Способ получения фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей

ЕДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР ОБ А Т К ПАТЕ В основеразработатьсдействия Неожиданвые фенилгид К о было установлено, чтазоны формулы ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ(72) Бернд Янссен, Ханс-Хайнер Вюст (ОЕ),Уильям Вейн Муррай, Майкл Пол Вахтер иСтэнли Чарльз Белл (ОЯ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛГИДРАЗОНОВ, А ТАКЖЕ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИПЕРЕНОСИМЫХ СОЛЕЙ(57) Использование: в медицине для лечения дерматологических заболеваний, Сущность изобретения: способ получения фенилгидраэонов формулы (В 1 В 2 ВзВ 4 ВБ)(Сб- С(Вб Й(Н 1-п)-И(Н 1-и) =С(Вгб) )-СбН 4-Х=л, где и) и и отличны друг от друга и равны 0 или 1; Я 1-Н, ОН, С 1-Сб-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; В 2-Н, На, С 1-Сз-алкил, ОН, С 1-Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Вз-Н, ОН, С 1-С 4-аЛкил, С 1-С 4-алкакСигруппа, ацЕзобретения лежит задача динения с лучшим спектром токсигруппа: В 4-Н, ОН или С 1-Сб-алкил; Вб-Н или С 2-С 4-алкил или В 4 и Вб при образовании цикла совместно означает группу -С(СНЗ)2 А С(СНз)2-, где А-СН 2 СН 2-, -СН(СНз)-,СН 2 С(0)- или -СН 2 СНОН- или группу - С(СНз)-СН 2 С(СНЗ)2- или -Н С(0)СН 2 С(СНЗ)2- группу Вб-н, Снз, С 2 нб или цикло -Сзнб; х-н;м 02. СнзО, группа сульфоновой кислоты, или группа -С 02 ВТ, 5(02)-С 1-Сз-алкил илиСОИВбВ 9, где В 7-Н, С 1-Сз-алкил или фенил;Вв и Я 9 независимо друг от друга -Н; С 1-Сзалкил, или, если п)=0 и п=1, то В 1=В 2=ВЗ-Н;В 4 и Вб вместе образуют группу -С(СНЗ)2- СН 2.-СН 2-С(СНз)2-; Вб-Н и Х-карбоксил, С 1-Сзалкоксикарбонил или С 1-Сз-алкилсульфон, причем В 4 и Йб вместе образуют вышеуказанный цикл или Вз и Вб означают каждый н- ф пропил или изо- или трет-бутил, если Х-Н или И 02, и кроме того В 4 не означает ОН, если п)=0, и В 1 не означает водород или алкоксигруппу если Й 1=Й 2=ЙЗ=ВБ=Вб-Н, а также их физиологически приемлемых солей. Реагент 1: соединение формулы (В 1-ВБ, 2)Сб. Реагент 2: (1 и Х) СбН 4, где Е- -С(=0) Вб и т= -МН=ЙН 2 или У= -С(=0) Вб и 71= -ЙНИН 2. 1 табл. ООЫ в которой и) и и отличны друг от друга,- 0 или 1, и если в=1 и п=О, то Й 1 - атом аодорода, гидроксил, С 1-Са-алкоксигруппа)и ил ацетоксигруппа; В 2 - атом вОДОРоДа или1 атом галогена, С 1-Сз-алкил, гидроксил, С 1-.Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Язв атом водорода. гидроксил. С 1-С 4-алкил, С 1- С 4-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; В 4 - атом водорода, гидроксил или С 1-Сб-алкил;Йб - атом водорода или С 2 - С 4-алкил, или В 4 и Йб при образовании цикла совместно --С(СНЗ)2-А-С(СНЗ)2- группа (А означаетСН 2 СНг-, -СН(СНз)-, -С НгС(0)- илиСН 2 СНОН-) или -С(СНз)2-СН 2 С(СНз)2- илий НС(0)СН 2 С(СНЗ- группа; 86 атом водорода, метил, атил или циклопропил; Х-атом 5водорода, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или группы -СОгйт,5(О)2-С 1-Сз-алкил или СОМЯвйв, где 87 водород, С 1-Сз-алкил или фенил, а Йв и 89независимо друг от друга - водород или 10С 1-Сз-алкил, или если п 1=0 и п=1, то 81=82=йзводород; 84 и 85 вместе образуют группу-С(СНЗ-СН 2 СНг-С(СНЗ)2-; 86 - водород и Х -карбоксил. С 1-Сз -алкоксикарбонил или С 1 Сз алкилсульфон. причем 84 и 85 вместе 15образуют цикл указанного рода, или Йз или85 означают каждый изопропил или изо- илитрет-бутил, если Х - атом водорода или нитрогруппа, и кроме того 81 не означает гидроксил, если в=О, и 84 не означает водород 20или алкоксигруппу, если 81.=82-8 з=й 586=водород,а также физиологически переносимыесоли этих соединений обладают лучшимспектром действия, 25Из соединений формулы 1 предпочтительными являются такие соединения, у которых, если 81 и 82 означают водород, то Взи 85 преимущественно являются разветвленной алкильной группой или 84 и 85 совместно образуют цикл.Если 81; 82 и или йз означают галоген,то предпочтительны фтор и хлор.Предпочтительными далее являютсятакие соединения Формулы 1, у которых 86 35атом водорода или метиловая группа, а также соединения формулы 1, где Х -СОгйт 302 СНЗ или ЯО 2 С 2 Н 5-группы,Новые соединения формулы 1 содержатчастично хиральные центры и получаются в 40общем в виде смеси диастереомеров илирацематов, Полученные таким образом диастереомеры могут быть разделены, например, благодаря различной растворимостиили с помощью хроматографии на колонке 45и выделены в чистой форме. Из пар энантиомеров, пользуясь известными методами,можно получить отдельные энантиомеры,Эти продукты, а также и их смеси(рацематы)охватываются настоящим изобретением. В 50качестве терапевтических или косметических средств могут применяться как отдельные диастереомеры или соответственноэнантиомеры, так и их смеси.Некоторые из предлагаемых согласно 55изобретению соединений имеют кислотныйатом водорода, поэтому могут с основаниемобычным способом преобразовываться вфизиологически переносимую, хорошо растворимую в воде соль. Такими пригоднымив котором 81-86 имеют укаэанное знаение, конденсируют с фенилгидразином ормулы 1 Иа в которои Х имеет указанное значение,или б) карбонильные соединения формулыИб меют указанные знас фенилгидразином в которой 86 ичения, конденсирформулы 1 Иб ЙНМН й торой 81-85 имеют указанное эвк ние,Ре способ вии ра обходи при не стным исутстпри не- тора и водоакция осуществляется изве ам при необходимости в пр створителя или разбавителя, мости с добавлением катализ обходимости с применением солями могут быть, например, соли аммония, соли щелочных металлов, особенно натрия, калия и лития, или соли щелочно-земельных металлов, особенно кальция или магния, а также соли с пригодными органическими основаниями, такие как низшие алкиламины, например, метиламин, этиламин или циклогексиламин, или с замещенными низшими алкиламинами, особенно гидроксизамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис-(гидроксиметил)-аминометан, а также с пиперидином или морфолином.Поэтому предмет изобретения - способ получения указанных соединений формулы 1, при которома) карбонильные соединения формулы Иа1826967 6., связывающих средств, Реакция протекаетпри температурах от 10 С до точки кипениясмеси, причем -предпочтительным эквимолярные количества реактантов 11 и 111 илиодна компонента может браться при избытке до 15 мол.%.К предпочтительным растворителямили разбавителям относятся углеводороды,такие как гептан; циклогексан, толуол иликсилол, затем низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол и изопропа-нол, но также и циклогексанол иэтиленгликоль, их простые моно- и диалкилэфиры, глицерин, затем простой эфир, какдиэтилэфир, диизопропилэфир и метилтрет-бутилэфир, или тетрагидрофуран и дяоксан, Далее необходимо назвать уксуснуюкислоту, амиды, такие как диметилформамид или Й-метилпирролидон, затем пиридин.сульфолан и воду, илисоответствующие смеси.Ускорители реакции - минеральныекислоты., например соляная кислота, сернаякислота, предпочтительны карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота, а также их щелочныесоли. Однако и основания, такие как пиридин или морфолин, также могут служить вкачестве катализатора.В качестве водосвязывающих средствприменяются неорганические соли, такиекак безводный карбонат натрия или сульфатмагния, могут применяться также и молекулярные сита; при желании при работе в липофильной среде образующаясяреакционная вода будет выводиться изобращения,Реакцию проводят без давления или жепод давлением.Исходные соединения формулы Иа иИб частично известны или их получаютобычными методами получения арилалкилкетонов, например эцилированием поспособу Фриделя-Крафта или посредствомокисления соответствующих алкилбензолов, а также методами получения бензальдегидов, например посредствомформилирования ароматических углеводородов по Вильсмайеру или посредствомвосстановления соответствующих бензоилгалогенидов или бензонитрила, .Исходные соединения формулИа и Шбв целом известны или же могут быть получены стандартным известным способом получения арилгидрэзинов.Получаемые согласно изобретению соединения и их физиологически переносимыесоли вследствие их фармакологическихсвойств могут успешно применяться при местной и системной терапии и профилактикепредраковых заболеваний и карцином кожи, слизистой оболочки внутренних органов, а также при местной и системой терапии прыщей, псориаза и других заболеваний с патологически изменяющимся ороговением кожи и продолжающимися дерматологическими заболеваниями, особенно ихтиоз, болезнь Дарье, лишаи, лейкоплакия, а также против Чщ 1119 о кземы и бородавок, кроме того при сухости глаз и других заболеваниях роговицы, а также для лечения ревматических заболеваний, в особенности воспалйтельного или дегенера 10 тивного типа, которые поражают суставы 15 мускулы, сухожилия и другие части двигательного аппарата,Предпочтительной областью показаний наряду с терапией дерматологических заболеваний и заболеваний, вызванных облучением солнечными лучами, например при 20 атрофии, индуцированной кортикостероидаЧи, является профилактическое лечениепредракового состояния и опухолей,, Фармакологическое действие можетбыть, например, показано в последующих тест-моделях, Получаемые согласно изобретению соединения вызывают на трахеальной ткани хомяка ин витра керотинизацию,обусловленную недостатком витамина А. карциногенеза, которая при такой жетехнике ин виво ингибируется после инициирования химическими соединениями,посредством энергетического облучения 35 или при трансформации клеток посредством предлагаемых по изобретению соединений формулы 1,Исходя из этого посредством получаемых согласно изобретению соединений подавляются скорости образования определенных злокачественно изменяющихся клеток.Антиартритное действие соединений, полученных согласно изобретению, может быть установлено обычным образом при исследованиях на животных с помощью Аб 1 очапз- артритной модели или артритной модели с индуцированными стрептококком клетками. Дерматологическая активность, например., при лечении прыщей, может быть 50 определена через комедолитическую активность и способность, количество цист в модели ЙЫпо-Маоз необходимо редуцировать.Эти методы описаны в трудах Л.Х. Клигмана с сотрудниками,В качестве второго параметра дермэтологической активности может служить сокращение сальных желез и связанное с этим пониженное выделение жира боковым органом хомяка,55 30. Керотинизация относится к ранней фазе40 50 Далее посредством предлагаемых по изобретению соединений достигается реверсия кожных повреждений, которые вызваны ультрафиолетовым облучением, при исследованиях на моделях животных.Соединения, полученные согласно изобретению, применяются для приготовления косметических и терапевтических средств для местного и системного применения.Эти средства могут вводиться орально, парентерально или топически. В качестве таких препаративных форм могут быть таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии, инфузионнь 1 е или иньекционные растворы, а также пасты, мази, желе, кремы, лосьоны, пудра, растворы или эмульсии и аэрозольные препараты.Терапевтические или косметические средства могут содержать предлагаемые по изобретению соединения в различных концентрациях: при локальном применении в концентрации 0,001-1 оь, предпочтительно 0,001-0,1 О; при системном применении как терапевтических средств предпочтительно содержаться в отдельных дозах от 0,1 до 250 мг и приниматься ежедневно одной в или нескольких дозах в зависимости от вида и тяжести заболевания,Лекарства и косметические средства приготавливаются с обычными твердыми или жидкими носителями или разбавителями и с обычно применяемыми фармацевтически-техническими вспомогательными веществами в соответствии с желаемым видом нанесения обычным образом и в соответствующей дозировке, Для орального введения наиболее пригодны такие формы, как таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии и другие Формы, обеспечивающие хранение препаратов.Таблетки, например, могут состоять из смеси активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит,маннит, поливинилпирролидон. "взрыхлители" - такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота, связующие средства - крахмал или желатина, добавки для улучшения переработки, такие как стеарат магния или тальк, и/или средства для достижения эффекта сохранности, такие как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза-ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев,Соответственно драже могут приготавливаться путем покрытия ядра, получаемого аналогично таблеткам. обычно применяе 5 10 15 20 25 30 35 мым средствами. например поливинилпирролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром, При этом оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем для этого могут применяться упомянутые. вспомогательные вещества, которые используются для приготовления таблеток.Растворы или суспензии с активными веществами, полученными согласно изобретению, могут содержать дополнительно вещества для улучшения вкусовых качеств, такие как сахарин, цикламат, сахар, а также ароматические вещества, такие как ванилин или экстракт апельсина. Кроме того, они могут содержать вспомогательные суспендирующие вещества, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза или консервирующие вещества, наример, и-гидроксибензоаты.Капсулы. содержащие активно действующее вещество, могут быть приготовлены, например, таким образом, что активное вещество капсулируется вместе с инертным носителем, таким как молочный сахар или сорбит, в смеси или же в желатиновой оболочке,Целесообразные обычные составные части в косметических и фармацевтических препаратах для местного применения это, например, анионные, катионные, а также неионные эмульгаторы и эмульсионные стабилизаторы, которые одновременно могут служить для создания консистенции или образования желе, такие как поливинилпирролидон, жирные спиты, глицеринмоностеарат, полиакриловая кислота, производные целлюлозы и этиленоксид-пропиленоксид-блокполимеры; твердые или жидкие масляные компоненты или жиры минерального, растительного или животного происхождения, синтетические эфирные масла, такие как триглицеридэфир и иэопропилмиристат; гидрофильные компоненты, такие как глицерин. полиэтиленгликоль и пропиленгликоль,Кроме того, в качестве составных частей о косметике могут быть названы, например, светостабилизаторы, средства от потемнения, консервирующие средства, антиоксиданты, пигменты, красители, эфирные масла и парфюмерные масла, витамины, растительные экстракты, коллажи и тому подобные вещества. Приготовление исходных соединений П р и м е р А. 1,4-Диметокси-формил 5,6,7,8-тетрагидро,5,8,8-тетраметилнафталин. 92,9 г (0,37 моль) 1,4-диметокси,6,7,8 тетрагидро,5 Я,8-тетраметилнафталина и52,5 г (0,37 моль) гексаметилентетрамина нагревают в 350 мл трифторуксусной кислоты в течение 2. ч с образованием флегмы. Реакционный раствор концентрируют в вакууме, осадок выливают нэ лед, затем раствор нейтрализуют твердым карбонатом натрия и экстрагируют простым эфиром, Промытый водой и просушенный сульфатом магния экстракт после выпаривания растворителя представляет собой маслянистый остаток. После очистки посредством флэшхроматографии получают 45 г титульного соединения, которое перекристаллизовывают из гептана, т.пл. т.пл. 55-57 С,П р и м е р В, 1,1,2,3,3-Пентаметил,3- дигидро(1 Н)-инденилциклопропилкетон.К подготовленной при охлаждении суспензии из 125 г (0,94 моль) безводного хлорида алюминия в 185 мл сухого метиленхлорида добавляют по каплям 125 г (1.2 моль) хлорида циклопропилкарбоновой кислоты и в заключение при ОфС 158 г(0,84 моль) 1,1,2,3,3-пентаметил,3-дигидро- (1 Н)-индана, растворенного в 230 мл сухого метиленхлорида, Реакционный раствор перемешивается всю ночь при 5 ОС, затем его выливают на лед и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракты промывают раствором карбоната натрия и водой до нейтрального, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Маслянистый остаток после дистилляции дает 159 г целевого соединения и представляют собой бесцветное масло, Кро,4: 120- 125 ОС, по 1,5425.П р и м е р С. 3,5-Ди-трет-бутилфенилгидразин.К 22 г (0,107 ммоль) 3,5-ди-трет-бутиланилина в 20 мл воды при 80 С прибавляют по каплям 5,7 г (50 ммоль) гидроксиламин- сульфоновой кислоты; после охлаждения осадок отсасывают и кипятят в толуоле. Остаток после обработки 2 н. раствором едкого натрэ, экстракции метиленхлоридом и выпаривания растворителя представляет собой масло, которое хроматографируется на.силикагеле в системе н-гептан/уксусный эфир(в соотношении 10;1). После отделения непревращенного исходного анилина в системе н-гептан/уксусный эфир(10:3) элюируется титульное соединение, Получают 3,5 г масла, которое в эфире с эфирной соляной кислотой образует бесцветную соль, т.пл.196 - 199 С,Получение конечных продуктов.П р и м е р 1, 1,4-Диметокси,6,7,8-тетрагидро,5,8,8-тетраметилнафтил-эльде. гид-й-(4-карбоксифенил)-гидразон.8,3 г (30 ммоль) 1,4-диметокси-формил,6,7,8-тетра гидро.5,8,8-тетраметилнэфталина (пример И) и 4,6 г (пример А) и51015 4.6 г (30 ммоль) фенилгидразин-карбоновой кислоты перемешивают с образованием обратного потока в 75 мл тетрагидрофурана, После окончания реакции растворитель выпаривают, Перекристаллизация остатка в метаноле делает 8,5 г целевого соединения, т,пл, 238-245 С.П р и м е р 2, 1,1,2,3,3-Пентаметил,3- дигидро(1 Н)-инденилциклопропилкетон -И-(4-карбокси фен ил)-гидра зон.7,7 г (30 ммоль) 1,1,2,3,3,-пентаметил,34 дигидро(1 Н)-инде нилциклоиропилке. тона(пример В) и 4,6 г (30 ммоль) фенил-гидразин-карбоновой кислоты перемешивают в смеси из 75 мл тетрэгидрофурана, 10 2030354055 мл этанола и 2 мл ледяной уксусной кислоты . с образованием обратного потока, После завершенной реакции раствор выпаривают иостаток перекристаллизовывают из этанола, При этом получают 3,9.г титульного соединения, т;пл. 227 - 231 ОС.П р и м е р 3. 1,2,3,4-Тетрагидро,1,4,4- тетраметилнафталенил-альдегид-И-(4-карбоксифенил)-гидразон.5,0 г (23 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро,1,4,4-тетраметил нафталенил-альдегида и 3,8 г(25 ммоль) фенилгидразин-карбоновой кислоты перемешивают с 50 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч с образованиемобратного потока. После охлаждения реакционный раствор выливают в гептан, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. При этом получается 5,4 гтитульного соединения. Т.пл, 260 СП р и ме р 4, 1,2,3,4- Тетрагидро,1,4,4 тетраметилнафталенил-метилкетон-й-(4 карбоксифенил)-гидразон. 5,0 г(22 моль) 1,2,3,4-тетрагидро,1,4,4 тетраметилнафталенил-метилкетона и 3,8 г (25 ммоль) фенилгидразин-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию попримеру 3; после перекристаллизации из этанола получают 3,6 г титульного соединения; т.пл. 250 С.П р и м е р 5. 4-Метоксикарбонилбензальдегид-й-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-гидразон.3,5 г (15 ммоль) 3,5-ди-трет-бутилфенилгидразина и 2,6 г(1 5 ммоль) метилового эфира 4-формил-бензойной кислотыперемешивают в 150 мл тетрагидрофурана/этанола (1: 1) в течение 1 ч с образованием обратного потока. После выпаривания растворителя остаток при кипении обрабэтывают этанолом, после охлаждения отсасывают и дополнительно промывают этанолом. После сушки в вакууме при комнатной температуре получается 3,2 г титульного соединения, т.пл, 215 - 220 С.1826967 12 подвергают взаимодействию с соедине 40 нием формулы; СУ МН-ИН 2 или друг от друга - О 81 - водород, ги па или ацетокси или галоген, С 1-С лкоксигруппа ипи ли 1, ироксил,руппа;з-алкил, 5ацетокгде гп и и отличныесли в=1 и п=О, тоС 1 - Сб-адкоксигруп82 воДОРОДгидрОкСил. С 1-СЗ-асигруппа;йз - водород,С 1-С 4-алкоксигруп84 - водородкип; П р и м е р 6, 4-Карбоксибенгзальдегидй-(3,5-ди-трет-бутил-фен ил)-гидразон.2,2 г полученного в примере 5 сложного эфира в 70 мл смеси этанол/диметилсульфоксид/ вода (в соотношении 3:3:1) с 3 г 5 гидроокиси калия нагревают в течение 1 ч до кипения. Реакционную смесь выливают в 140 мл ледяной воды, посредством 2 н. соляной кислоты устанавливается рН 2 и осадок отаасывается, После перекристаллизации из 10 метанола получают 1,2 г титульного соединения т,пл. 208 - 213 С. В таблице приведены соединения полученные, как в примерах 1-6.1,2,3,4-Тетра гидро,1,4,4-тетраметил нафталенил-метилкетон-й-(метилсульфо 15 нипфенип)-гидразон(анти-изомер),4,7 г (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро,1,4,4-тетраметилнафталенил- метилкето на и 4,0 г (20 ммоль) 4.-метил сульфонилгидразина нагревают в 60 мл этанола при обра зовании обратного потока. После завершения реакции осадок отсасывают, промывают этанолом и сушат в вакууме при 50 С. Получают 7,0 г титульного соединения. т,пл. 211 - 214 С. . 25П р и м е р 46 а. 1,2,3,4-Тетрагидро,1,4,4-тетра метил нафталенил-б-метилкет он-Й-(4-метилсульфонифенил)-гидразон (син-изомер).Маточный раствор соединения примера 30 46 выпаривают до сухого состояния и остаток хроматографируют на силикагеле в системе гептан (этиловый эфир уксусной кислоты (соотношение от 99:1 до 80.20).После упаривания соответствующего 35 элюата получают 0,2 г титульного соединения т.пл. 216-218 С. Формула изобретения Способ получения фенилгидразонов общей формулы 1;,6 Р 1 1с=,м - и=схВЬ 4Н 145 гидроксил, С 1-С 4 - алкил;па, ацетоксигруппа;гиДроксил или С 1 С 6 ал 85 воДОрОД или Сг-С 4-длкил или 84 и85 при образовании цикла совместноС(СНз)2-А-С(СНз)г-группа, где А=-СНг-СНг-,СН(СНз) -СН 2 С(0)" или СН 2 СНОН-, илигруппу -С(СНз)2 СНгС(СНз)2-, или -МНС(0)СНгС(СНз)г-группа;йб - водород, метил, этил или циклопропил;Х - водород, нитро- или метоксигруппа,группа сульфоновой кислоты или группаС 0287; 5(О)2-С 1-Сз-алкил или -СОййвйд, где87 - водород, С 1-Сз-алкил или фенил Вэ и йд- независимо друг от друга водород илиС 1-Сз-алкил;или если Гп=О и п=1, то 81=82=83 - Водород;84 и 85 вместе образуют группу -С(СН з)2 СН 2-С Н 2-С(СНз)286 - водород;Х - карбоксил, С 1-Сз-апкоксикарбонил,или С 1 - Сз-алкилсульфон, причем 84 и 85вместе образуют укаэанный цикл или Вз и 85означают каждый н-.пропил, или изо- илитрет,бутил, если Х - водород или нитрогруппа, и, кроме того, 84 не означает гидрокси,если гп=О, и 84 не означает водород илиапкоксигруппу, если 8 1=82=йз=й 5-85 - водород,а также их физиологически переносимых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы И 81-86 и Х имеют указанные значения, и продукт реакции при необходимостиподвергают взаимодействию с физиологически переносимой кислотой.1826967 74 1: а - йф-( ).х4 Т Ц, нЭ т.пл.," с Ю и/и 8 пч цу 3 Ь 6 1 10 оа(711 Сзо О 1СОЯ ПСОЯПсоа цсо цсопсолиСОЯ ИСОЭИСО 2 П-с(а 1,), а 1;с(а(э),- -С(С и )4 -а 1. а 1 -С(СИЗ)г -с(ач -а 1,си,-с(с и,),- Ои с(а(з)3 и с(си ) СН 1 ИЭН Н 1 О Н 1 0 И 199"200 214-216 со,п СОР3 801 п нос Н 81 82 1 0 и 1 0 Н 1 0 СИ 83 н С(СЦЭ)э Н, С(а ) Составитель И.ДьяченкоТехред М,Моргентал Корректор С.Лисина Редактор Н.Кулакова Заказ 2329 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, ЗК, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 ОИ с(а 1 )с(си,), -а 1,сиг -с(а 13),- -С(а 17)Э -а 11(112-С(Сцэ)г"С(сца) -а 1 Си -С(СНЗ)С(сиэ э а 1)а 14 С(а)э)эои С(а 1 э)Зс(а 1 э),