Способ получения платино-диаминовых комплексов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК9) ( ) 4(5) С 07 Р 15/00 ГОСУДАРСТВЕННЫ ПО ДЕЛАМ ИЗОБ МИТЕТ СССРИЙ И ОТКРЫТИЙ К ПАТЕН 2 гда Х-С 1, когда К2 Хнли когдазуют 4-6-члкольцо, то2 Х - 80+ 80,е енно да,Х или К вместе обрае циклическое - Л, С 1 или Бюльтен рланды) але ОрганизаО ветеншаппеанды)77, 54,121970,С 1+о ПЛАТИНОей формулы(72) Ян Берг, Эрик Яни Франсуа Вербек (Ниде(71) Недерландзе Центртие фор Тоегепаст-Натулийк Ондерзоек (Нидерл(56)1,"Л. СЬетп. Е),", 19р. 739.2. "1 пй 1 ап Л. Спетау 8, р194.(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕ ДИАИИНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ-ооо)Оо т л и ч а ю щ и й с я тем, чт соответствующий диамин добавляют нагретому водному раствору КРйи К 1 или добавляют водный раств рКРСС 1 к соответствующему хлоргидриду диамина и затеи добавляют кнагретому раствору ЯаОН до рН 6с последующим выделением целевого продукта укаэанной общей формулы, где Х может быть С 1 или 1, и вслучае, если Х - 1, продукт обрабатывают нитратом серебра в воднойсреде с последующим взаимодействиеис солью соляной, серной или 1, 1-цик-логександикарбоновой кислоты., Изобретение относится к способуполучения новых платино-диаминовых комплексов, предназначенных для ле чения раковых заболеваний, таких как злокачественные образования 5 и злокачественные опухоли, а также к самим медицинским препаратам, полученным в результате применения ука.занного способа.Известны платино-диаминовые ком Оплексы и применение цис-платино-диаминдихлоридов(цис-ПДД) для лечения рака 13Платиновые соединения обладаютшироким спектром противопухолевого 15 действия, однако для них характерна почечная токсичность.Известен. способ получения цис-.-платино-диаминдихлоридаЦелью изобретения является спо соб получения новых платино-диаминовых комплексов.Поставленная цель достигается способом получения платино-диаминовых комплексов общей формулы 25К СН 2 2ГСП - МН 2 Хкогда К- СНз и К - СЧ,К: К - С Н , К- К - СН-СьНК - К - изо:СзН,тогда Х - С 135или когда К: К - С Н, тогда 2 Х - БОили когда К и К вместе образуют4-б-членное циклическое кольцо,тогда Х - 1, С 1 или 2 Х - ЯО,-осо С ,заключающимся в том, что соответствующий диамин добавляют к нагретому водному раствору КРСС 1 и К 1 или 45 добавляют водный раствор КР 1 С 1 к соответствующему хлоргидрату диамина и затем добавляют к нагретому раствору ЯаОН до рН б с последующим выделением целевого продукта общей 50 формулы (1), где Х - С 1 или 1, и в случае, если Х " 1, продукт обрабатывают нитратом серебра в водной среде с последующим взаимодействием с солью соляной, серной или 1, 1-цикло гександикарбоновой кислоты.В терминах терапевтической активности такие новые соединения прояв 937ляют интересную противоопухолевую активность против большого числа различных типов опухолей, таких как Р 388 лимфоцитная лейкемия, 1210 лимфоидная лейкемия, эпендимобластома и В 16 меланокарцинома. Терапевтическая активность новых соединений выше, чем у цис-ПДД, который использовали в качестве экспериментального клинического хемотерапевтического средства.Недостатком применяемого на практи ке ЦЧД, как и всех других противоопухолевых платиновых комплексов, является высокая токсичность таких соединений, причем почечная токсичность является наиболее опаснойи весьма ограничивает дозировку, корую можно применять на практике.Несмотря на значительные поиски в этой области, не удолось разработать соединения, обладающие противоопухолевой активностью, сравнимой с активностью ПДД, но значительно более низкой (почечной) токсичностью.Новые комплексы не оказываютвредного влияния на деятельность почек. Основной метод определения почечной токсичности заключаетсяв оценке процентного количества мочевинного азота в крови (ВУИ), который также определяется как непротеиновый азот (МРМ).Уровни мочевиного азота в крови оценивают на 4,7 и 11 дни после применения лекарства. Значения ВУИ 30 мг обычно считаются указанием на вызванную действием лекарства нефротоксичность. В отличие от цис-ПЭЭ ни одно из новых соединений не вызывает значительного увеличения значений ВУИ. При дозировках, соответствующих ЬЭ, -количеству, как и при дозировках, соответствующих ЬЭю-количеству, содержания мочевинного азота в крови являются идентичными контрольным значениям. В отличие от этого, соединение ПЭЭ при дозе ЬЭо через указанное время приводит к повышению содержания мочевинного азота в 4 раза, а при ЬЭ-дозе это количество увеличивается не менее чем в 11 раз. В табл. 1 представлены данные по противоопухолевой активности на мышах в табл. 2 - данные о содержании мочевинного азота в крови,50 3 11609после применения платиновых комплексов (на крысах).Соединения, указанные в табл. 1и 2, получают, подвергая взаимодей"ствию соединения платины с 2,3-эамещенным 1,3-алкандиамином согласно способу 2П р и м е р 1. цис-Дииод, 1-ди(аминометил)циклогексанплатина 1 10К раствору, состоящему из 16 гКРС С 1 в 160 мл воды, добавляютраствор 26,4 г К 1 в 20 мл водыи полученную смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане, 15Вслед за этим добавляют 6,4 г1, 1-ди(аминометил)циклогексана исмесь перемешивают в течение 5 мин,осадок отфильтровывают с подсосоми трижды промывают горячей водой, 202 раза холодным этиловым спиртоми 2 раза эфиром. Выход 22, 1 г.В нижеследующих примерах спектрыЯИР получают на приборе Вариан. 60 Гц в растворе ЛМСО-Л 6 (со стандартом тетраметилсиланом для малыхколичеств соединений, Полученныеданные приведены в частях на миллион.П р и м е р 2цис-Лихлоро,1-ди(аминометил)циклогексанплатина (11).11,8 г дииодопроизводного,полученного по примеру 1, добавляют краствору 6,6 г А 8005 в 48 мл воды.Затем полученную смесь перемешиваютв течение 10 мин при 95-100 С,АНЕ отфильтровывают и промываютводой. К прозрачному фильтратудобавляют 3,28 г КС 1 и полученную.смесь перемешивают в течение 12 мин 4 рпри 95-100 С, затем смесь охлаждают,полученный осадок отфильтровываютс подсосом и промывают водой. Выход6,0 г.Элементный анализ. 45Вычислено,Х; С 23,53, Н 4,45;Н 6,87; Рй 47,80.Найдено,й: С 23,32, Н 4,46,Ю 6,86, Рс 47,63.СН (кольца): 1,3, широкий пик,СН (у азота): 2,2 триплет, НН :3широких пика 4,8, 4,2 и 5,5.П р и м е р 3. цис-Циклопентаметиленмалонат"1, 1-ди(аминометил)циклогексанплатина (11). 5520,65 г дииодидного производного,полученного по примеру 1, добавляютк раствору 11,65 г АяЮз в 85 мп 37 4воды. Затем раствор перемешивают в течение 10 мин при 95-100 С. АдХ отфильтровывают и промывают водой, Пока фильтрат еще горячий, к нему добавляют раствор 5,0323 г циклопентаметиленмалоновой кислоты в 114,34 мл 0,51125 н. МаОН, полученную смесь нагревают в течение 12 мин при 95-100 С. Затем смесь охлаждают, остаток отфильтровывают с подсосом и промывают водой. После сушки при пониженном давлении полученный про" .дукт экстрагируют 4 л метанола, метанольный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают до прозрачности и полученный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 500 мп спирта, отфильтровывают с подсосом и промывают метанолом Выход 4,75 г.Элементный анализ.Вычислено,Х 3 С 37 86, Н 5 56 Н 5,52; Рй 38,46.Найдено,Х: С 37,50; Н 5,50, И 5,60, Рй 38, 19.СН (кольцо):1,3 уширенный сингрет СН (у азота):2,3 широкий пик, ЯН,: 3 пика 5,3, 4,7 и 5,9.Аналогично примерам 1 и.2 получают следующие соединения, причем все они кристаллы очень бледного желтого цвета.11 р и м е р 4. цис-Дихлор-(2-метил-этип)-1,3-пропандиаминпла тика (11).К раствору 8.05 г КРСС 1 в 80 мп воды добавляют раствор 13,2 г К 1 в 10 мп воды и смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане при 95 С, После этого добавляют 2,5 г 2-метил- -2-этил,3-диаминопропана и после еремешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95 С осадок отсасывают и промывают трижды водой, дважды холодным эталоном и дважды эфиром с образованием 95 г (84 вес.Х) цис-дииодо-(2-метил-этил)-1,3-пропандиаминплатины ( 11). 3,2 г дииодопроиз водного добавляют к раствору 1,88 г А 800 в 15 мп воды.5,65 г дииодопроиэводного добавляют к раствору 3,23 г КС 1 в 25 мп воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (защищенного от воздействия света) -Ая 1 отфильтровывают и промывают водой.К прозрачному фильтрату добавляют 1,64 г КС 1 и смесь перемешивают втечение 12 мин при 95 С. Послеохлаждения смеси осадок отсасываюти промывают водой. Выход 2,1 г(55 вес.7).Элементный анализ.Вычислено,7: С 18,85, Н 4,22,М 7,33, Рс 51,04, С 1 18,55.Найдено,7: С 18,73; Н 4,14;И 7,26 ф Рс 51,33; С 1 18,69,П р и м е р 5. цис-Дихлор,2-диэтил,3-пропандиаминплатина,(11)К раствору 4,45 г К, РсС 1 в 45 млводы добавляют раствор 7,11 г К 1в 5 мл воды и смесь нагревают при95 С в течение 5 мин на годянойбане. После этого добавляют 1,55 гбис-(2-этил)-1,3-диаминопропана ипосле перемешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95 С осадокотсасывают и промываю трижды водойдважды холодным этанолом и дваждыэфиром с образованием 4,2 г(72 вес.%) цис-дииодо,2-диэтил,3-диаминопропанплатины (11),3 г дииодного производного добавляют к раствору 1,53 г АрИОз в12 мл воды. После перемешивания втечение 10 мин при 95 С (при защите от воздействия света) А 81 фильтруют и промывают водой.К прозрачному фильтрату добавляют 0,745 г КС 1 и полученнуюсмесь перемешивают в течение 12 минпри 95 С. После охлаждения смесиосадок отсасывают и промывают водой. Выход 1,4 г (70 вес,%),Элементный анализ.Вычислено,7: С 21,22; Н 4,58;И 7,07, Рс 49,24; С 1 17,89.Найдено,7: С 21,05; Н 4,50,И 7,.02; Рс 49,43, С 1 17,93,П р и м е р 6. цис-Лихлор,1 --ди(аминоэтил)циклопентанплатина (11).К раствору 3,6 г К РсС 1 в 35 млводы добавляют раствор 5,7 г К 1в 8,5 мл воды и смесь нагревают втечение 5 мин при 95 С на водянойбане. После этого добавляют 1, 1 г1, 1-ди(аминоэтил)циклопентана ипосле перемешивания смеси в течение5 мин при 95 С осадок отсасываюти промывают трижды водой, дваждыхолодным этанолом и дважды эфиромс образованием 35 г цис-дииодо, 1-ди(аминоэтил)циклопентанплатины.3,2 г дииодопроизводного добавляют к раствору 1,88 г АяБОз в 15 мл воды, После перемешивания растворав течение 10 мин при 95 С (при защи те от действия света) А,1 отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 0,9 г КС 1 и смесь перемешивают в течение10 мин при 95 С. После охлаждениясмеси осадок отсасывают и промываютводой, Выход 76 вес.% (1,б г).Элементный анализ.Вычислено,7: С 2 1,33, Н 4,09,Ы 7,11; Рс 49,49; С 1 17,98.Найдено,%: С 21,36; Н 4, 10;И 7,14; Рс 49,27; С 1 17,91.СН (кольцо):1,5 мультиплет,СН (у азота):2,2 триплет, ИН 2 . 3пика 4,9; 4,3 и 5,5.П р и м е р 7. цис, 1-Ли(аминометил)циклогексанплатина(11)-сульфат.2 г дииодопроизводного, полученного по примеру 1, суспендируютв 150 мл воды. После перемешивания втечение 20 ч с 1,0 г АН ЯО Ая 1 отфильтровывают и промывают водой.Прозрачный фильтрат выпаривают, Выход 1, 1 г (приблизительно 80 вес.7).Элементный анализ.Вычислено,7: С 22,17, Н 4, 19;М 6,46.30 Найдено;%: С 22,03; Н 4,62;И 6,31,СН (кольцо):1,4 широкий синглет,СН (у азота): 2, 2 широкий пик,ИН 4,5 - 6,5 широкий сигнал.П р и м е р 8. цис-Дихлор, 1-ди(аминометил)циклобутанплатина (11),2, 8 г 1, 1-ди(аминометил) циклобу 40 тана, 2 г НС 1 и 6,2 г КгРсС 1 растворяют в 50 мл воды, нагревают до95-100 С и к этому добавляют по каплям 1,2 г ИаОН в 25 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживатьрН на значениях + б, Полученныйпри этом осадок отфильтровывают сподсосом, промывают и высушивают.Полученный продукт помещают в 250300 мл раствора ИН и отфильтровы 3у вают, После выпаривания МН продуктпромывают 2 н. НС 1 водой и высушивают. Выход,3,7 г (приблизительно65 вес.%).Злементный анализ,у Вычислено,7: С 18,96, Н 3,71,М 7,37, Рс 51,31, С 1 18,65.Найдено,7: С 18,95; Н 3,67;И 7 37; Рс 51,02; С 1 18,47.7 1160937СН (кольца):1,4 широкий синглетСН (у азота):2,4 триплет, БН: 3пика 4,9, 4,3 и 5,5.П р и м е р 9. цис-Дихлор,2 дибензил,3-пропандиаминплатина (11) 51,4 г бис-(2-бензил)-1,3-диаминопропана, 0,4 г НС 1 и 2,28 г КРСС 1растворяют в 20 мл воды, нагретойодо 95 С, и к полученной смеси покаплям добавляют раствор 0,5 н. БаОН 10в 15 мл воды так быстро, чтобы поддерживать рН на значении + 6.После охлаждения осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Продукт реакции растворяют в 200-250 мп 15жидкого МН и отфильтровывают. Послевыпаривания ИН продукт промывают 2 Ираствором НС 1, водой и сушат. Выход 1,3 г (45 вес.%).Элементный анализ. 20Вычислено,7: С 39,24; Н 4,25,И 5,38.Найдено,7: С 39,81, Н 4,38;М 5,73.П р и м е р 10. цис-Дихлор-2,2-диизопропил,3-пропандиаминплатина (.1 1) .1,6 г бис-(2-изопропил)-1,3-диаминопропана, 0,73 г НС 1 и4, 15 г КРгС 1+ растворяют в 50 млводы, нагретой до 95 Си к этомураствору по каплям добавляют раствор0,9 г НаОН в 10 мл воды настолькобыстро, чтобы поддерживать рН назначение + 6. Образовавшийся осадокю 35отсасывают в промывают водой.После сушки продукт растворяютв 250 -300 мл жидкого аммиака ифильтруют. После выпаривания ИНпродукт промывают 201 раствором40,НС 1 водой и сушат. Выход 1,0 г(24 вес .%) .Элеьентный анализ.Вычислено,%: С 25,48; Н 5,23,И 6,60. 45Найдено, %: С 26, 31 , Н 5, 39;2И 6,90.П р и м е р 11. 1, 1-Ди(аминометил)циклогексанмалонатплатина (11),1,6 г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 2, добавляют к раствору 1, 28 г АяЮЭ в 25 мл воды, После перемешивания смеси в течение 1 ч при 40"С АрС 1 отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют раствор 0,4 г малоновой кислоты и 0,455 г КОН в 10 мл воды.После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и сушат,П р и м е р 12. 2,2-Диэтил,3- -пропандиаминплатина (11)-сульфат.2.г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 5, суспендируют в 150 мл воды. После перемешивания в течение 20 ч в присутствии 1,5 г А 880 (при защите от действия света) АяС 1 отфильтровывают и промывают водой. Прозрачный фильтрат выпаривают. Выход 1,9 г (90 вес,%).Элементный анализ.Вычислено,7: С 19,95; Н 4,27; И 6,65.Найдено,%: С 20,06; Н .4,46; Б 6,68.В табл. 3 приведены противоопухолевая активность, эффекты и дозировки новых платиновых комплексов на Ь - 1210 лейкемию и лейкемию устойчивую к действию цис-ПЭЭ, и Ь/цис-ПРР. Как показано в табл. 3, новые соединения демонстрируют значительнуюпротивоопухолевую активность относительно Ьлейкемии, причем этаактивность сравнима или превосходитактивность цис-платино-диаминдихлорида (цис-ПЭР), применяемого в клиниках и госпиталях. Отобранныеаналоги сравнивают с устойчивостьюЬлейкемии к действию цис-ПЭЭ(Ь/цис-ПЭЭ), цис-ПЭЭ. не эффективен против Ь/цис-ПЭР,Новые соединения являются болееэффективными по отношению к цис-ПЭЭустойчивой разнрвидности Ь,чем по отношению к родственнымразновидностям. В некоторых случаяхнаблюдается полное излечение (отсутствие опухоли при аутопсии на4-5 день) при воздействии новыхкомплексов чего никогда не наблюдалось при использовании цис-ПЭЭ.234 у 2 О О О 3,00 1,50 0 190 02 06 г,5,По пример 2 6,25 06 03 63 12 6,25 еру 4 6 2,П Ь 6 2 06 12,6 48 Е примеру ь кода С 57 ВЬ/6;388 лимфотическаейкемия,нокарцинома,мышей (Т) поС); терапевтичесС ) 125. ВаР/ВРУ/, 03 - мыш СВР/СВК,/; Р 8 - Р Ь 1210 лимфоидная л астома, В,- Вмела ивания обработанных бработанным мышам ( значительная при Т/ ри меч и По примерами 2 По,примеру 5 По примеру 7 02 - мышь кода 06 - мышь кода лейкемия, ЬК - ЕМ - эпендимоб о - период Вж отношению к не кая активность Таблица 1160937 8/1.0 р/ 10 1 О 0 15/Ы),/ 10 15 17 Контроль 10 0 10 3/Т 0 / 0 13 10 7.6/ЬП/ 0 78 148 едине приме 3 0 500(3/6) Соединение По примеру 2 Доза, мг/кг Количество днейпосле инъекции 2Таблица 2 Процент мочевинногоазота в крови Таблица 3 е, в)-8 ис-ПОЭ 106-121 ВОР мышей импланировали 1 О клеткамибиз 6 мышей путем однократной внутрибмаксимальные значения Т/С только длясчитались не имеющие опухолей на 45на аутопсию. Составитель О. СмирноТехред М,Кузьма Редактор И. Николайчу Корректор С. Черни Подписное 354комитета открытнкая наб Заказ 3/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектна 56/58 Тир ВНИИПИ Государственногпо делам изобретений 13035, Москва, Ж, Ра Е, Лечение проводили на группешинной инъекции. Представленыогибших мышей, вылечившимисянь согласно визуальному исследовани