Дигидрохлорид гидрат 8-метил -3-(2морфолиноэтилтио) -5н-1, 2, 4триазино 5, 6-b индола, обладающий свойством ускорять восстановление функции мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса

Дигидрохлорид гидрат 8-метил-3-(2-морфолиноэтилтио)-5Н-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы

обладающий свойством ускорять восстановление функций мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса.

Предлагается новое соединение, конкретно дигидрохлорид гидрат 8-метил-3(2-морфолиноэтилтио)-5Н-1,2,4-триазино [5,6-b]индол (1) формулы
обладающий свойством восстанавливать функции мозга и организма, показатели индивидуального и группового поведения, естественный уровень мотиваций (потребление пищи и воды) в раннем периоде после острого сублетального микроволнового термостресса.
Известны производные триазиноиндола, повышающие работоспособность и ускоряющие восстановительные процессы в обычных условиях. Из них наиболее активным является гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индолил-5-ацетамида (соединение 2), (авт. св. N 1623156). Однако при микроволновом облучении рассматриваемые производные триазиноиндола не изучали.
Целью изобретения является расширение перечня средств, используемых в качестве эталона при разработке новых лекарственных препаратов. В частности, поиск в ряду триазиноиндолов нового соединения, обладающего высокой способностью ускорять восстановительные процессы в раннем периоде после острого сублетального микроволнового термостресса по сравнению со структурным аналогом - соединением 2. Указанная цель достигается применением соединения 1.
Способ получения соединения 1 основан на реакции алкилирования 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b] индол-3-тиона галоидными алкилами (И.С.Иоффе, А.Б.Томчин, Е.Н.Жукова. ЖОХ, 1969, т. 39, вып. 3, с. 640-645. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического рода. 3 - Метильные производные 2-меркапто-1,3,4-триазакарбазола) и включает взаимодействие 2,3-дигидро-8-метил-1,2,4-триазино [5,6-b] индол-3-тиона с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи.
П р и м е р. К раствору 20 г (92,5 ммоль) 2,3-дигидро-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b] -индол-3-тиона в 210 мл 1 н. едкого натра при интенсивном перемешивании прибавляют раствор 25,4 г (92,5 ммоль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 70 мл воды, продолжают перемешивать 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2х50 мл) и сушат при 105^оС. Получают основание соединения 1 в виде зеленовато-желтого порошка, выход 16,3 г (53,4%), т.пл. 257^оС. Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле, растворитель для нанесения - водный спирт (1:1), элюент - метиловый спирт - 3 н. водный аммиак (10:1), R_f 0,81.
Для превращения в дигидрохлорид к 15 г (45,53 ммоль) основания и 136 мл изопропилового спирта прибавляют при перемешивании 10,1 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом (2 х 50 мл) и эфиром (2 х 50 мл). Выход 15 г (78,4%), ярко-желтые кристаллы, растворимые в воде, т.пл. 266^оС, после двухкратной перекристаллизации из спеси изопропиловый спирт-концентрированная соляная кислота - вода (14,2:1:2,83 об., 16,5 мл/г), т.пл. 270^оС.
Соединение 1 растворимо в воде, однородно (по данным ТСХ на силуфоле), его строение подтверждается данными элементного анализа, УФ-спектром и результатами потенциометрического титрования щелочью.
УФ-спектр в воде, _макс , нм: (lg ): 201 (4,39; 222,5 (4,30); 271 (4,50); 343 (4,05).
Найдено, %: С 45,36; Н 5,20; N 16,35; S 7,42.
С₁₆Н₁₉N₅OS 2HCl H₂O
Вычислено, %: С 45,72; Н 5,51; N 16,66; S 7,63.
Соединение 1 зарегистрировано в НИИ лекарственных средств 13 апреля 1990 г, за N 9726890.
Исследование биологической активности соединения 1 проведено на белых крысах-самцах массой 180 5 г. Животным после микроволнового облучения (3 ГГц, 1 мкс, 55-65 мВт/см², 18-20 мин), вызывавшего состояние острого теплового шока (гипертермия до 42,5-43,0^оС, каталепсия, экзофтальм и др.) внутрибрюшинно вводили соединение 1 в дозе 15 мг/кг или его известный наиболее активный аналог - соединение 2 в дозе 40 мг/кг. Контрольным (облученным) и интактным животным внутрибрюшинно вводили равный по массе тела объем физиологического раствора.
Поведенческие реакции животных в динамике изучали методом "открытое поле" на установке "Опто-Варимекс" (США), работающей в автоматическом режиме и регистрирующей показатели вертикальной и горизонтальной двигательной активности группы из 3 животных. Суммирование информации и запись проводили каждые 1,5 ч в течение 24 ч. Регистрировали потребление пищи и воды.
Результаты опытов, представленные в табл. 1 и 2, свидетельствуют, что соединение 1 является более эффективным средством, восстанавливающим поведенческие реакции животных в ранние сроки (1,5-24 ч) после острого сублетального микроволнового термостресса, чем известный аналог - соединение 2.
Суммарное количество потребленной пищи и воды за сутки после микроволнового облучения и введения соединения 1 увеличивалось на 23,8 0,8%. По этому показателю у препарата сравнения различия с контролем были недостоверными.
Показатель острой токсичности при внутрибрюшинном введении соединения 1 белым мышам составил LD₅₀ 550 мг/кг.
(56) Авторское свидетельство СССР N 1623156, кл. С 07 D 487/04, 1989.
Использование: в качестве вещества, ускоряющего восстановление функций мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса. Сущность изобретения: продукт: дигидрохлорид гидрат 8-метил-3- (2-морфолиноэтилтио) -5Н-1,2,4- триазино [5,6 - b]-индола. C₁₆H₂₁Cl₂N₅OS H₂O , выход 40%, т.пл. 266°С. Реагент 1: 2,3-дигидро -8- метил -5Н-1,2,4- триазино [5,6-b] индол-3-тион. Реагент 2: гидробромид 2-морфолиноэтилбромида. Условия реакции: в водной среде в присутствии NaOH. Последующая обработка образующегося свободного основания соляной кислотой в среде изопропилового спирта. 2 табл. 1 пр.