Способ получения полициклических гидразонов 3 формилрифамицина или их солей

"алки" тилено лиденов ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРАЗОНОВ 3-ФОРМИЛРИФАМИЦИНАИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гид"раэонов 3-Формилрифамицина формулыпЪ)Н Х одород или С -С -алкил; число от 0 до 2; п - цеот 0 до 2; Х - С,-С или С,-С-алкоксиме 324 АЗ 51)4 С 07 П 498/08, А 61 К 31/395 вый остаток, У - С 1-С -алкилиденовый остаток, С "С -алкоксиметиленовый остаток, окси-, тио- или замещенная иминогруппа Формулы -И(К )-,где Кд - С-С -алкил или циклопентилрадикал; Х и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениленовый остаток и К 1 Г означает рифамицин 8 или ЯЧ, или их солей, обладающих противотуберкулеэной активностью. Цель - разработка способаполучения новых производных рифамицина. Целевые соединения получаютвзаимодействием 3-формилрифамицинаформулы Кдй-СН=О, где К 1 Г указановыше, с соответствуюзим М-аминопипераэином в инертном органическомрастворителе при (-20) - (+50) Сс последующим выделением целевогопродукта, или соединение формулы (1),находящееся в форме гидрохинона, обрабатывают окислителем, или соединение Формулы (1), находящееся вформе хинона, обрабатывают восстановителем, и/или находящееся в свободной форме соединение формулы (1) переводят в его соль, или соединениеформулы (1) выделяют в свободном состоянии из его соли, Новые соединения превосходят рифампицин по активности и времени пребывания в организме. 1 табл.8 17 1373324 тэалкца 2 Пример Виолотнческн активное веиество формулы ( 1) Я "Я фН СПоцписно 113035 1 роизводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 ВЧ Н ВЧ НВЧ Н ВЧнлиВ 1 Тираж 370Государственного комитета СССРелам изобретений и открытийосква, Ж"35, Раушская наб., д, 4/ 0,81 22,5 275 18,2 24,5 9,1 57,7 13,2 11,6 4 22,6 66 40,15 23,25,1 ЭЭ,137332 ч Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина - конкретно к способу получения полициклических гидраэонов 3-формил 5 рифамицина общей формулы 1 О где К,Б" целое число от 0 до 2; целое число от 0 до 2; алкилиденовый остаток с 1-3 атомами углерода или 15 и Х СН СИЗИН л 013 (Н Н Н- С - СО3 (ру ) Нэ(ВИ ультате ли их соле ладаезной разон с пр выходом, П дукта иэ э ющих пративотуберкулактивностью,Цель изобретения - получен 1вых производных рифамицина, обладающих более продолжительным времепроявления противатуберкулезнай активности, чем известный структурныйаналог - рифампицин,П р и м е р 1. Гидразон 3-Формилрифаминина ЯЧ с 3-аминопергидроН-пирида(1,2-а)пиразином,Раствор 5 г 3-фармиприфамицинаБЧ в 100 мл тетрагидрофурана смеши"вают с растворам 1,6 г 3-аминапергидра-Н"пнрида(1,2-а)иираэина в10 мл тетрагидрофурана, после чегов течение 6 мин смесь перемешивают сле кристаллиз и пр усно илового эфира учают оранжев казанного в з 1 Е НО 3 кислоты покристаллы красныеоловке нем смес илого спекМ итан Выш и раве енио ем то камна ой темп ато УРи па данным хро слое к этому рифамицин Ч онный раствор после чего по аменту в зрасхода упариваю ученныи варяют в хлористом м гическую Фазу два разбавленным водным растюй кислоты, сушат и е, причем в тонком5 сь 3-фармилан. Реакцив вакууме,статок раст 5лене, Оргапромывают раз. ром лимонаривают, В алкоксиметиленовый остатокс 1-3 атомами углерода валкоксиле;У - алкилиденовый остаток с1"3 атомами углерода,алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле, окси-,тио- или замещенная иминогруппа формулы И(К,), вкоторой К - С -С -алкилО 1 4или циклопентилрадикал,или Х и У совместно обозначают 1,2"циклогексилен или о-фениленовый ос"таток,Кд 1 - остаток, отвечающий форму- лам лучают неочищенный гидически количественным оединения, которые плавятся довольо нечетко с разложением. Хроматоа ия в тонком слое с применение хлористого метилена и метпирта (9:1):Ы = 0,6; масс(СПИСН, отрицательный)862 (молекулярный вес, расный для С, Н Н О = 862).д 61 Ф феуказанная реакция может бена при сохранении соотношсходных материалов с получо же самого выхода целевог продукта при следующих условиях.а) В тетрагидрофуране (ТГФ) при 0 С продолжительность реакции 15 мин.б) В смеси из ТГФ и хлористого мети- лена = 1:1 (об./об.) при -20 С по данным хроматографии в тонком слое реакция завершается после 1,5 ч.в) При применении диоксана вместо ТГФ при условиях согласно ь и Б достигаются те же самые результаты.35 г) В метаноле при 50 С (с добавлением по каплям раствора И-аминосоединения к раствору альдегида в метаноле при 50 С) реакция проходит практически мгновенно.д) В этилацетате при 50 С " осуществление аналогичное) В диэтиловом эфире при температуре кипения реакционной смеси - осуществление аналогичнож) В хлористом метилене при температуре кипения - осуществление аналогичноз) В Н,Х-диметилформамиде при комнатной температуре, продолжительность реакции 8 мин. Продукт обрабатывают путем упаривания в вакууме, разбавления концентрированного раст" вора с 10 ч. воды и экстрагирования продукта с хлористым метиленом.и) Аналогично , но в диметилсульфоксидей) В смесь 5 г 3-формилрифамицина ЯЧ и 1,7 г гидрохлорида И-ами нопипераэина в 120 мл ТГФ добавляют 2,0 мл Б-этилпиперидина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем обрабатывают аналогично способу главного пункта формулы изобретения.А, Натриевую соль укаэанного в заголовке соединения получают посредством того, что 3 г полученного выше свободного гидразона растворяют в 1 О мл диоксана, Приготовленный раствор смешивают с раствором 0,929 г кислого углекислого натрия в 10 мл воды, после чего полученньи раствор подвергают лиофилизации.40С целью выделения гидразона БЧ иэ соли можно применять следующий общий способ.При температуре между 0 С и комнатной эа счет добавления около 57.-ного водного раствора лимонной кислоты устанавливают рН концентрированного водного раствора соли не менее 4,5 и реакционную массу несколько раэ экстрагируют хлористым метиленом. После отгонки растворите 50 ля в вакууме получают целевой гидразон в свободном виде с практически количественным выходом; при желании его можно дальше очистить по обычным методам. Вместо лимонной кислоты также можно испольэовать нелетучую органическую кислоту, в частности винную кислоту или, предпочтительно, аскорбиновую кислоту, или неорганическую кислоту, например разбавленную фосфорную кислоту или сернуюкислоту. По этому способу из названной выше соли натрия получают свободный гидразон, который вполне идентичен с продуктом согласно основномуспособу изобретения,В. Окисление до хинона.Раствор 2 г гидразона 3-формилрифамицина БЧ с 3-аминопергидроН-пиридо(1,2-а)пиразином (получен поаналогии с описанным выше) в 50 млхлористого метилена интенсивно перемешивают в течение 2 мин с порошкообразной двуокисью марганца при комнатной температуре, Твердую фракциюотфильтровывают и фильтрат упаривают досухаВ результате получают 2 ггидразона 3-формилрифамицина Я с 3-амино-пергидро-Н-пиридо(1,2-а)пиразином в виде аморфного " окрашен"ного в сине-черный цвет твердого вещества без четкой температуры плавления. Молекулярный вес, в соответствии с масс-спектром, (МН = 861),соответствует теоретическому значению, рассчитанному для С Н 1, ОС, Гидрохлорид соединения, полученного по примеру В, получают следующим образом, Раствор 1 г гидра"эона 3-формилрифамицина Я и 3-амино"пергидро-Н-пиридо(1,2-а)пираэинав 20 мл хлористого метилена насыщают сухим хлористым водородом, охлаждая смесь до 0 С. Реакционную смесьв вакууме упаривают досуха при температуре не более 10 С, смешивают с10 мл хлористого метилена, а растворитель опять удаляют из смеси в вакууме при указанных выше условиях,Полученная аморфная масса представляет собой гидрохлорид исходногосоединения (количественный выход),Анализ: для СНИ О,С 1 (896,5) рассчитано 3,963 С 1, найдено 4,227. С 1,Р, Восстановление хинона с получением гчдрохинона,Раствор 0,5 г гидразона 3-формилрифамицина Б и 3-амино-пергидроН-пиридо(1,2-а)пиразина в 20 мл хло"ристого метилена встряхивают с несколькими порциями ЗЕ-ного водногораствора аскорбиновой кислоты так,что цвет органического слоя становится оранжево-красным, За счетвыпаривания растворителя в вакуумеполучают микрокристаллический гидра 137332430 эоц 3-Формилрифамцццц БЧ с 3-амицо-пергидро-Н-пиридо(1,2-а)пиразицом, который по всем Физическим свойствам идентичен с полученным по основному способу соединением.Аналогичную реакцию можно также осуществлять с использованием водного раствора ферроциацида калия.П р и м е р 2, Гидразон 3-фор" милрифамицина БЧ с 3-аминопергидропирроло(1,2-а)пиразицом.Раствор 2 г 3-формилрифамицина БЧ в 200 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,94 г 3-аминопергидропирроло(1,2-а)пиразина в 1 О мл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком 20 слое к этому моменту весь 3-формилрифамициц израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток растворяют в хлористом метилеце. Органическую Фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидразоц практически с количественным выходом. После пере- кристаллизации полученного продукта из дцэтилового э 1 цра получают оранжево-красные кристаллы указанного в заголовке соединения, температура плавления которых составляет210 Со 35 при медленном разложении, Хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метцлеца и метилового спцр га (9:1):КГ = 055. Масс- спектр (0 С 1/СНотрицательный): М =848 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н 11,0, = 848).П р и м е р 3, Гидразон 3-Формилрифамицица БЧ с 3-амицо-метилпер 45 гидро-Н-пиридо(1,2-а)пиразицом.Расвор 2 г 3-Формилрифамиццца БЧ в 100 мл тетрагцдрофурана смешивают с раствором 1,86 г 3-амино-метилпергидроН-пирцдо(1,2-а)пиразица в 1 О мл тетрагидрофураца, после чего в течение 10 мин смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток раст" воряют в хлористом метилене, Органическую Фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимоннойкислоты, сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидразонс практически кэличественным выходом, который в результате хроматографии на силикагеле разделяют надва индивидуальных стереоизомера,Полученные стереоизомеры подвергаютдополнительной очистке с помощью перекристаллизации иэ смеси ацетона,диэтилового эфира и гексанаОба изомера имеют аналогичныемасс-спектры; (ГАВ положительный):МН = 877 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н М О = 867).Н 41 гИзомер А: т. пл. 183-192 С (разложение); хроматография в тонкомслое при применении смеси хлористогометилена и метилового спирта(9:1)::Кг = 0,58. Выход 387Изомер В: т. пл. 166-190 С (медленное разложение); хроматографияв тонком слое при применении смесихлористого метилеца и метиловогоспирта (9:1):Ы = 0,55. Выход 477Для получения 3-амицо-метилпергидроН-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, например 8"метилпергидроН-пиридо(1,2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики с ипоследовательно может быть подвергнут нитрозированию и восстановлению,Указанное последним соединение можетбыть получено из этилового эфира 2-метил-пиперидицкарбоцовой кислоты способом Ггеес 1 и Рау,П р и м е р 4, Гидразон-Формилрифамицина БЧ с 3-амино-этилпергидро"1 Н-пиридо(1,2-а)пиразцном.Раствор 3 г формилрифамицина БЧв 100 мл тетрагцдрофураца смешиваютс раствором 1,41 г 3-амино-этилпергидроН-пиридо(1,2-а)пиразина в10 мл тетрагидрофурана, после чегов течение 20 мин реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматограФии в тонком слое к этому моментувесь 3-формилрифамициц БЧ израсходован. С целью обработки реакционныйраствор упаривают в вакууме, послечего остаток растворяют в хлористомметилене. Органическую фазу два разапромывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочи20 щенный гидразон с практически количественным выходом, который с помощью хроматографии на 200 г силикагеля разделяют на два аморфных сте 5реоиэомера указанного в заголовкесоединения. Оба изомера дают анало"гичные масс-спектры (ГАВ, отрицательный):(М-Н) = 889 (молекулярный вес,рассчитанный для С Н 1140, = 890) 1 Овс 4Изомер А: т. пл, 173-177 С (раз"лагается); хроматография в тонкомслое при применении смеси этилового эфира уксусной кислоты и цикло"гексана (2:1): КЕ = 0,19, Выход 727Иэомер В: т. пл, 173-180 С (разлагается); хроматография в тонкомслое при применении смеси этиловогоэфира уксусной кислоты и циклогексана (2:);И = 0,31, Выход 197.Укаэанный последний иэомер можетбыть разделен с помощью фракционированной кристаллизации на два диас"тереомера В, - т, пл. 170-175 С иВ - т. пл, 205-210 С, Индивидуальные диастереомеры имеют те же фарма"кологические свойства, как их смесь-пиридо(1,2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики а и ьпоследовательно может быть подверг 35нут нитроэированию и восстановле. -нию. Указанное последним соединениеможет быть получено из этиловогоэфира 3"этил"пиперидинкарбоновойкислоты способом Ргеед и Рау.П р и м е р 5. Гидразон 3-формилрифамицина БЧ с 3-амино-метилпергидроН-пиридо(1,2-а)пираэином,Раствор 20 г 3-формилрифамицинаБЧ в 500 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 5,8 г 3-амино-метилпергидро"1 Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 20 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин реакционнуюсмесь перемешивают при комнатной50температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакуумеи полученный остаток растворяют вхлористом метилене, Органическую фазу два раза промывают разбавленнымводным раствором лимонной кислоты,сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидразон, которыйс помощью хроматографии на колонке,заполненной 1,5 кг силикагеля, разделяют на 4 стереоизомера (А,В,С и Р)укаэанного в заголовке соединения.Выход 14, 31, 8, т,е. 97 изолированных продуктов. Все изомеры даютаналогичные масс-спектры (ГАВ, отрицательный): (М-Н) = 875 (молеку"лярный вес, рассчитанный дляС 4 Н,И 01 = 876) .Изомеры охарактеризованы следующи.ми данными: хроматографию в тонкомслое производят при применении смесихлористого метилена и метиловогоспирта (9:1) в качестве элюирующегосредства (табл. 1),Натриевую соль изомера В получают посредством того, что раствор2,5 г изомера В смешивают с воднымраствором 0,24 г кислого глекислого натрия, после чего раствор подвергают лиофилизации.Эту натриевую соль аналогичноуказанному в примере 1 А общему способу превращают в свободный изомер В,т. пл. 172-178 С (разложение) с выходом 967.Для получения 3-амико-метилпергидро"1 Н-пиридо(1,2-а)пиразина,примененного в качестве исходноговещества, можно, например, 2-метилпергидроН-пиридо(1,2-а)пираэин, всоответствии с примером 1, методики д и ь, подвергать последовательно нитрозированию и восстановлению.П р и м е р 6. Гидраэон 3-формилрифамицина БЧ с 3-аминопергидроН-пираэино(1,2-а)хинолином.Раствор 5 г 3-формилрифамицина БЧв 150 мл тетрагидрофурана смешиваютс раствором 3,48 г 3-аминопергидроН-пиразино(1,2-а)хинолина в 1 О млтетрагидрофурана, после чего в течение 5 мин смесь перемешивают прикомнатной температуре, причем поданным хроматографии в тонком слоек этому моменту весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки реакционный растворитель упаривают в вакууме, после чего полу"ченный остаток растворяют в хлористом метилене, Органическую фазу двараза промывают разбавленным вознымраствором лимонной кислоты, сушат иупаривают. В результате получают,неочищенную смесь 4-стереоизомерныхгидразоцон, из которой в результатехроматографии на колонке с 200 гсиликагеля выделяют дна стереоизомера (А и В) указанного н заголовкесоединения в чистой Форме. Оба сте"реоиэомера дают аналогичные массспектры (РАВ, отрицательный):(М-Н)915 (молекулярный вес, рассчитанный для СНЮ Оц = 916). Иэомер А: 10т.пл.155-170 С (разложение); КЙ=0,5. Выход 35 . Изомер В; т. пл.168-180 С (разложение); КГ = 0,42.Выход 21 . Хроматографию в тонкомслое осуществляют при применении н 5качестве системы растворителей смеси хлористого метцлеца и метиловогоспирта (9:1).Для получения 3-аюшопергидроН"пиразино(1,2-а)хицолцца, примененцого в качестве исходного вещества, можно, например, пергидроН-пираэицо(1,2-а)хицолин, н соответствии с примером 1, методики ц и Ь,последовательно подвергать цитрозиронацию и восстановлению. Указанноепоследним соединение получают из2, 3,4,4 а,5,б-гексагидро-Н-пираэицо(1,2-а)хццолица, посредством каталитического гидрировация н присутствии оксида ппатицы н ледяной уксусной кислоте,П, р и м е р 7Гидразон 3-Формилрифамиццца БЧ с З-амино,3,4,4 а,5 6-гексагцдроН-пиразццо( 2-а)Э Ф35хинолином.Растнор 2,5 г 3-Формцлрцфамицица БЧ в 50 мл тетрагидрофураца смешивают с раствором 0,57 г 3-амино,3,4,4 а,5,6-гексагидроН-пиразино(1,2-а)хицолица в 1 О мл тетрагидрофураца, после чего в течение 10 миц реакционную смесь перемешивают при комнат.ной температуре, причем к концу этого периода по данным хроматографии 45в тонком слое весь 3-Формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки ректификационный раствор упаривают н вакууме, и полученный остаток растворяют в хлористом метиле 50не. Органическую фазу дна раза промывают разбавленным водным растворомлимонной кислоты, сушат и упаривают.В результате получают неочищенныйгидразон, после перекристаллиэациикоторого из смеси диэтилового эфираи гексана получают кристаллическоесоединение, указанное в заголовке.Выход 8 б ; т, пл. 173-180 С (раэложецие); хроматография в тоцкомслое при применении смеси хлористого метилеца и метилового спирта(молекулярный вес, рассчитанный дляС Н,ИО 12 910) в Для.получения З-амино,3,4,4 а,5,6"гексагидро"1 Н"пиразино(1,2-а)хинолина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например,2,3,4,4 а,5,б-гексагидроН"пиразино(1,2-а)хинолин, в соответствии спримером 1, методикии ь, подвергать последовательно нитрозированиюи восстановлению,П р и м е р 8, Гидраэон 3"формилрифамицина БЧ с б-аминопергидропиразоло(2,1-с)-п-тиаэином,Раствор 3 г 3-Формилрифамицина БЧв 50 мл тетрагидрофурана смешиваютс раствором 1,0 г 6-амицопергидропираэоло(2,1-с)-п-тиазина в 10 млтетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре н течение 10 мин,причем к концу этого периода по данным хроматографии н тоцком слое весь3-Формилрифамицин БЧ израсходован.С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученныйостаток растворяют н хлористом метилене, Органическую фазу дна разапромывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочи"щенный гидраэон, после перекристаллиэации которого из смеси ацетона,диэтилоного эфира и гексана получают кристаллическое соединение, ука"занное в заголовке. Т. пл. 173181 С (разложецие); выход 79%,И0,71 (хроматография н тонком слоепри применении смеси хлористого метцлена и метилоного спирта (9:1).Масс"спектр (РАВ, отрицательный):(2,1-с)-п-тиаэица, н соответствиис примером 1, методики О и 1, последовательно подвергать нитроэиронанню и восстановлению. Указанноепоследним соединение получают иэО 15 20 25 30 35 40 45 50 55 этилового эфира тиоморфолин-карбоновой кислоты.П р и м е р 9, Гидразон 3-формилрифамицина ЯЧ с 3-амино-метилпергидро-Н-пиразино(1,2-а)пиразиномРаствор 3 г 3-формилрифамицина БЧ в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 2,04 г 3-амино-метилпергидро-Н-пиразино(1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем по данным хроматогра" фии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован, С целью обработки реак" ционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фа" эу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидраэон, после перекристаллизации которого из смеси ацетона и диэтилового эфира получают кристаллическую смесь двух стереоизомеров укаэанного в заголовке соединения с выходом 873, Т, пл, 170 С (разложение), хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1) двух продуктов : Ы=0,47 и Кй, = 0,41. Масс-спектр (РАВ, отрицательный): (М-Н) =876 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н И О= 877).Для получения 3-амино-метилпергидроН-пираэино(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 6-метилпергидропиразино(1,2-а)пираэин в соответствии с примером 1, методики д и , последовательно подвергать нитроэированию и восстановлению.П р и м е р 1 О. Гидраэон-формилрифамицина ЯЧ с 3-амино-изобутилпергидроН-пираэино(1, 2-а) ираэином.Раствор 3 г 3-формилрифамицина БЧ в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,73 г 3-амино- -изобутилпергидроН-пиразино(1,2-а) пиразина в О мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин Ч израсходован, С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене.Органическую фазу два раза промывают водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидразон, после хроматографии которого на колонке с 200 г силикагеля получают 4,01 г очищенного соединения, укаэанного в заголовкеТ, пл. 163-170 С (разложение). КГ = 0,42 (хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1), Масс-спектр (ГАВ, отрицательный):(М-Н) =918 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н,Я,О, = 919)Для получения 3-амино-иэобутилпергидроН-пиразино(1,2-а)пираэина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 6- -иэобутилпергидро"1 Н"пиразино(1,2-а) пиразин, в соответствии с примером 1, методики ц и Ь, последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению.П р и м е р 11Гидразон 3-формилрифамицина БЧ с 3-амино-циклопентилпергидроН-пираэино(1,2-а)пиразином,Раствор 3 г 3-формилрифамицина БЧв 50 мл тетрагидрофурана смешиваютс раствором 1,8 г 3-амина-циклопентилпергидроН-пираэино(1,2-а)пиразинз в 10 мл тетрагидрофурана,после чего реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое кконцу этого периода весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован. С цельюобработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остатокрастворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промываютразбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. Врезультате получают неочищенный гидразон с практически количественнымвыходом, который в результате хроматографии на 200 г силикагеля даетуказанное в заголовке соединение,Масс-спектр (РАВ, отрицательный):(1,2-а) пиразин в соответствии спримером 1,методики и и Ь,последовательноподвергать нитроэированию и восстановлению. 1 ОП р и м е р 12. Гидразон 3-фор"милрифамицина БЧ с б-аминопергидропираэино(2, 1-с)-п-оксазином,Раствор 3 г 3"формилрифамицина БЧв 100 мл тетрагидрофурана смешиваютс раствором 1,94 г 6"аминопергидропиразино(2,1-с)-п-оксазина в 10 млгетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 О мин,причем по данным хроматографии втонком слое к концу этого периодавесь 3-Формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки реакционныйраствор упаривают в вакууме и получеппый остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу двараза промывают разбавленным воднымраствором лимонной кислоты, сушат иупаривают, В результате получаютнеочищенный гидразон, после перекристаллизации которого из смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана получают оранжево-красныекристаллы укаэаццогп в заголовкесоединения. Выход 73%, Масс-спектр35(молекулярный вес, рассчитанный дляДля получения 6-аминопергидропи 40разино(2,1-с)-п-оксазина, примененного н качестве ис;одного вещества, можно, например, пергидропираэино(2,1-с)-п-оксазпн, в соответствиис примером 1, методики получения аи Ъ, последовательно подвергатьнигроэиронанню и восстановлению,Указанное последним соединение получают иэ этилового эфира морфолино-карбоновой кислоты способом Ргеей50и Вау.П р и м е р 13. Гидразон 3-формилрифамицина БЧ и 3-амино-метоксипергидроН-пиридо(1,2-а)пиразина.Раствор 3 г 3-формилрифамицина БЧв 100 мл тетрагидрофурана смешиваютс раствором 137 г 3-амино-метоксипергидроН-пиридо(1,2-а)пираэинав 1 О мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешиваютпри комнатной температуре н течение60 мин, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этогопериода весь 3"Формилрифамицин БЧизрасходованС целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимоннойкислоты, сушат и упариваютВ результате получают неочищенный гидраэон, после хроматографии которогона колонке с 200 г силикагеля получают 3,72 г очищенное соединение,укаэанное в заголовке. Масс-спектр(молекулярный вес, рассчитанный дляС,НИ,О) = 892).Для получения 3-амино-метоксипергидро-Н-пиридо(1,2-а)пиразина,примененного в качестве исходноговещества, можно, например, 7-метоксипергидроН"пиридо(1,2-а)пираэин,в соответствии с примером 1, методики получения а и Ь, последовательно подвергать нитроэированию и восстановлению. Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфира 2-метокси-пиперидинкарбоновой кислоты,11 оные соединения, соответствующиенастоящему изобретению, обладают какхорошей противотуберкулезной активностью, которая, в частности п чиччо,превосходит активность рифампицина,так и значительно большим временемпребывания в организме, как это может быть проиллюстрировано с помощьюсопоставления следующих данных, пред.ставленных в табл. 2,В табл. 2 номера примеров соответствуют номерам примеров получения соединений согласно изобретению,где приведены и попные химическиеобозначения соединений;тестовый организм: Г 1 усоЬасСег 1 цшиЬегсц 1 озхэ ТВН В;минимальная тормозящая концентрация (МТК) (нормальная ингибирующая концентрация) в тесте на пластинке п чьего;п чиччо - тест (на мышах); введение р.о,; при аналогичном введениизначение ЛД, всех веществ значительно выше 1000 мг/кг (ЛД , рифампицина составляет 885 мг/кг р.о. (мышь);