Монокалий-дилитиевая соль глицирризиновой кислоты, проявляющая противовоспалительную и противоязвенную активность

Монокалий-дилитиевая соль глицирризиновой кислоты формулы

проявляющая противовоспалительную и противоязвенную активность.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к монокалий-дилитиевой соли глицирризиновой кислоты (1К-2Li) соль формулы I
проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активность.
Цель изобретения - получение новых производных глицирризиновой кислоты, обладающих преимуществами в фармакологическом действии по сравнению со структурными аналогами.
П р и м е р 1. 10 г монокалиевой соли глицирризиновой кислоты растворяют в 100 мл 80% -ного этанола, фильтруют, к фильтрату добавляют при перемешивании 8 мл метанольного раствора LiOH (9 г/110 мл). К полученному раствору приливают 400 мл смеси метанола-ацетона (1: 1) при перемешивании. Белый осадок выпавшей соли отфильтровывают, промывают ацетоном и спиртом до нейтральной реакции промывных вод, гексаном и сушат в сушильном шкафу при 120^оС до постоянной массы. Выход 9,6 г (96% ), [ ] _D²⁰= 38^o (Н₂О: ДМСО= 3: 1, с 0,94), т. пл. 272-275^оС (разложение). ИК, , см^-1: 3600-3200 (ОН), 1650 (С''= 0), 1610 (СОО^-). УФ, _макс^H2^O : 258 нм, lg 3,86.
Найдено, % : К 4,47; Li 1,89.
С₄₂Н₅₉О₁₆КLi₂
Вычислено, % : К 4,47; Li 1,59. Мол. м. 872,99.
Противовоспалительная активность 1К-2Li соли изучена на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином, в дозе 100 мг/кг.
Воспаления вызывали у мышей путем введения в апоневроз задней лапки 0,05 мл 1% -ного раствора каррагенина или 3% -ного раствора формалина.
Предлагаемое соединение давали животным через зонд в желудок в дозе 100 мг/кг за 1 ч до введения флогогена и через 1 и 2 ч после воспроизведения воспаления. О противовоспалительном действии соединения судили по проценту увеличения отека лапки. Противовоспалительное действие соли I сравнивали с эффектом вольтарена и преднизолона, широко применяемых в медицине активных антифлогистиков, а также структурных аналогов - глицирризиновой кислоты и ее пентаникотината (ниглизина). Результаты опытов приведены в табл. 1 и 2.
Предлагаемое соединение I задерживает развитие воспалительного отека, вызванного формалином и каррагенином. При воспалении, вызванном формалином, антифлогистический эффект соли I однозначен с эффектом вольтарена и преднизолона (Р<0,001).
В дозе 100 мг/кг 1К-2Li соль активнее структурных аналогов глицирризиновой кислоты и ниглизина на модели каррагенинового воспаления (табл. 2).
Противоязвенное действие предлагаемой соли глицирризиновой кислоты I изучали на моделях экспериментальных язв желудка крыс, вызванных индометацином и цинкофеном, в сравнении с активностью витамина У и структурного аналога-трипептида пентаацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином.
а) Индометациновые язвы.
Для образования деструкций слизистой оболочки желудка крыс используют общепринятую методику подкожного введения индометацина в дозе 20 мг/кг. Изучамое соединение вводят животным внутрь в дозе 100 мг/кг за 1 ч до воспроизведения деструкции желудка. Поражение слизистой оболочки желудка оценивают визуально через 1 сут после введения ульцерогена.
б) Цинкофеновые язвы.
Деструкции слизистой оболочки желудка крыс вызывали путем введения цинкофена внутрь в дозе 200 мг/кг.
Исследуемые соединения давали крысам через зонд в желудок за 1 ч до вызывания язвы однократно. Через 1 сут после воспроизведения язв животных забивали, извлекали желудки и визуально учитывали все поражения слизистой оболочки. Противоязвенное действие соли I сравнивали с активностью витамина У.
Результаты опытов приведены в табл. 3.
Предлагаемое соединение предохраняет слизистую оболочку желудка от деструкций.
Противоязвенное действие 1К-2Li соли I аналогично эффекту витамина У (в дозе 1000 мг/кг) на модели индометациновых язв и превосходит в 2 раза аналогичное действие последнего (Р<0,001) на модели цинкофеновых деструкций.
Сравнительные данные по изучению противоязвенной активности предлагаемого соединения и трипептида пента-о-ацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином приведены в табл. 4.
На модели язв, вызванных индометацином, монокалиевая-дилитиевая соль глицирризиновой кислоты превосходит действие структурного аналога.
Острая токсичность 1К-2Li соли определялась на белых беспородных мышах обоего пола при условии однократного введения в желудок по Литчфильду и Уилкоксону. При введении соли I в дозах 8 г/кг токсичных явлений у животных не наблюдалось, гибели не отмечено. LD₅₀ для преднизолона составляет 680 мг/кг, для вольтарена 380 мг/кг, для трипептида пентаацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином 2400 мг/кг.
Таким образом, предлагаемое соединение превосходит противоязвенное действие структурного аналога - трипептида пента-о-ацетилглицирризиновой кислоты на модели язв, вызванных индометацином, и обладает меньшей токсичностью. (56) Насыров Х. М. , Лазарева Д. Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. Фармакология и токсикология, 1980, т. 43, N 4, с. 399-404.
Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л. : Медицина, 1963, с. 81-106.
Авторское свидетельство СССР N 1085211, кл. С 07 J 63/00, 1985.
Изобретение касается производных глицирризиновой кислоты, в частности получения монокалий - дилитиевой соли глицирризиновой кислоты, проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией монокалиевой соли глицирризиновой кислоты с метанольным раствором LiOH. После промывки ацетоном, спиртом и гексаном получают целевой продукт с выходом 96% , с т. пл. 272 - 275С (разл. ), [ ]²_D⁰ 38H₂O : диметилсульфоксид = 3: 1, с 0,94), брутто-ф-ла C₁₂H₅₉O₁₆KLi₂. Активная доза составляет 100 мг/кг. В дозе 8 г/кг токсичных явлений у животных не наблюдается в противоположность известному трипептиду пентаацетилглицирризиновой кислоты с D, L-метионином, токсичность которого 2400 мг/кг. 4 табл.