Способ получения пенициллинов или их солей или гидратированных форм

(23) Приоритет 72 (21) 1739249/О стдарстеенный номнтетовета Инннстров СССРоо делам нзооретеннйн отнрытнй 848/71 йцар Опубликовано 05. 2 у 7. Бюлл З) УДК ,6,07 47.78088.8 Дата опубликования оп ания 29,1277 Иностранцыенмейер, Петер Квитт, Карл Фоглери Паул Ланц(72) Авторы изобретенн Иностранная фирмаоффман Ля Рош и Ко А(54) СП ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХЛЕЙ ИЛИ ГИИРАТИРОВАННЬИ ФОРМ, Се-С - ал- -алканоиламиидрвтированных6-АПК, кармещена солеобаминами, подвертой общей форк способу попуче-вминопеницилили их солей или орые могут найти лкоксигруппыипи С.-Ссолей или гв том, чтокоторой ианичес кимиию с кисло, С-С -карбонилы пы, или ихэвкпоч ветс апкиль кокс ногрупформ ьная группа нием с орга око вио ния раиличныхК, например,рбоновой киспороииводным,лучения пеницип- Ю соотг и) Й- ООО- СОО - СН - СОКЕТ1"он, ЮОСООЦ в которой Т - Ск-Со- алкил или алкенил, циклопропипметип, циклобутилметип или циклопентил; А - фурип, тетрагидрофурил, пирролнл, пирролидинип, тиенил, оксаэолил,иэоказолил, тиаэолил, 1,2,3-тиадиаэолил, ими паиопил, пираэолил, пиридил, 1-оксидопиридил, тетрагидропиранил, пиримидинил, пираэинил, бенэофуранил, индопил, хинопип ил иэохинопил, которые могут быть эамещены на гало- гены, оксо-, окси-, аминогруппы, Се-Са - 25 с аместителе Т мои или рвиветвпен 1 Изобретение относится ния ацильных производных лановой кислоты (6-АПК) гидратнрованных форм, кот применение в медицине. Известны способы получе адипьных производных 6-АП ацилированием последней ка ты или ее функциональным п Предлагаемый способ по пинов обшей формулы-ипи с ее функциональным производным нри5-(-40)оС в органическом раствоателе,таком, квк хлороформ; диметил формамидОМФАУ), бениол, диоксан, н выделяют целевой продукт.в свободном виде или в виде сблей или гидратированвых форм,Иэ гапогещых эвместителей могут бытьнвэвввы фтор, хлор и бром,В алкоксигруппвх, алкоксикарбоннпах ивлканоиламиногруппах апкил обычно содержит1-3 атома углерода,Алкил или влкеннл в эгут быть нерввэветвленнымными. Ош представляют собой, например,этил, и=пропил. изопропил- н=-бутил, изобутил, н-пентил. З=метилбутил, неопентил иливинил, алдил, металлил, бутенил и пентенил.Предпочтительшэ 1. соединения формулыв которых А - З-пиридил, 2=метил 4=пири-дил, З-изоксазолил,. 4-оксазолил, 2=оксо-пирролидинил, пиразинил, тетрагидро:-фурил, 2-ацетамидо-тивзолил, 1,5-диметил-пиразолил, тетрагидро=4-пиранил, 1,2,З.-тиадиазол-ил, 2=фурил или 4-пиридил, аТ =алкил или влкенил с 4 или 5 атомамиуглерода,Особенно интересны соединения формулы,Для получения солей целевых соединенийуъотребляют те же основания, которые используют в синтезе солей других пеницилли- днов,Примерами солей могут служить соли щелочных металлов 1 натриевая и калиевая),аммония, щелочноземельных металлов 1 каль циевая), соли с органическими основаниями,.такими,. квк амины, например ф-зтилпипе=ридин; прокаин, дибензиламины, зтилендивминпростого Я, И -дибензилового эфира, моно:=,ди - или триалкилямины,-Оли соединений формулы 1 могут быть 3 Пгидратированы. Гидратирование можно прово,дить в ходе синтеза, Ироме того, .постепенное гидратирование наблюдается при длительном хранении безводной соли нв Воздухевследствие гигроскопичности, 35 Соединения формулы 1 и их соли существуют в форме оптических изомеров и смесейдиастереомеров (рацематы),Карбоксильная группа в 8-АПК может щбыть защищена, например. гереводом и легко расщепляемый сложнь 1 й эфир,такой квксложный бензиловый эфир,. сложный силино=Вый эфир (сложный тримет 1 лсилиловый эфир),или солеобразованием с неорганическим или 5третичным органическим основанием, такимкак триэтиламин.В качестве реакционноспособных функци-Ональных производных кислоты формуль И.могут быть названы галогенангидриды .хлор-,Мбром- и фторангидриць 1), азиды, ангидриды(в частности смешвные ангидриды с болеесильными кислотами), ревкционноспособныесложные эфиры, например сложный эфир 5-оксисукцинимида, и амиды, например имидв Ьзолиды,Взаимодействие 6=АПК с кислотой форму=лы И или ее реакционноспособным функциональным производным проводят изВестнымв пептидной химии методом.о 1 Коиденсируют 1 например, свободную киевлоту формулы И с одним из легко расщет::1 яемых сложк.1 х эфиров 6-АПК г присутствии карбодиимида, гакого, квк дициклогек=силхярбодиимидэ Б инертнОМ растворителе.например сложном уксусном эфире- ацетонит:-риле диоксяне; хлороформе метилее 1 хлоридебензоле или,БМФА, и заем Отшепляют сложноэфириую группу, вместо карбодиимидв мо:кно употреблять В качестве копденсируюшег ОЯГ 8 ЧТЯ ОСЛИ ОКСВЗОЛд, НЯЛРимеР К - ЗТИЛ=фэннлизоксазол-сульфонат.Можно также соль 6-АПК., например соль6 АПК с триалкилвмином,. обрабатывать ре-.вкционноспособньхм фунеционильным произвсднь 1 М кислоты формулы и в инертнсм раствсрит 8 ле (см, Выше),Взаимодействие защищенной 6-АПК с ки:лотой формулы 1 или ее ревкционноспособным функциональным производным проводятпри 5-(-40) С например лои РОС:Если карбоксильнвя группа в 6-АПК за. -щищена методом солеобрвзоввния (напримерС ТРИЭТИЛЯМИНОМ), МОЖНО ОТЩЕПЛЯТЬ ЗТУ Защитную группу путем обработки кислотой присравнительно низкой температуре, напримерпри ОООС. Б качестве кислоть Можно ис-:ПОльзоввть солянуюсерну 1 О,- фссфорную илилимонную кислоту,4 сходные кислоты формулы Ц исполь;-уют В форме Оптических иэок.еров,предпочт" -тельно Я-знвнтиомеров или рацемвтов,.П р и м е р 1. 22,6 г (%-2-(2-Фуро -илокси)-изоквпроновой кислоты ЯО мл вб=солютного бензола и 38 мл тионилхлориданагревают 2,5 час, упаривают, сушат и получают 24,5 г хлорангидрида В-12-фурОилокси)-изоквпроноой кислот, которые рястВоряют в 70 мл мегиленхлорида,При ООС и перемешивании приквпыввютполученный раствор к раствору 21.6 г 6 АПК В смеси 1.з 0 мл метиленхлойл пвмл триэтилвмина, выдерживают 20 чвс - ."риООС,при 2 оСворя 1 от остаток в 150 мл ледяной Водь 1 иэкстрагиру;От 2 х 50 мл простогс зфи:,эв.К водной фазе при О С прибавляют 3осерную кислоту до рН и экстрагируют -: .1х ЯО мл зтилацетатя, промывают зкстрвктьЗх 20 мл холодногс, как лед, 5%-ного ра=вора хлоридв ттатрия, сушат над сульфатомомагния и упариввют в вакууме при О С,Растворяют остаток в ЗОО мл абсолютнот Опростого эфира, фип труют, добввлчют приперемешивании 50 мл 2 н,раствора натри":==2-кяпроновозтилового эфира в этиляцетвтэ,отсасывают (Р)-1-12-фуроилокси) =3-ме -тилбутил -пеницилли,1 нвтрий, промывают эябсолютнь 1 м простым эфиром и низкокипя щим петролейнь 1 м эфиром, сушат и перекр 1 сталлизовывают из смеси вода-изопропанол.Т, пл. 182-183 ОС (разл.); фй =+221,5 О(с - 2,0, вода), Выход 75%,Для получения исходной (Й)-2-(2-фуроилокси)-изоквпроновой кислоты 55,5 г сложного бензилового эфира (М)-2-(2-фуроилокси)-изокапроновой кислоты в 400 мл спиртагидрируют в присутствии 5 г 5%-ного палладия на угле до поглощения теоретическогоколичества водорода, отсасывают катализатор,10упаривают фильтрат в вакууме при 40 ОС,растворяют остающееся масло в 250 мл8%-ного раствора бикарбоната натрия, промы-вают 2 х 80 мл простого эфира, прибавляютконцентрированную соляную кислоту до рН 2 5и окстрагируют Зх 100 мл этилвцетата, Промывают экстракты 2 х 50 мл воды, сушатнад сульфатом магния, упаривают в вакуумепри 45 ОС, сушат 2 час при 40 ОС/0,4 мми выделяют масло; сСЗд = +7,0 О (с - 4,0, 20старт).,Оля синтеза сложного бензилового эфира(Й)-2-( 2-фуроилокси),;-изокапроновой кйслоты в трехгорлой колбе с мешалкой, термометром и обратным холОдильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, растворяют264 г (Ю-оксиизокацроновой кислоты в1,8 л абсолютного диоксана, прибавляют285 мл триэтиламина и затем 326 мл бензилхлори да. 30При переыешивании нагревают 20 чвс намасляной бане (температура в колбе 100 С),одают остыть, отфильтровывают гидрохлоридтриэтиламина, промывают его 500 мл этилацетата, упариввют фильтрвт в вакууме при З 550 С, растворяют Остающееся масло в 800мл этилацетвта и промывают последователь.но 2 х 150 мл 3 н.соляной кислоты, 2 х 100 мл5%-ного раствора хлорида натрия, 2 х 150 мл10%-ного раствора бикарбоната калия и 2 х 40хмл 5%-ного раствора хлорида натрия,причем после каждой из указанных промыаокдополнительно промывают 200 мл этилацетатв. Сушат этилацетатные растворы над суль 1 фтом магния и упаривают в вакууме при4550 ОС,Сырой продукт перегоняют при 112115 ОС/0,3 мм и получают сложный бензилдвый оФир -2-оксиизокапроновой кислоты,Ыр =+18,0 (с -1; метанол); Уф.,498. 50К раствору 23,6 г фурвн-карбоновойкислоты в 100 мл пиридина при перемешивали и 25 ОС в течение 20 мин прикалывают27 мл бензолсульфохлорида, Перемешивают30 мин при 250 С, прибавляют по каплям 55при перемешивании 44,4 г сложного бензилового эфира -.2-оксиизоквпроновой кислоты, нагревают 2 чвс до 6 ООС или перемешивают 20 час при 25 ОС, Отгоняют пиридинв вакууме при 30-50 ОС, прибавляют лед, 60 растворяют остаток в 600 мл 3 н.соляной кислоты и экстрагцруот 2 х 250 мл этилацетата, Промываот экстракт 1 х 100 мл Зн.соляной кислоты, 2 х 100 мл воды, 2 х 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 2 х х 100 мл воды, сушат над сульфатом магний, отгоняют этилецетат в вакууме при 40 С и сушат остающееся масло 60 мин в вакууме при 60 С, Получают сложный бензиновый эфир Р -2-( 2-фуроилокси ) -изокапроновой кислоты, с 3;- +9,0 (с - 4,0, спирт).П р и м е р 2. 23,7 г -2-(изоникотиноилокси)-изокапроновой кислоты, 80 мл абсолютного бензола и 36 мл тионилхлорида нагревают 2 час, упаривают, затем упариввют трц реза в вакууме при 45 ОС, используя по 30 мл абсоп 1 отного бензола, и сушат,Получают 25,6 г гидрохлоридв хлорангидридв Е сс (изоникотиноилокси) иэокапр оно вой кислоты, которые растворяют в 80 мл хлороформа, и при ООС и перемешивании прикалывают полученный раствор к раствору 21,6 г 6-АПК в смеси 150 мл хлороформа и 42 мл триэтиламина, выдерживают 20 часгпри ООС и упвривают в вакууме при 20 С,Растворяют остаток в 200 мл ледяной воды, экстрвгируют 2 х 70 мл этилацетата, к водной фазе прибавляют при ООС лимонную кислоту до рН 2,5, экстрагируют Зх 100 мл этилацетата, промывают экстракты Зх 30 мл холодного, квк лед, 5%-ного раствора хлорида чвтрия сушат. Над сульфатом магния и упаривают в вакууме при 20 С, Растворяют остаток в 100 мл этилацетата, при перемешиввнии добавляют 50 мл 2 н.раствора натрий-капроновоэтилового эфира в этилацетате и затем 200 мл абсолютного простого эфира, Отсасывают ( (К)-1-(изоникотиноилокси)-З-метилбутнл-пенициллиннатрий, промывают его абсолючным простым эфиром и низкокипяшим петролеййым эфиром, сушат и перекриствллизовыввют из смеси вода Изопропанола. Г, пл, 197-198 С (разл.); 4)фй +227 (с - 1,0, вода). Выход 55%,Исходную К-(изоникотиноилокси)-изокапроновую кислоту, т, пл, 1 38-1 39 С;а 1.= +22,3" (с - 3, этанол), получают, через ее сложный бензиловый эфир аналогично примеру 1.П р и м е р 3, 9,2 г 6-АПК в 100 м абсолютного хлороформа и 12,0 мл триэтиламинв перемешивают 60 мин при 0 С. При 10 ОС прибавляют 5,2 г пивалоилхлоридв (хлорангидрид триметилуксусной кислоты) к раствору 10,4 г (Б)-2-( 5 )-пироглутвмоилокси -изокапроновой кислоты и 6,0 мл пиэтиламина в 100 мт абсолютного хлороформа, переме 1 пиввют 20 мин при -10 С, охлаждают до -40 С, прибавляют полученныоВыше растВор 6-АГВ и выдерживают 16 чес при ООС.При 20 С (в бане) уперивеют.затем уп ривают в Вакууме, растворяют остаток в воде и экстрагируют два раза этилецетатом., Промывают экстракт водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфв. том натрия, концентрируют в вакууме при 20 С (в бане) до объема 80 мл и смешивают с 800 мл цетролейного эфира, 10После декантации повторяют этот процесс причем употребляют хлороформ вместо этилацетата.Растворяют остаток после декантеции в 100 мл ацетона добавляют 20 мл 2 М раст: 15 вора натрий-капроновоэтилового эфира в этилацетате, Осаждают петролейным эфиром и декантируют. Иэ смеси метанол - простой изопроииловый эфир ВыкристаллиэОВывают Вй)-3-метил-( Ь )-пироглутамоилоксибу Оо тип-пенициллиннатрий, Т, пл, 180 С(рвэл.); Ж+187,0 (с-= 10, вопв), Выход 35%,.для синтеза исходной (33-2- (Я)-пироглутамоилокси -изокапроновой кислоты суспеидируют 14,2 г ( )-пироглутаминовой кислоты в 60 мл,ОМФА, прибавляют 154 мл триэтиламина, образовавшийся раствор переме ;шивают при -60 ОС в тачение 20 мин, приливают 52 мл 5,2 М раствора фосгена в то= луоле и через 5 мин при интенсивном перемешивании прибавляют охпажпенный до (-40) или (-50) С раствор 22,2 г сложного бензилового эфире (ф=:оксиизокапроновой кислоты в 80 мл пиридине.Выдерживают 16 час при 2-4 ОС, упери-.б веют в вакууме при охлаждении сборника сухим льдом, растворяют остаток в простом эфире и промывают раствор три раза 1 н. соляной кислотой, водой, 10%-ным раствором бикарбоната калия и водой, сушат нед сульфатом натрия. и упариввют В вакууме,Остаток, содержащий сложный бензиловый эфир (Ю- (3 )-пироглутемоилокси -иэокапроковой кислоты,гидрируют в смеси ледяная5 уксусная кислота - вода (95;5) в присутствии 5%-ного паллвдия на угле до окончания поглощения водорода, Отфильтровывают катализатор, упариввют в вакууме, выкриствллизовывают остаток из смеси этилацетвт-пез- ролейный эфир и получают 11 г требуемого продукта, Т, пл, 148-150 ОС (после превращения при 80 ОС); Я = +20,4 О (с - Х,О, метанол).П р и м е р 4. для синтеза (К)-2-(1, 2,3-тиадивэол=илкврбонилокси)-иэокепро 56 новой кислоты 13,0 г 1,2,3-тиадиазол- -кврбоновой кислоты суспендируют в 100 мл. пирипине, в течение 20 мин по каплям при перемешиввнии и 25-35 С прибавляют 12,8 мл бензолсульфохлориде и перемешивают 0,5 чвс при комнатной температура, наблюдая обрезоввние прозрачного растворе,При дальнейшем перемешивеник р течен20 мин добавляют 17,9 г сложного тре-б-тилового эфире - ф,- оксиизовелариеновойкислоты, наблюдая повышение температурыодо 40 С. Перемешивают 2 чес лри бй С-.уперивают в вакууме, суспанпируют в 200 млэтилацетате и фильтруют нв нутч=фильтре.Промывают осадок две рез-. этнлепетето:,:быстро провавеют соединенные фильтретытри раза холодной, квк леп, разбавленнойсоляной кислотой, один рез ледяной водой итри раза 10%-ным раствором бикербснетекелия сушат над сульфатом натрия Г. уцепивввют в Вакууме,Остаток, содержащий сложный трет-бутиловый эфир Щ-(1,2,3-тиепиезол=-4=-ил карбонилокси)-изокепроновой кислоты. сбли=веют 100 мл трифторуксусной кислоты, уиериввют через 0,5 чес в вакууме рестворя=ют остаток в простом эфире. и исчерпываю=щие извлекают 10%-ным раствором бикербо=ната калия, Подкисляют соепиненныа вытяж -ки по конго красному, экстрвгируют Три резв этилацететом, промывают сушат и уперивеют рестворитель, Остаток ( 1 9 т криствллиэуюшегося масле, обвебетывяют изопропанолом и получают 12 г пал"во: ки..ты, т, пл. 104-105 С,; М",= 20,.:- сметанол),П р и м е р 5, Для полу е;-чя=.=-изоквпроновй кислсты 19,2 г 1,.5-пима -тилпирвзол-карбоновой кислоты и 80 .ллтионилхлорида нагревают 20 мин с сбретныкхолодильникомуделяют в вакууме избытоктионилхлорипв, затем упвривеют остаток двераза с толуолом, растворяют его а 100 млтолуола и прикепывеют получанъь:и растворк 22,4 г сложного трет-бутилового а.;и:е(К)-а -оксиизокепроновой кислоты в ВСпиридина при перамешивании и ООС,Перемешивают 2 чес при комнетп:й тэм=пературе, упериввют в вакууме;:;.:.;ар; .остаток в простом эфира, промывают ре; "вор три раза водой и три раза 1:%=:-.ым рес,."вором бикврбонете келия, сушат упериввсрестворитель и выкристаллизовывею. ос; - .=ток из петролейного эфире. Выход 25,5 г -т, пл 6-71 ОС.Этот остаток, содержащий спожжй тратбутиловый эфир (Я)-2-(1,5-пиметял- .: пнрезолилкербонилокси)-изокепроновой ккслсты,.и 50 мл трифторуксусной кислоты вь держивеют 30 мин при комнатной температуре,уперивеют в вакуума, рестворяют остаток впростом эфире и исчерпывающе экстрегиру=ют 10%-ным раствором бикербонете келщ,58 /59 ЯЙ гра Начиная со 17 О 3-,Метил-изоксазолил иарбонилокси ) 493 (с 29 вОда),Пля очистки полученнй сложный эфир растворяют в 1 О мл этилацетата, смешива= ют с раствором 19 и и-толуолсульфоновой кислоты в 35 мл этилацетата и кристалли 2 час и и ООСОтсасывают п-толуолсульфонат сложного бензилового эфира (ф )-2-(изоникотиноилокси)-изокапроновой кислоты, промывают его 1 ОО мл простого эфира и сушат в вакууме при 6 ООС, Т, пл, 138 ОС. Растворяют и-толуолсульфонат в ЗО мл воды, прибавляют карбонат калия до рН 9 и экстрагируют 2 х х 5 О мл зтилапетата. Промывают экстракт 2 х 1 О мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме при 4 ООС, После кристаллизации масла из низкокипящего петролейного эфира получают сложный бензиловый эфир (йй)-2-(изоникотиноилокси) изокапроновой кислоты, т, пл, 49-5 О С.о8,2 г сложного бензилового эфира Ц О -2-(изоникотиноилокси)-изокпароновой кислоты в 5 О мл спирта гидрируют в присутствии 8 ОО мг 5%-ного налладия на угле до поглощения теоретического количества водо= рода. Отфильтровывают катализатор И упари вают филътрат в вакууме при 45 ОС. 1 аство. ряют масло в избытке раствора бикарбоната ьатрия, экстрагируют 2 х 2 О мл простого эфира и прибавляют 3 н,соляную кислоту до рБ 2,5, Экстрагируют кислый раствор 2 х 96 х 7 О мл этилацетата 9 промывают экстракт2 х 2 О мл 5%-ного раствора хлорида натрия, исушат над сульфатом магкар унаривают в;6. 0 иметоксии:оникотиноилокси 12вакууме при 45 ОС и кристаллизуют полученное масло из смеси простой эфир - петролей.алый эфир. Получают (Р )-2-(-изоникотиноилокси)-изокапроновую кислоту, т, пл, 98 -9 ООоСП р и и е р 9, Используя (й,5 )-2-(2-фуроилокси)-валериановую кислотур аналогиЧно примеру 1 получают(И,9)-1-(2-фуро-.илокси) =бутил-пенипиллиннатрийр т. пл, 16517 О С (разл.); Я 1=+209 (с - 1, вода). Выход 73%,Исходную (Б)-2-(2-фуроилокси)-валериановую кислоту, т. пл. 53-56 ОС, синтезируют через ее сложный бензиловый эфир аналогично примеру 8.П р и м е р 10. Исходя из (й 8)-2(изоникотиноилокси)-валериановой кислоты,аналогично примеру 2 получаЮт(ЙЗ)=1-(изоникотиноилокси)-бутил-пенипиллиннатй,цйЮг +222 о ( 2 в д )ход 68%,Исходную (й 3 ) -2-(изоникотиноилокси) -валериановую кислоту, т. пл. 152-153 ОС,получают через ее сложный бензиловый эфир.аналогично примеру 8.П р и м е р 11. Используя (й)-2-(Х)-изокапроновув кислоту, аналогично примеру1 получают Г(й)-1-(Х)-3-метилбутил)-пе нипиллиннатрий, константы которого приведены в табкще.Исходную ОЮ=(Х)=изокапроиовую иис -лоту получают через ее сложный беизиловьйэфир аналогично примеру 1.4-Х рр) 2,6-Дихлоризоникотиноилс)окси 4-Окс азолилкарбонилоксик)2-Метилиэоникотиноилокси3-Иэоксазолилкарбонилокси3-Индолилкарбонилоксит)Изоникотиноилокси 2,6-Диметилизоникотиноилу)окси Цинхониноилокси7-Хлорцинхониноилокси2-Хлорникотиноилоксиф)к)Хиналь доил окси Продолжение таблицы, ..195,0 (с, вода) 2030 (с 1, вода) агидро= вода) 96,0 (с, вода) 215 олучаюткак в прил)Получениено в примере 5 4 е м) Получение исходи 6. й кислоты дано римере н) ,Оля синтеза беру К -2-( )-изокОО (с 4 без разложения,д-( )-изокапродо(. рцэр =Д сходную (Ю, т, пл. 59-6 2, этанОл),ченной, как вевое производр)Получают ироду3 из соответствующе1 ддоС, синтезированс)Исходную кислоИразл.), получают ана кт аналогично примеру кислоты, т, пл, 1 ДОой, как в примере 6.исх туф т, пле 79-81 С логично примеру 5,мере 4. и)д-Тбеноилоксид-Пирролилкарбонилокси1-Оксидоизоникотиноилокс 5-Ниримиди нилкарбоннлОКСИ 2-Метоксикарбонилникотинвэ)ИЛОКСИ Ы)д-фуроилоксиа)Синтезируют смес меров, используя исход иолучаюту как в примебСоставитель Е, ЗинченкоРедактор Т, Шаргановв Техред М. Левицкая Корректор С. Гарасиняк Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРвушсквя нвб. д, 45филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 т)Проводят опыт, квк в примере 2, используя гидрохлорид хлорангидрицв исходнойкислоты, взятой в виде-энантиомерв которий образуется при обработке ( 3 )-2 Х )-изокапроновой кислоты, т. пл. 1 38-1 39 С;о, 5ЬЦ р = +22,3 (с - 2, эталон), тионилхлоридом.у),.Проводят опыт, как в примере 2,применяя гидрохлорид хлорангидрида Кф)-2- О-( Х -иэокапроновой кислоты, получаемыйпри обработке последней, т, пл, 95-96 оС,тионилхлоридом, Исходную кислоту синтезируют, как в примере 8. Целевой продукт чолучают в виде смеси. Й.- и-энвнтиомеров 1ф)Получают калиевое производное, используя кислоту, т, пл. 64-67 С;ДЯ Я+17,5 (с - 1, метанол), синтеэируемую,квк в примере 5.х)Иэ кислоты, полученной подобно примеру 7, синтезируют калиевое производное.Используют кислоту,61 = +Х 3,7 ос -.2, этанол), синтезированную, как в примере 5,ч)Из кислоты, полученной, квк в примере 8, синтезируют смесь дивстереомеров,.Исходную кислоту т. пл. 168-169 оС;юЦ р = +4,2 С (с - 2, этанол)р получают, Зкак в примере 7,щ)Получают целевой продукт, как в примере 3. Исходная кислота-маслянистое веЗБщество,Синтезируют целевой продукт, как вйримере 3, используя кислоту, т, пл. 6365 оС; Щив=+27,1 о (с - 1, метанол), Мокоторую получают подобно примеру 3.ю)Используют кислоту, т. пн. 73-74 С,о я)Исходнув кислоту т, пл, 115-116 С;1 йэ,оГ.л.=. +2 2,4 е - 0,5, диоксвн), получа-ют как В примере 7,и)Исходн ю кислоту (маслянистое вещество) получают аналогично примеру 7,Формула изобретения Способ получения пенициллинов общей фор- мулы 1 М0 СООН где Т - С-С влкил или влкенил, циклопропилметил циклобутилметил или циклопентил; А - фурил, тетрвгидрофурил пирролил, пирролидинл тиенил Оксвзолил иэоксаэолил тивэолил, 1,2, З-тивдивзолил, имидвзолил, пирвэолил пиридил, 1-оксидопиридил, тетрагиаропиранил, ниримидинил пирвэинил бен,зофурвил индолил, хинолил или иэохинолил, которые могут быть замещены на галогены, оксо-, окси-, аминогруппы, С-Св -алкилы, С-С-.,адкоксигруппы С -С-алкоксикарбонилы и/или С-С-влквноиламиногруппы или их солей или гидрвтироввнных форм, о т л ич вфю щ н й е я тем, что 6-вминопенициллвновую кислоту, кврбоксильнвя группа которой защищена солеобраэованием с органическвл аъиивмц подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы "-фоо-Сн-СООЕ Й)Т где А и Т имеют вышеуказанные значения нли с еэ функционален ным производным при 5-(А 0 С) в органическом растворителе, таком.; как хлороформ, с последующим выделением продуктов в свободном виде или ввиде солей или гидрвтнроввнных форм,