Способ получения d, l пара-нитро -дихлорацетиламиноb оксипропиофенона

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D, L - ПАРА-НИТРО- -ДИХЛОРАЦЕТИЛАМИНО- -ОКСИПРОПИОФЕНОНА путем взаимодействия L (+) трео-1-(пара-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола с метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты, окисления полученного L-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиола и последующей рацемизации полученного L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- -оксипропиофенона в щелочной среде, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, окисление проводят броматом щелочного металла в водной среде в присутствии брома при 70 - 74^oС в присутствии инициатора , -азо-ди-изобутиронитрила.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения промежуточного продукта для синтеза антибиотика левомицетина из L(+)-трео-1-(пара-нитро-фенил)-2-амино-1,3-пропандиола - неиспользуемого отхода производства этого лекарственного препарата.
Известен способ получения D, L-пара-нитро- -дихлорацетил-амино- -оксипропиофенона путем ацилирования L(+)-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты в среде безводного метанола при кипении. Полученный L-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиол окисляют перманганатом калия в среде смеси уксусной и серной кислот при 15-20^оС с последующей рацемизацией в щелочной среде [1] .
Выход целевого продукта составляет 47,5% в расчете на исходный аминодиол.
Недостатками данного способа являются низкий выход целевого продукта и необходимость применения на стадии окисления в больших количествах дорогого и дефицитного сырья - перманганата калия и уксусной кислоты.
Цель изобретения - повышение выхода и упрощение процесса получения D, L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- -оксипропиофенона.
Это достигается способом получения D, L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- - оксипропиофенона путем взаимодействия L(+)-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола с метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты, окисления полученного L-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиола, последующей рецемизации полученного L-пара-нитро- -дихлорацеталамино- -оксипропиофенона в щелочной среде, отличительной особенностью которого является то, что окисление проводят броматом щелочного металла в водной среде в присутствии брома при 70-74^оС в присутствии инициатора , ^l , -аза-ди-изобутиронитрила.
Выбор N-дихлорацетильного производного аминодиола обусловливается возможностью превращения полученного D, L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- -oксипропиофенона не только в левомицетин через D, L-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиол, а и в синтомицин (рацемат левомицетина), непосредственно после восстановления изопропилатом алюминия.
Реакцию окисления предпочтительнее вести в присутствии несмешивающегося с водой растворителя (например, дихлорэтана), в котором хорошо растворимы инициатор и побочные твердые смолообразные продукты реакции.
Выход D, L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- -оксипропиофенона составляет 79,6% в расчете на исходный аминодиол.
Проведение процесса окисления при температуре ниже 70^оС уменьшает скорость реакции окисления за счет падения скорости распада инициатора на радикалы; длительный контакт образующегося оксикетона с кислой средой способствует протеканию побочных реакций и снижению выхода целевого продукта до 40-70% .
К снижению выхода оксикетона приводит и проведение окисления при температуре выше 74^оС за счет повышения скорости кислого гидролиза N-дихлорацетильного остатка.
Сокращение количества инициатора затягивает процесс окисления, что способствует прохождению побочных реакций и в конечном итоге снижению выхода целевого продукта. Так, при загрузке инициатора в количестве 0,5% от веса окисляемого соединения время реакции составляет 3 ч, а выход целевого продукта не превышает 50% .
Увеличение количества инициатора практически не сказывается на времени реакции и выходе целевого продукта.
Образующийся водный раствор бромида щелочного металла и бромистого водорода можно использовать для получения бромата щелочного металла известными способами [2] .
П р и м е р.
Смесь 89,5 г (0,423 моль) L(+)-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола, 69,8 г (0,448 моль) метилового эфира дихлоруксусной кислоты и 140 мл безводного метанола кипятят 1,5 ч. Реакционный раствор выливают при размешивании на 505 мл воды, подогретой до 80^оС, и дают самоохлаждение при размешивании до 40^оС, после чего охлаждают до 5^оС и выдерживают 1 ч при 5-7^оС. Осадок отфильтровывают, промывают в несколько приемов 385 мл охлажденной до 5^оС воды и сушат при 70^оС. Получают 130 г продукта, т. пл. 148-150^оС [ ] _D²⁰ = -18,5^о (с 5% в этаноле), выход 95% .
Смесь 130 г (0,4 г-м) L-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиола, 21 г (0,125 г/м) бромата калия, 220 мл дистиллированной воды, 1 мл (0,019 г-м) брома, 100 мл дихлорэтана и 1,5 г , ^l , -азо-ди-изобутиронитрила нагревают при интенсивном перемешивании до 72^оС и выдерживают при 70-74^оС до исчезновения характерной окраски брома (35 мин).
Контроль за ходом реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии. Система: бензол - изопропиловый спирт 9: 1. Пластинки "Silufol UV-254" R_f 0,12 (для L-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиола), 0,36 (для L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- -оксипропиофенона).
Реакционную массу равномерно (в течение 4-х ч) охлаждают при интенсивном перемешивании до 20^оС, затем до 5^оС и дают выдержку при 5-7^оС 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции. Маточный раствор, содержащий бромистый калий и бромистоводородную кислоту, используют для получения бромата калия известными способами.
Получают 113,9 г сухого L-пара-нитро- -дихлорацетиламино- -оксипропиофенона, температура плавления 121,5-122,5^оС. [ ] _D²⁰ = -11,5^о (с 2% в метаноле), который далее выдерживают с 350 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (рН 8,5) при перемешивании и 20-25^оС 48 ч. Охлаждают до 5^оС и после двухчасовой выдержки при 5-7^оС отфильтровывают осадок, промывают его последовательно 80 мл охлажденной воды, 2% соляной кислотой до кислой реакции маточного раствора (рН 3) и снова водой до нейтральной реакции. Осадок сушат при 50-55^оС и получают 108,1 г D, L-пара-нитрo- -дихлорацетиламин- -оксипропиофенона, температура плавления 120-121^оС [ ] _D²⁰ = 0^o (с 2% в метаноле). Выход 79,6% , считая на L(+)-трео-1-(пара-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиол. (56) 1. Шемякин М. М. и др. Рацемизация L-трео-1(пара-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиола с последующим превращением рацемата в хлормицетин (левомицетин), ЖОХ, 1954, т. 24, (II) с. 2076-84.
2. Позин М. Е. Технология минеральных солей - М. , Госхимиздат, 1961, с. 148.