Способ получения 5-цианопростациклинов

,1450739 7 С 177/О ВСЕСОНИИМ ПАТЕЧТИЯ ТЕХНВЧЕВВ БИБЛИОТЕКАЗО ПИОАНИ ТЕНИ АТЕНТУ особа пе длителщих сое лучения новых акьно и избирательинений указанного вых веществ ведут общей Формулы СН - СН - СН 1 -создание с тивных бол но действу класса, Си тез це единен реак О - С(0) Н Хельмут Дфорбрюге 44,-ЦИАНОПР ется гетероцив частности цианопростаци В)с МСЯС ь ющихо мож гдебиолбыть ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Вернер Скубалла,Бернд Радюхел, Хельмуи Олаф Логе ВЕ)(57) Изобретение касаклических соединений,способа получения 5 клинов общей формулы с С=4 и К -Н или СН, обл гической активностью, использовано в медици СН (ж н.ОК 3) СН СНСН СН (ОК 3) . - ст н ту в сн,) . (сне,. сн,; где К имеет указанные значения; Язв тетрагидропиранил, с карбанионном, палучеииым взаимодействием иитрила алией формулы БЕС - (СН т) н - СН - 0снн,:Ъ, -. н, . указанные значения, с диизопропиламидом лития. Затем полученный проЮ дукт дегидратируют и переэтерифицируют уксусным ангидридом в присутст" вии 4-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим снятием полученной ацетильНой защиты с гидроксильных групп. Новые соединения обладают цитозащитным, бронхо- вюа расширяющим и тормозящим выделение ф желудочного сока действием. Они не вызывают сердечной аритмии и поноса аав и имет низкую токсичность. 1 табл.3Изобретение относится к способу получения новых производных простациклина, а именно к 5-цианопростациклинам общей формулы 0 ая где К род или метил более длител акологическим ю с известными и К- облада тельным фар по сравнен вод юща руп зби ьным идействиелога ар- . ми вЦелью изобретения является создание усовершенствованного способа получения новых производных карбациклина, обладающих улучшенным фармакологическим действием.П р . и м е р 1. 5- Циано 2"дезкбокси-(5,5-диметил,3-диоксанил)-16-метилпростациклин,14,47 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мин56,86 г%-ного раствора бутиллития .в гексане и перемешивают 1 ч приов ,25 С. Затем прибавляют по каплям прио-76 С раствор 26,27 г 5-неопентилацеталя циановалерианового альдегида в,3513,5 г мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавляют по каплям раствор 15 г (18, 5 К, 6 К, 7 К)6- (Е)-(3, 8, 4 КБ)-4-метил-(тетрагидропиран-илокси)-1-октенил)-7-(тетрагидропиран-илокси)-2"оксаби-,цикло 13,3,03-октан"3-она в 11,3 млтетрагидрофурана и 11,3 мп этиловогоэфира. Перемешивают 30 мин при -6 С, 45удаляют охлаждающую баню, обрабатывают насыщенным раствором хлористогоалюминия и подкисляют смесь 10%-ным,Раствором лимонной кислоты до РН 6.Экстрагирл 0 т смесью эфир/гексан (1:1),промывают водой, высушивают над сульфатом магния и. выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют гек.сан-эфиром (2:3) на силикагеле. Приэтом получают 18,05 г оксинитрила ввиде бесцетного масла, которое перемешивают 20 ч с 600 мл смеси уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран при22 С. Выпаривают с прибавлением то мл воды агретьизо при луола при 30 С и элюируют осадок этилацетатом через силикагель. При этомполучают 9,5 г 11, 15-диола в видебесцветного масла.Для отщепления воды и ацетилирования полу .енное соединение растворяютв 150 мл толуола и 36,.мл уксусногоангидрида, прибавляют 90 мг и-толуолсульфокислоты и перемешивают 2,5 чпри 20 С, Затем. прибавляют 130 млпиридина; перемешивают 6 ч при 200:разбавляют водой, экстрагируют толуолом, .промывают 10%-ным растворомлимонной кислоты и водой, высушиваютнад сульфатом магния и выпариваютпод разряжением. Остаток хроматографируют смесью эфир/гексан на силикагелеПри этом получают 4,1 г желаемого (5 Е)-5"циано-дескарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан"ил)-16-метилпростациклин, 15-диацетатаи в качестве более полярного компонента 3,5 г соответствующего изомера (5 Е)-5-циано-дескарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-16-метилпростациклин,15-диацетата,ИК (СНС 1): 2959, 2860, 2202, 1732,1654, 240, 972 смДля расщепления ацеталя перемешивают 4,1 г полученного диацеталя в220 мл метанола с 5,3 г карбонатакалия в течение 16 ч при 23 С. Затемконцентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассоломдо нейтральной реакции промывных вод,высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остатокочищают хроматографией на силикагеле.Действием в качестве элюента этилацетата/гексана (7:3) получают 3,4 гуказанного в заголовке соединения ввиде бесцетного масла.ИК: 3600, 3430 (широкая полоса),2957, 2860, 2200, 1649, 970 см ,Неопентилацеталь 5-циановалериа,нового альдегида, использованного всинтезе, получают следующим образом.Неопентилацеталь 5-бромвалерианового,альдегида. К 151,0 г метилового эфира 5-бромвалериановой кислотыв 2500 мл толуола в атмосфере аргонаи при отсутствии воды при -65-70 Сприбавляют по каплям 840 мл раствораИВАН (20%-ный в толуоле) и перемешивают 20 мин,Затем прибавляют по каплям 420 млпропилового спирта и 420з 14507ся до 20"С и перемешивают до тех пор,пока осадок не станет хорошо фцльтруюпимся.Фильтруют, промывают толуолом иконцентрируют под разряжением до объема около 1000 мл, Объем полученноготолуольного раствора 5-бромвалериальдегида доводят толуолом до объема 1,29 г, обрабатывают 120,8 г2,2-диметилпропан,3-диола и 1,28 ггидрата п-толуолсульфокислоты и нагревают с дефлегмацией при отделенииводы до тех пор, пока не закончитсяотделение воды (1,5 ч.) . Дают смесиостыть, переносят ее в 435 мл насыщенного раствора ИаНСО 3 и разделяютфазы. Толуольную Фазу трижды промывают 400 мп воды каждый раз, высушивают над сульфатом натрия, концент-,рируют под разряжением и затем перегоняют в вакууме масляного насоса.Получают 154 г продукта с т. кип.67 С (0,7 мбар.).Неопентилацеталь-,циановалерианового альдегида. 150,0 г неопентилацеталя 5-бромвалерианового альдегидав 600 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере аргона перемешиваютс 32,2 г цианида натрия 3,5 ч при90 С. Реакционную смесь выпивают в1300 мл воды и трижды экстрагируют500 мл смеси эфир/гексан (1:1) каждыйраз. Органические слои пять раз промывают 120 мл воды, высушивают надсульфатом натрия, концентрируют подразряжением и перегоняют в вакуумемасляного насоса. Получают 100, 1 гоцелевого продукта с т.кип. 90 С(полученного согласно примеру 1) в180 мл толуола перемешивают с 4,5 г.карбоната калия 16 ч при 23 С,оЗатем концентрируют под Разряжением, разбавляют эфиром, промываютрассолом до нейтральной реакции промывных вод, высушивают над сульфатоммагния и выпаривают под разряжением.Остаток очищают хроматографией на сили5кагеле. Действием этилацетата/гексана (7:3) в качестве элюанта получают2,8 г названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 39 4ИК: 3600, 3420 (широкая полоса),2958, 2860, 2200, 1650, 970 см.П р и м е р 3. 5-Циано-дезкарбо-кси,16-диметил-(5,5-диметил,3-диоксан"2-ил)-простациклин.Аналогично примеру 1 из 3 г (1 Б,5 К, 6 К, 7 К)-6-(Е)-(ЗК)-4,4-диметил-(тетрагидропиран-илокси)-1-октенил-(тетрагидропиран-илокси)"2-оксабициклоГ 3,3,03-октан-З-она послехроматографического разделения в соответствии с примером 1 получают1800 мг желаемого (5 Е)-5-циано-дезкарбокси,1 б-диметил -2-(5,5 диметил,3-диоксан-ил)-простациклин,15-диацетата и в качестве более полезного компонента650 мг соответствующего изомерного(52)-5-циано-деэкарбокси,16-диметил-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-простациклин,15-диацетата,ИК: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655,1240, 92 см.После отщепления ацетатной группысогласно примеру 1 получают 620 мгуказанного в названии соединения ввиде бесцветного масла,ИК: 3610, 3420 (широкая полоса),2958, 2860, 2200, 1649, 970 смП р и м е р 4. 5-Циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан.ил)-16-фенокси,18,19,20-тетранорпростациклин.Аналогично примеру 1 получают из4 г (1 Я, 5 К, бй, 7 К)-6 (Е)-(ЗК)-4 фенокси-(тетрагидропиран-илокси)1-бутенил -7-(тетрагидропиран"илокси)-2-оксабицикло 3,3,01-октан-З-она после хроматографического разделения (согласно примеру 1) 995 г желаемого (5 Е)-5-циано"2-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-1-фе"нокси,18,19,20-тетранорпростациклин,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 780 мг соответствующего изомерного (52)-5-циано--2-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-1 б-фенокси,18,19,20-тетранорпростациклин-.11, 15-диацетата.ИК: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, 1588, 1245, 976 смПосле отщепления остатка ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 710 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного масла,ИК: 3610, 3405 (широкая), 2258, 2851, 2203, 1651, 1601, 1588, 974 см5 1П р и .м е р 5. 5-Циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)- -(15 КБ)-15-метилпростациклин.Аналогично примеру 1 получают иэ 2 г (18, 5 К, бК, 7 К)-6 Г(Е)-(ЗКБ)- -3-метил-(тетрагидропиран-илокси)- 1-октенил 3-7-(тетрагидропиран"2-илокси)-2-оксабицикло 3,3,0-октан-З- -она после хроматографического разделения согласно примеру 1 530 мг желаемого (5 Е)-5-циано-дезкарбокси- -(5,5-диметил,3-диоксан-ил) - (15 КБ) -15-метилпростациклин,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 432 мг соответствующего изомерного (5 Е).5-циано-дезкарбокси-(5,5 -диметил,3-диоксан-ил)-(15 КБ)- -15-метклнростациклин,15-диацетата.ИК: 2955, 2858; 2200, 1738, 1652,1245, 976 см-.После отщепления группы ацетата иэ Е-изомеров согласно примеру 1 получают 395 мг названного в заголовке соединения в виде бесцветного ма-. сла.ИК: 3605, 3410 (широкая), 2957, 2860, 2201, 1651, 974 смП р и м е р 6. 5-Циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)- (16 КБ)-16-метил,18,19,19"тетрадегидропростациклин.Аналогично примеру 1,из 2,85 г (18, .5 К, 6 К, 7 К)-6- С(Е)-(38,4 КБ)- 4-метил-(тетрагидропиран-илокси)- 1-октен-инил 1-7-(тетрагидропиран- "2-илокси)-2-окса-бицикло 3,30 -ок"тан-она после хроматографического разделения согласно примеру 1 получают 760 мг эелаемого (5 Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-(5,5)"диметил,3- -диокси-ил) в (16 КБ)-16.-метил,18, 19,19-тетрадегидропростациклин,15- -диацетата и в качестве более поляр" ного компонента 625 мг соответству.ющего изомерного (52)-5-циано-дезкарбокси-(55-диметил,3-диоксан- -2-ил)-(16 КЯб-метил, 18, 19, 19 тетрагидропростациклин,15-диацетата.ИК: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651,1248, 976 см.После отщепления группы ацетатаиз Е-изомеров согласно примеру 1 получают 585 мг названного в заготовке соединения в виде бесцветного масла.ИКт 3604, 3410 (широкая), 2959,2857, 2204, 1652, 974 см. 450739 6П р и м е р 7. 5-Циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-(16 КБ)-16,20-диметил,18,19,19- 5-тетрадегидропростаглицин.Аналогично примеру 1 из 1 г (1 Б,5 К,6 К,7 К)-6- (Е) в (ЗБ,4 КБ)-4-метил-З-(тетрагидропиран"илокси)-;1-нонен-инил 1-7-(тетрагидропиран-илокси) -2-оксабицикло 3, 3, О 1-октан-она после хроматографического разделения в соответствии с примером 1получают 775 мг желаемого (5 Е)-5"-циано-дезкарбокси-(5,5"диметил)- 1 б -1,3-диоксан-ил) в (16 КМ,20-диметил,18,19,19-тетрадегидропроотациклин,15-диацетата и в качествеболее полярного компонента 630 мг:соответствующего изомерного (5 Е)- 20 -5-циано-деэкарбокси- (5,5"диметил,3-диоксан"2-ил)-(16 КБ) -16,20-диметил,18,19,19-тетрадегидропростациклин,15 ъдиацетата.ИК: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 25 1248, 974 смПосле отщепления группы ацетатаиз Е-изомеров согласно примеру 1получают в виде бесцетного масла590 г указанного в заголовке,соеди ненияИК: 3600, 3420 (широкая), 2960,2858, 2202, 1655, 974 смП р и м е р 8. 5-Циано-дезкарбокси-(1,3-диоксолан-ил)-(16-метилпростациклин13,47 г диизопропиламина обрабаотывают при -25 С в течение 15 мин56,86 г 157-ного раствора бутиллития в гексане. Через 1 ч прибавляютпо каплям при -76 С раствор 20,67 гдиэтиленацетата 5-циановалериановогоальдегида в 12 мл тетрагидрофурана,перемешивают 20 мин и затем прибавляют по капялм раствор 6,26 г (1 Б,5 К,6 К,7 К)-6- (Е)-(38,4 КБ) 3-окси-метил-октенил-окси-оксабицикло 3,3,01-октан-З-она в 12 млтетрагидрофурана и 12 мл этиловогоэфира. Перемешивают 30 мин при -76 С,удаляют охлаждающую ванну, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и подкисляют смесь103"ным раствором лимонной кислоты доРН 6. Экстрагируют смесью этиловыйэфир/гексан (1: 1), промывают водой,высушивают над сульфатом магния ивыпаривают под разряжением, Остатокхроматографируют смесью гексан/эфирсинитрила в виде бесцетного масла, которое для отщепления воды растворяют в 120 мл толуола, обрабатывают 70 мг и-толуолсульфокислоты и 2 чо5 перемешивают при 20 С. Затем промывают бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют на силикагеле гекса О ном и возрастающим количеством этилацетата. При этом получают в качестве более полярного компонента 2,30 г (5 Е)-5-циано-дезкарбокси-(1,3- -диоксолан-ил)-(16 РБ)- 16-метилпроста циклина и 3,01 г указанного в заголовке соединения (5 Е-изомера) в виде бесцветного масла.ИК: 3600, 3420 (широкая), 2955, 2858, 2207, 1653, 974 948 см . 20Диэтиленацеталь 5-циановалериановый альдегид, применяемый в синтезе, получают следующим образом.а. 5-Бром-валериановый альдегид. К раствору 48,75 г метилового эфира 25 бромвалериановой кислоты в 2,5 л тоо луола прибавляют по капялм при -70 С при перемешивании 271 мл 1,2 М раствора диизобутилалюминий гидрида в толуоле, перемешивают 30 мин и при- ЭО бавляют по каплям последовательно 50 мл изопропилового спирта и 135 мл воды, перемешивают 2 ч при 20 С, отфильтровывают осадок и выпаоривают под разряжением.Получают 43 г 5-бромвалерианового альдегида, который без очистки далее подвергают превращению.в. Деэтиленацеталь 5-бромвалерианового альдегида, 43 г 5-бромвалерианового альдегида, 51 мл этиленгликоля, 500 мл и-толуолсульфокислоты и 1 л толуола нагревают 6 ч при дефлегмации с отделением воды. После охлаждения встряхивают с раствором 45 бикарбоната натрия и рассола, высушивают над сульфатом магния и толуол отгоняют под разряжением. Жидкий остаток перегоняют при 0,2 мбар. Получают 25,06 г продукта с т. кин. 50 64 С.с. Диэтиленацеталь 5-циановалерианового альдегида, 32,7 г диэтиленацеталя 5-бромвалерианового альдегида в 140 мл диметилсульфоксида перемешивают с 16,24 г. цианида натрияо 6 ч в атмосфере аргона при 90 С. Охлаждают, разбавляют 300 мл воды, экстрагируют многократно смесью этиловый эфир/гексан (1: 1), промывают экстракт рассолом, высушивают над сульфатом магния и подразряжением отгоняют растворитель.Жидкий остаток перегоняют при 0,8 мбар,Получают 16,6 г продукта с т.кип.87 С.П р и м е р 9. 5-Циано-дезкарбокси-(1,3-диоксолан-ил)-16,16-диметилпростациклин.Аналогично примеру 8 из 700 мг(1 Б,5 К,6 К,7 К)-6- 1(Е)-(ЗБ)-4,4-диметил-(тетрагидропиран - 2-илокси)-1-октенил 3-7-(тетрагидропиран-илокси)-2-оксабицикло 3,3,01-октан-З-онаполучают 310 г указанного в заголовке соединения в виде бесцетного мас"ла.ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960,2861, 2203, 1649, 975, 948 смП р и м е р 10. 5-Циано"дезкар.бокси-диэтоксиметил-(16 КБ)-16-метилпростациклин,1,347 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мино5,686 г 153-ного раствора бутиллития в гексане. Через 1 ч прибавляют поокаплям при -76 С раствор 2,47 г диэтилацеталя 5-циановалерианового аль" дегида в 15 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и прибавляют затем по каплям раствор 630 мг (1 Б,5 К,6 К, 7 К)-6- Г(Е)-(ЗБ,4 КБ)-З-окси-метил- -1 -октенил -7-окси-оксабицикло 3,3,03-октан-З-она в 30 мл тетрагидрофурана и 3 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при -76 С,удаляо ют баню для охлаждения, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагируют этиловым эфиром/ /гексаном (1:1), промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением, Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном/этиловым эфиром (1:9) и получают 720 мг оксинитрила в виде бесцветного масла, которое для отщепления воды растворяют в 15 мл тодуа ола и перемешивают 2 ч при 20 С с 1 О мл и-толуолсульфокислоты. Затем разбавляют этиловым эфиром, встряхивают с раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном-/этилацетатом (1:4) и получают в качестве более9 14полярного компонента 200 мг (52)-5-циано-дезкарбокси-диэтоксиметил-(16 КБ)- 16-метилпростациклина и305 мг указанного в названии соединения (5 Е-изомера) в виде бесцветногомасла.ИК: 3605, 3410 (широкая), 2959,2860, 2201, 1650, 976 смПрименяемый для синтеза диэтилацеталь 5-циановалериальдегида получаютаналогично примеру 8 с из диэтилацеталя 5-бром-валерианового альдегидавзаимодействием с цианидом натрия:т. кип. 82 С при 0,7 мбар;П р и м е р 11. 5-Циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-(16 Б)-16-метилпростациклин.8,76 г диизопропиламина обрабатывают при 25 С 73 мп 1,2 М растворабутиллития в гексане. Через 1 ч приобавляют по каплям при 78 С раствор1,08 г т. неопептилацеталя 5-циановалерианового альдегида в 8 млтетрагидрофурана. Через 20 мин покаплям прибавляют раствор 9,75 г-2-оксабицикло 3,3,0 1-октан-он в8 мл тетрагидрофурана и 8 мл этилового эфира.Еще через 30 мин при -78 С обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и подкисляют лимоннойкислотой до рН 6. Экстрагируют эфир/гексаном (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.Остаток хроматографируют гексан/эфиром (2:3) на силикагеле и получают12 г оксинитрила в виде масла. Дляотщепления тетрагидропиранилэфирнойзащитной группы перемешивают 24 ч с400 мл смеси этилацетата/воды/тетра гидрофурана (65:35:10), выпаривают:с гексан/этилацетатом (2:8) черезсиликагель. Получают б г 11,15-диолав виде бесцветного масла,Для отщепления воды и ацетилирования растворяют масло в 100 мл толуола и 23 мл уксусного ангидрида,прибавляют 60 мг толуолсульфокислотыои перемешивают 3 ч при 20 С. Затем обрабатывают 85 мп пиридина, Еше через6 ч разбавляют водой, экстрагируюттолуолом, промывают 107-ным раствором лимонной кислоты и водой, высуши 10 50739 30 Аналогично примеру 11, но с применением другого 16-эпимера, из 5 г, соединения в виде масла.ИК: 3600, 3420 (шир окий), 2959,2861, 2202, 1650, 974 смФармакологическая активность. Це 50 55 15 20 25 вают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением,Остаток хроматографируют на силикагеле эфир/гексаном (1:1), Получают 2,60 г целевого (5 Е)-5-циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,9-диокс 1 н- -2-ил) в (16 Б) -16-метилпростациклин- -11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 2,20 г соответствующего изомерного (5 Е)-5-цнано- -2-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил)-(16 Б)-16-метилпростациклин, 15-диацетата.ИК (5 Е-изомеров): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976 см " .Для отщепления ацетата перемешивают 2,60 г полученного (5 Е)-1115-диацетата в 140 мл метанола с 3,45 г карбоната калия в течение 15 ч при 20 С, Для обработки концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан/этилацетатом (3:7) и получают 2,19 г укаэанного в названии соединения в виде бесцетного масла.ИК: 3600, 3420 (широкая), 2958, 2861, 2203, 1651, 974 смП р и м е р 12. 5-Циано-дезкарбокси-(5,5-диметил,3-диоксан-ил) - (1 6 К) -16-метилпр ос та ци клин,левые соединения действуют как цитозащита и бронхорасширяюще. Они такжепригодны для торможения выделенияжелудЬчного сока, следовательно, новые производные карбациклина общейформулы (1) представляют собой ценные фармацевтические биолоически активные вещества. Кроме того, припохожем спектре действия по сравнению с соответствующими простагландинами они обладают большей специфич-ностью и, главным образом, существенно более длительным периодом дейст 1450739 12вия. По сравнению с РС 1 они отличаются большей устойчивостью. Высокая специфичность по отношению к тканям новых простагландинов демонст 5 рируется при исследовании на гладкомускульных органах, например на подвздошной кишке морских свинок или на выделенной трахеи кроликов, где наблюдается значительно более пониженная стимуляция, чем при применении природных простагландинов типа А, Е или Г.Новые аналоги карбоциклина обладают типичными для простациклина 15 свойствами: снижением периферийного оставля приартериального и коронарного сосудистого сопротивления, торможением агрегации тромбоцитов и растворения белых тромбов, миокардиальной цитозащи-. 20 той, и тем самым, снижением систематического давления крови, не снижая одновременно систолического объема крови, объема удара и коронарного кровяного давления, лечением инсульта, 25 профилактикой и лечением коронарных болезней сердца, коронарных тромбозов, инфарктов сердца, периферийных артериальных заболеваний, артериосклероза и тромбоза, профилактикой 30 и терапией ишемических приступов центральной нервной системы, лечением шока, торможением сдавливания бронхов, торможением выделения кислот желудочного сока, цитозащитной слизистой оболочки желудка и кишечника, цитозащитной печени и поджелудочной железы, противоаллергическими свойствами, снижением легочного сосудистого сопротивления и легочного дав ления крови, способствованием почечному кровяному давлению, применением вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества при диализе гемофильтрации, консервации 45 плазмы крови, в частности при консервации тромбоцитов, торможением родовых схваток, лечением токсикоза при беременности, повышением черепно- мозгового давления и т.д. 50Кроме того, целевые соединения обладают антипоносными и антипролиферальными свойствами. Они также могут применяться в сочетании, например, с -блокаторами, мочегонными средствами и ингибиторами фосфодиэстеразы.Доза целевых соединений с ет 1-1500 мг/кг/день, если ихменяют для лечения людей. Единичная доза для армацевтически приемлемых носителей составляет 0,01- 100 мг.При внутривенной инъекции бодрствующим крысам с гипертонией в дозе 5, 20 и 100 мг/кг живого веса предлагаемые соединения показывают более сильное действие в отношении снижения давления и более длительное действие, чем РСЕ 1 и РСА, не вызывая при этом, как это происходит при применении РСЕ 2, поноса и сердечной аритмии при РСА.Данные по цитоэащитной активности. При введении 20 мг/кг индометацина сначала вызывает у крыс эроцию слизистой оболочки желудка. Как правило возникает 20 лезий (кровотечений). Путем дачи р.о. целевых соединений наблюдают уменьшение числа и длины этих эрозий в процентах по сравнению с контролем. Ширина эрозий всегда составляет 1 мм (см. таблицу) . Показатели Целевое соедине- Илоние по примеру 1 прост Доза,мкг/кг 0,01 . 0,1 5,0 Цитоэащитное действие, Е 14,5 35,9 18,3 Целевое соединение примера 1 обладает очень незначительной токсичностью.Соединения формы (1) примеров 3, 8-.10 обладают такой же фармакологической активностью. Формула изобретения Способ получения 5-цианопростациклинов общей формулы В Н 1 Н13 1450739где К и К- водород или метильнаягруппа, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, соединение формулы 14 О где К - подверга оном по и ехред И. Ходанич Максимишинец . тор С. Пекарь ре Тираж 3 Заказ 69ВНИИПИ Го Подписно тиям при ГКНТ СС4/5 по и -35,обретени Раущская омитета и от ственного 113035,ква еское предприятие, г. Ужг Ул Проектная, 4 оизводственно"пол тетрагидропиранильная группа, т взаимодействию с карбани- . ученным взаимодействием нитгде К, имеет укаэанные значения,и дииэопропиламида лития с последующей дегидратацией и сопутствующейпереэтерификацией полученного оксинитрила уксусным ангидридом в присутствии и-толуолсульфокислоты прикомнатной температуре и с последующим снятием полученной ацетильнойзащиты с гидроксильных групп.