случае, если нет специальных оговорок, процесс жидкостной хроматографии (или хроматография в тонком слое) осуществляется на силикагеле с использованием смеси бензола с этилацетатом (в соотношецци бецзол: этилацетат 2: 1), служащей,в качестве растворителя с проявлением видимых точек раствором иол-азил. П р и м е р 1. 2,2,2-Трихлорэтил-бд-фенилацетамидопецицггллат - 1 Ф - оксид (19, 28 г, 40 млгсль) растворяют в нагретом диоксане (400 мл), Затем добавляют пиридицфосфат (СзНБ 2 НзРО 4, 0,0704 г, 2,56 лг,ноль) и раствор ггагреаают с обратным холодильником в течение 16 час в аппаратуре, сконструированной такихг образом, что коггленсирующийся растворитель, стекая, проходит через слой окиси кальция (размерохг частиц б - 12 меш, 40 г), после чего возвращается в реакццоцный сосуд. Охлажденную смесь выпаривают при пониженном давлегггзи, получая смолистый продукт, который обрабатывают нагретым этиловым спиртом (техническим метилированцым спиртом, 20 1 гл). твердый остаток кристаллизуют, смесь охлаждают в течение 3 час и фильтруют. Извлеченный твердый продукт прохгывают техническиог,хгетилированным спиртом (10 лг,г) и диэтиловым эфиром (20 лгл) и высушивают, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-З-метилг:-фенилацетахгилоцеф-ем-карбаксилат (12,4 г, 66,9% от теоретического выхода) а 3 тг + 51,9 (с 1,0 в СНС 1 з); т, пл. 162 - 164 С. Вторую дополни. тельную порцию продукта (1,65 г, 8,9% от теоретического выхода) получают из жидкого щелока. Оц имеет следующие данные: ао+52,6 С (с 1,0 в СНС 1,), т. пл, 160 - 161 С.П р и гм е р 2. Смесь 2,2,2-трихлорэтил-бР- фенилацетамидопенициллатР-оксида (4,82 г, 10 м,ноль), пирилина (0,078 г, 1 1 г,яоль) ортофосфорной кислоты (уд. вес 1,75; 0,112 г, 1,чмоль) и изобутилового кетона (200 .ил) кипятят с обратным холодильником В течениеФ 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 3 час. После этого раствор охлаждают и промывают водой (первый раз - 100 мл, второй - 50 лл). Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении. Полученный в результате смолистый продукт растворяют в этиловом спирте (технический метилированный спирт, 20 мл), Раствор выпаривают досуха, ввердый асадок суспендируют этиловым спиртом (техническим метилированным спиртом, 15 мл). Полученную суспензию выдерживают 16 час при 0 С, затем фильтруют. Извлеченный твердый, продукт промывают простым эфиром и высушивают, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-З-метилФ-фенилацетамидо-цеф-емкарбаксилат (3,20 г, 69,0% от теоретического выхода), т. пл. 161 - 162 С, ад+52,1 (с 1,0 в СНС 1 з).П р и м е р 3. 2,2,2-прихларэтил-бд-фенилацетамидопенициллат-оксид (4,82 г, 10 млоль) и пиридинметансульфонат (0,175 г, 1 ммоль) растворяют в горячем изобутилметилавом кетоне (200 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час. Затем раствор охлаждают и промывают водой (первый раз - 50 мл, второй - 25 мл), ласле чего выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный полуыристаллический смолистый осадок суспендируют этиловым спиртам (техническим метилираванным спиртом, 20 лл и охлаждают в течение 4 час. В результате извлечения путем фильтрации твердаго продукта, промытаго этилавым спиртом (20 мл) и высушенного в вакууме, получают 2,2,2-трихлорэтил-метилФ-фенилацета мидс - цеф- ем-карбаксилат (2,79 г, 60,1% от теоретического выхода), т. пл. 160 - 161 С, а+55,5 (с 1,0 в НС 1;), Из щелока дополнительно получают продукт (0,1 г, 2,2% от теоретического,выхода), т. пл. 160 С.П р и м е р 4, Пиридин (0,4 мл; 0,05 молярный эквивалент) и 88 вес, % (от общего объема) ортафосфорной кислоты (0,032 мл, 0,05 молярный эквивалент) дабавляют к н-прапиллрапианату, Смесь кипятят с обратным холодильником при таких условиях, что конденсат, стекая, проходит через колоику, наполненную окисью кальция (10 г), после чего возвращается в реакционный сосуд. После наюревания с абратным холодильником в течение 15 мин смесь немного охлаждают и добавляют к ней 2,2,2-трихлорэтилФ-фенилацетамидопенициллинат - 1 Р - оксид (4,82 г, 0,01 лоль). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, выпаривают до получения небольшого объема. Полученный осадок перекристаллизовььвают из,этанола (2 мл), в результате получают 2,2,2-трихлорэтилметилР.фенилацетамидо - цеф - 3 - ем 1 карбаксилат, 3,04 г (65,5% от теоретического выхода), т, пл, 161 - 162 С, ао+52,2 (с 08 :в СНС 1 з); Л, (этанол) при 264 нм (Е, 130).П р име,р 5, а) Пара-метокоибензил-метилФ"фенилацетамидо цеф-ем-карбоксилат зтолучают в результате перевруппировки пара - метоксибензилР-фенилацетамидопенициллатР-оксида, Г 1 ара-метоксибензилФ-фе нилацетампдопенициллат - 1 Ф - оксид превращают в пара - метоксибензил - 3- метил Р - фенилацетамидо - цеф - 1 Р - оксида (9,41 г, 20 лтоль), пиридина (0,16 г, 2 ммоль) и 89%зной фоофорной кислоты (0,22 г, 2 ммоль) в высушенном, не содержащем перекиси диоксане (200 мл), нагревают с абратным холодильником в течение 15,25 час, причем конденсирующиеся,пары, стекая, проходят через молекулярные сита (сита Линоде, 4 А, 1/16"; 40 г), после чего они снова возвращаются,в реакционный сосуд, Результаты анализа методом, жидкостной хроматографии, в тонком слое (с использованием смеси бензол - этилацетат в отношении 2: 1), показали лищь следы оставшегося исходного 1 Ф-оксида, при идентификации с использованием иодоазидного реагента. Диаксан удаляют при 30 С (15 мл), в результате чего получают бурое желеобразное вещество, которое суспендируют с техническим метилированным спиртом (50 лл). Полученное бледно-бурое желеобразное вещество промывают техническим метилираваннььм спиртом и простым эфиром и высушивают. В результате получают параметокси - бензил-З-метилР.фенилацета мидоцвф-З-ем-карбоксилат, 6,025 г (66,5% от теоретического выхода) а+44 (с 1,24 в СНСз 1; Лмакс (этанол) 228 йм (Е 1 355) и 264 - 274 нм (Е; 134) Я,М.Р. (СДС 1 з)7,92 (С, - СНз), определенный для 2,64 протона по отношению к6,22 (СеНОСНз). В результате выпаривания соединенных фильтратов и промывных щелоков и иристаллизации из технического метилированнаго слирта получается дополнительно менее чистый сложный эфир цеф-ема (0,69 г, 7,6% от теоретического выхода). Я.М.Р. (СРС 1 з)7,92, определенный для 2,25 протона,по отношению к г 6,22.б) Пиридин (320 мг, 4 ммоль) и 89%-ную фосфорную кислоту (220 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору сложного эфира 1 Ф-оксида (9,41 г, 20 ммоль) в,высушенном, не содержащем перекиси диоксане (200 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 час таким образом, что конденсирующиеся пары, стекая, лрахсдят через слой молекуоля.рных сит (сит Линде, 4 А, 1/16", 40 г), после чего они возвращаются в реакционный сосуд. Результаты анализа методом жидкостной хроматографии (с использованнем смеси бензол - этилацетат в отношении 1; 1) с последующей обработкой иодо-азидным реатентом, показали присутствие в реакционной смеси следов исходного 1 Ф-оксида, в связи с чем эту реакционную смесь натревают с абратным холодильником еще 4 час. Диоксан удаляют при 30 С (15 мм), При этом получают твердое вещество оранжевого цвета, которое перекристаллизовывают из кипящего метанола (300 мл), в результате получают иглообразный пара метоксибензилметилР-фенилаце 383303 14тамидо-цеф-З-ем-карбоксилат, Этот продукт отфильтровывают, промывают простым эфиром (20 мл) и высушивают. В результате получают продукт, 5,81 г, что составляет 64% от теоретического выхода, т.,пл. 151 в 1 С, Таф +38,5 (с 1,00 в СНСз), иакс (этанол) 227 нм, (Е,", 382),и 269 нм (Е,176), В результате вьзпаривания фильтрата и промывных щелоков до объема = 100 мл получают дополнительно сложный эфир цвф-ема (0,98 г, 11% от теоретического выхода), т, пл.150 - 152 С, (аРзв+38 (с 0,98 в СНСз), Лмакс (этанол) 226 нм (Е,"; 361,5) и 269 нм (1 см,в) При протекании химерической,реакции, аналогичной описанной вьвше (б), но при использовании пиридина (320 мг, 4 лзмоль) и монопиридилдихлорметавфосфината (488 мг, 2 ммоль), после удаления диоксана получают желатинообразное гвердое вещество оранжевого цвета, которое верек 1 ристаллизовывают из кипящего метанола (250 мл), в результате получают итлообрааный сложный эфир цеф-З-ема, который отфильтровывают, тьромывают простым эфиром (20 мл) и высушивают, получая при этом продукт (6,08 г), чго составляетб/о от теоретическово выхода, т. пл, 151 - 152,5 С, (аР+390 (с 1,08 в СНС 1 з); л.(этанол) 227 нм (Е;, 392) и 269 нм (Е " 175) . Фильтрат и промывные щелоки выпаривают .до остаточного объема = 5 мл, до начала выделения желеобразного вещества. Это вещество повторно растворяют при нагревании с обратным холодильником. В,результате охлаждения получают дополнительно иглообразный лродукт сложного эфира цеф-ема (1,28 г, 14% от теоретического выхода), т. пл.149 - 150,5 С, (аР+39 (с 0,98 в СНСз); .Лмакс (этанол) 22 нм (Е. , 375) и 269 нм (Е , 164) .При ме р 6. а) Раствор 1 Р-оксида 6 Р-фенилацетаминопенициллановой кислоты (7,02 г, 20 ммоль), фенацилбромида (4,02 г,20 ммоль), и триэтиламина (2,02 г, 20 ммоль) в высушенном И, И-диметилформамиде (100 мл) перемешиваютприкомнатной температуре в течение 1 час, выливают на воду (700 мл) и экстрагируруют метиленхлоридом (200 мл). Соединенные эксгракты органических фаз промывают водой (четыре раза по 350 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, В .ре.зультате цолучают желтое пенистое вещество (8,81 г), которое очищают методом хроматографии с использованием силикагелевого наполнителя колонки (340 г), используя в качестве элюента смесь бензол-втилацетат. С помощью смеси бензол-этилацетат (вогнашении 1: 1) происходит элюирование из адсорбентасложногозфира 1 Р-оксида фенацила в виде не совсем, белого пенистого вещества (6,17 г, 66%), (а 1 р+181 (с 1 в СНСз), Лм, (этанол)243 нм (1 11,850).б) Раствор фенацилР-фенилацетамидопе нициллатР-оксида (1,18 г, 2,5 ммоль), пири 2 ммоль), пиридина (16 мг, 0,2 ммоль) и 89% фосфорной кислоты (22 мг, 0,2 ммоль) в высушенном, не содержащем, перекиси диоксане (50 лл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 час, причем сканденсированные лары, стекая, проходят через 60 65 дина (21 мг, 0,25 ммоль) и 89% фосфорной кислоты (28 мг, 0,25 ммоль) в высушенном, несодержащем перекиси диоксане (50 мл), на гревают с ооратным холодильником 27 час,причем конденсирующиеся пары, стекая вниз, проходят через молекулярные сита (сита Линоде, 4 А, /16", 40 г), после чего возвращаются 10в,реакционный сосуд. Результаты анализа методом жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол - этилацетат в огношении 1: 1),при обрабогке иодоазидным реагентом показали лишь следы исходного 1 Р- оксида, оставшегося в реакционной смеси. Диоисан удаляют при 30 (15 мл). Остаточный твердый продукт желтого цвета растворяют при нагревании в смеси этилацетата (100 м г) и 2 и серной кислоты (100 мл). Слой органической фазы промывают водой (100 мл), соединяют с этилацетатом повторной промывки водных слоев, высушивают и выпаривают до ооразавания кристаллического твердого продукта. Этот продукт перекристаллизовывают из технического метилированного спирта, в результате получают фенацил-мети ч-Р- фенилацета мидо - цеф-ем- карбоксилат (0,56 г, 50%); т. пл. 184 - 190 С, а 1 п+12 (с 1,0 в СНС 1,); Л,ас (этанол) 244 нм (Е,",430) и 270 нм (Е,";162). В результате последующей перекристаллизации из технического метилированного спирта полу(чается следующий продукт: т. лл. 190 - 193 С, (а)д+7 (с 1,0 в СНСз)Лмакс (этанол) 244 нм 35 (Ф 19,800) и 270 нм ( 7,480) . Найдено экспериментально: С 64,2; Н 5,0; Х 6,2; 5 7,0.Сз 4 НзЫзО,Я (450,5). Требуется: С 64,0; Н 4,9; И 6,2; Я 7,1.;П р и м е р 7. а) Пара-бромфенацнлбромид 4 О (3.2 г, 1 молярный эквивалент) в течение5 мин добавляют по частям к леремешиваемому раствору 1 Р-оксида 6 Р-,фенилацетамидопенициллановой кислоты (4,0 г) и гриэтиламина (1,56 мл, 1 молярный эквивалент) в 45 МЫ-диметилформамиде (45 мл), Реакционнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час, смешивают с водой (150 мл) и экстрапируют этилацетом (два раза по 75 мл). Соединенные экстракты органических фаз повторно промывают водой, высушивают и выпаривают, осадок перекристаллизовывают из этилацетата простого эфира, в ,результате получают сложный эфир 1 Р-оксид парабромфенацила (5,32 г, 86,5%), т. пл.150 153 С, (аЪ+161 (с 2,03, тетравидрофуран), Л(СНВгз) 1800 Р-л акта м) и1766 см(-СОзК).б) Расввор царачбромфенацилРфенилацетамидопеницилланат - 1 Р - оксида (1,095 г, 15 молекулярные сита (сита Линде, 4 Л, 1/16", 40 г), после чего возвращаются в реакционный сосуд, Результаты анализа методом жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол-этилацетата в отношении 3: 1) при обработке иодоазидным реагентом показали, что в реакционной смеси совершенно отсутствует исходный 1-оксид, Ди оксан удаляют при 30 С, 15 мм, и осадок растворяют в нагретой смеси этилацетата (125 мл) и 2 н-ной серной кислоты (125 мл). Слой ор,ганической фазы промывают водой, соединяют с этилацетатом обратной промывки водных слоев, высушивают и обесцвечивают путем,перемешивания со смесью безводного сульфата магния и древесного угля, фильтруют и вьвпаривают. Кристаллический осадок перекристаллизовывают из горячего технического метилированното спирта, в результате получают, пара - бромфенацил - 3 - метил -7- фенилацетамидо - цеф - 3 - ем-карбоксилат (0,50 г, 47%), т. пл, 194 - 198 С, .а.+8, (с 1,05 в СНС 1 з); Лмакс (этанол) (258 нл25,900) . В результате последующей пере- кристаллизации из технического метиллированного спирта получают следующий продукт: т. пл, 196 - 199 С (аЪг+9 (с 1,0 в СНС 1 з). Найдено экспериментально: С 54,3; Н 4,1; Вг 14,9; И 5,0; 5 5,8%; С 4 НзоВгЫОзЯ (мол. в. 529 4), Требуемый состав: С 54 4; Н 4,0; Вг 15,1; Х 5,3; 3 6,1 о/о,П р и м е р 8, 2,2,2-ТрихлорэтилР-(Х-третбутоксикарбонил - В - а-аминофенилацетамидо) -3-метилцеф-ем-карбоксилат получают в результате химичеекой,реакции, протекающий,по следующей охеме: 2,2,2-грихлорэтил - бР - фенилацетамидепенициллат кислый пара-толуолсульфонат,2,2 - трихлорэтил - 6 Р- аминопенициллат 2,2,2-трихлорэтил - 6 Р(К-трет.чбутоксикарбонил - й - а-аминофенилацетамидо)-ленициллат 2,2,2-трихлоэтил Р-(Х-трет.-бутоксикарбонил - В - а-аминофенилацетамидо) - пенициллатР - оксид 2,2,2- трихлорэтилР-(И-трет.-бутоксикарбонил - йа-аминофенилацетаиидо) -3-метил-цеф- ем-карбвксилат.и р и м е р 9. Раствор 2,2,2-трихлорэтил-бР- (Х-трихлорэтилоксикарбонил - 0 -а-аминофенилацетамидо) чпенициллатР-оксида (328 мг, 0,45 ммоль) и,пиридинфосфата 9 мг, 0,033 ммоль) в высушенном диоксане (3 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 час. Растворитель выпаривают, осадок растворяют в этилацетате (20 мл), раствор промьнвают водой, высушивают, этилацетат выпаривают, оставляя стекловидный продукт, который суспендируют петролейным эфиро.д, т. ыип. 40 - 60 С. В .результате получают 2,2,2-трихлорэтил Р -трихлорэтилоксикарбонил-Р-,а-аминофенилацетамидо (-3-метил-цеф-ем-карбо 1 осилат в виде не совсем белого порошкообразного продукта (294 мг). Хотя результаты жидкостной,хроматографии (система, описанная выше) показывают наличиезб П р и м е,р 11. Распвор 2,2,2-трихлорэтил 6 Р - фенилацетамидопенициллат - 1 Р - оксид (14,46 г, 0,03 ммоль) в диоксане (300 мл) обрабатывают мета-нитробензосульфо кислотой (0,609 г) и пиридином (0,24 мл) и получен ный в результате раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 час. В процессе,нагревания с обратным холодильником конденсат, проходит через слой нейтральной окиси алюминия, после чего вновь,возьраща егся в,реакционный сосуд. Далее реакционную смесь выпаривают в вакууме, осадочек суспендируют с горячим техническим метилированным спиртом (30 мл), охлаждают до комнатной температуры и продолжают это ох- бО лаждение в течение 2 час. Твердый продуктизвлекают фильтрацией, промывают техническим метилированным спиртом (10 мл) и лростым диэтиловым эфиром (20 мл), высушивагот в вакууме при 40 Св результате по лучают 2,2,2-трихлорэтил-метилР-фенила 1 цетамидо - цеф-ем-карбоксилат (11,32 г, 81,4/о от теоретического выхода) в виде белого кристалличеокого твердого вещества, т, пл, 160 - 162 С, а)+52,8 (с 0,9 в СНС 1 з); бо Л (этанол) 264 нм (Е";"136,5). В ре ,зультате выпаривания маточного раствора и последующей кристаллизации при 0 С получают дополнительный выход продукта (0,6 г, 4,3%), т, пл. 160 - 182 С, а 52 (с 0,8 в СНС 1 з). 5 1 О 15 20 25 30 1 бсин глетн ой точки Р 0,72, спектр протонного магни тн ого резонанса показывает чистоту = 30%, остальные 70% составляют смесь продуктов,П р и м е р 10. 2,2,2-трихлорэтил-бР-фенилацетамидопенициллатР-оксид (4,82 г, 10 ммоль), Кметиланилин (0,107 г, 1 ммоль) и ортефосфорную кислоту (уд. вес 1,75; 0,112 г, 1 ммоль) добавляют к,изобутилметглловому кетону (200 мл), Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,25 час. Добавляют к смеси К-метиланилин (0,107 г, 1 ммоль) и ортофосфорную кислоту (уд. вес 1,75; 0,112 г, 1 ммоль) и кипятят еще 2,75 час. Раствор охлаждают до комнатной температуры и промывают водой (один,раз - 100 мл, второй - 50 мл). Слой органической фазы досуха выпаривают, полученный полукристаллический осадок растворяют,в этиловом спирте (техническом метилированном спирте, 20 мл). Спиртовый,раствор аналогичным образом выпаривают, в результате суспендирования осадка с этиловым спиртом (техническим метилированным спиртом), 15 мл, получают кристаллический продукт. Смесь выдерживают при ОС в течение 16 час, Продукт извлекают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и высушивают, в результате получают 2,2,2- трихлорэпил-метил-фенилацетамидо - цеф-емкарбоксилат (1,90 г, 41,0 о/, от теоретичеокрго выхода), т. пл. 161 - 162 С, а 51 (с 1)0 в СНС 13)14 15 16 61,751,5 0,20,0250,05 49,2 64,9 47,5 вфосфорнаяметан-сульфокислотафосфорнстая 17 изобутнлметнловкикетони-бутилацетат нзооутелметнловмй кетоня 48,4 0,1 18 19 6,5 1,5 52,5 2 х 0,125 41,4 48,4пара-толуол. сульфокнслота 0,1 48,7 пара.ксилолсульфокислота пирофосфорная трнфторук. сусная фосфорная фосфорная 2 22 41,440 23 24 3,754,0 44,3 38,8 анилин орто-хлоран клин изобутцлметиловмй кетон О,25 3,5 41,8 3,25 42,5.38 39 40 41 изобутнл. метиловый кетон 2,5 фосфорная 2.формнлпиридин 43,2 3,75 Примеры 12 - 65, Используя различные растворители и катализаторы, 2,2,2-трихлорэтил Р -фенилацетамидопенициллатР- оксид превращают в 2,2,2-трихлорэтил-З-меметя-хлораннлинпара-хлораннлин орто-метпланнлннмета. метиланилинорто.метокснанилнн мета.нитроанилинмета-карбоксианилпн мета-оксианилпнпиридин тилФ-фен ила цета мидо - цеф-ем-карбоксилат. Условия превращения и выходы продукта реакции представлены в табл.