Способ получения -3(3, 4-диоксифенил) -2 метилаланинпептидов

пц 6565 О 5 Союз Советских Социалистических Реслублик(3 о) (33) Госуаарствениый СССР ио делам изоб н открыт(088,8 бликовано 0 юллетень Ъ 7 Дата опубликования описания 05047 Иностранцыранц Браун (ФРГ), Курт Штах (Австрия)акс Тиль, Гисберт Ыпонер и Карл Дитманн (Ф 72) Авторы изобретения ранная фирмар Маннхайм ГмбХ) СПОСОБ П -2-МЕТИ ЧЕНИЯ 1.-3-(3,4-ДИОКСИФЕНИЛ) - АНИНПЕПТИДОВ Изобретение относится к получения новых соединений ных Ь-З-(3,4-диоксифенил) - аланина общей формулы и бензи особу произ ра- ти- воэ ети С 1 Ед спонил)ак- сиО ОТЕ где А означает насыщеннуили разветвленную низшуюцепь, которая может бытьоксигруппой или фенильнымимеющим в случае необходгруппыЕй - вод линейную алкиленовую замещена остатком,мости окси 3/ 15 ео йтг - С - Соомнг ород, низшую алкильнуюаланильный остаток, облаогической активностью, конайти применение в медили ио гу исполь цепе ных Ф кисло в которой5 А имеет вышенаэванный - оксигруппа, ниэшили галоген;Е - галоген или МНВкоторой В имеет вышена0 ния,. рагтамиметолей е значе ий алко я стит.локсбоксми ал- грУппа, ванные зн группу идающих б лторые мо тцине.В химииэуют для полконденсациюментов и амии их производом (1), дляприменяют бекарбонильнуюгрупп-зтериф пептидов широ чения пептидны тдельных пепти окислот с амин ными карбодиими защиты оксиэам зильную и бенэ группы; для ка кацию или низш тическими спиртами, ил ловымспиртом (2).Целью изобретения является работка способа получения новых педов, расширяющих арсенал средствдействия на организм.Поставленная цель достигаетсясобом получения Ь-З-(3,4-диоксиф-2-метилаланинпептидов, которыйлючается в том, что Ь-З-(3,4-диофенил)-2-метилаланин Формулы окси- и/или карбоксигруппы которого могут быть защищены, конденсируют с карбоновыми кислотами общей ФормулыйОС- А- Хронкой и подводом для газа, помещают 10,4 г (0,25 моль) сложного метилового эфира бензилоксикарбонилглицил- -Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина .После полного удаления воздуха с помощью слабого тока азота через капельную воронку приливают 95 мл 1 н. едкого натра и перемешивают раствор в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют по, каплям 95 мл 1 н. НСВ, Сырой продукт выделяют в виде очень вязкого масла, которое обрабатывают 100 мл этилацетата и для дальнейшей очистки экстрагируют 3 х 30 мл 10-ного раствора бикарбоната натрия, Объединенные водные экстракты осторожно подкисляют 2 н. НСГ, выделившуюся свободную карбоновую кислоту извлекают 100 мл этилацетата и сушат сульфатом натрия. После полной отгонки растворителя в вакууме получают 9,0 г (89,5) хроматографически однородного бензилоксикарбонилглицил- -Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде бесцветной аморфной пены. Чистоту продукта контролируют по данным ТСХ.Для гидрогенолиза бензилоксикарбонильной группы предварительно гидрируют 2,5 г окиси палладия в 130 мл метанола при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем прибавляют раствор 20,12 г (0,05 моль) бензилоксикарбонилглицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в 170 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре обычным способом 4 ч до полного отщепления двуокиси углерода. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 13,45 г (100) бесцветного аморфного сырого продукта, который растворяют в 28 мл воды и охлаждают до 0 С. Из раствора выкристаллизоовывается 11,88 г хроматографически и аналитически чистого дигидрата глицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина, т,пл. 187 С; сС )= - 8,0 (с = 1, вода)Чистоту продукта контролируют по данным ТСХВ четырехгорлой колбе на 2 л с мешалкой, двумя капельными воронками подводом для газа,рН-электродами и термометром смешивают 45 г (0,2 моль) сложного метилового эфира Ь-З-(3,4- -диоксифенил) -2-метилаланина, 300 мл воды и 500 мл хлороформа и при интенсивном перемешивании охлаждают до 0 С. Затем в течение 1 ч.по каплям и перемешивании добавляют 12,34. г(0,11 моль) хлорацетилхлорида, растворенного в 12 мл хлороформа. В течение 45 мин для удаления воздуха пропускают слабый ток азота и поочередно добавляют по каплям 14,8 г (0,13 моль) хлорацетилхлорида, раст-. воренного в 15 мл хлороформа, и раствор 36,96 г (0,26 моль) карбоната натрия в 118 мл воды при 0 С в тече 20 3 656505в присутствии инертных растворителей и водоотщепляющих средств, прикомнатной температуре с последующей,в случае когда 2 - галогеп, обработкой полученного продукта амином общей формулы ЫН Р, где й - как указано выше. 5Предлагаемые соединения имеют амфотерный характер. Поэтому они могутобразовывать фармакологически переносимые соли как с кислотами, так ис основаниями. Для получения солей с 10кислотами предлагаемые соединениявводят во взаимодействие с эквивалентным количеством фармакологически переносимой органической илинеорганической кислоты, например 15соляной (НС 8), бромистоводородной,фосфорной, серной, уксусной, лимонной, малеиновой, бензойной. Нейтрализацию карбоксильной группы фможноосуществлять, например, путем взаимодействия с основаниями щелочногоили щелочноземельного ряда, с аминами или органическими. аминами.П р и м е р 1. Глицил-ь-,(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин.11,25 г (0,05 моль) сложного метилового эФира Ь-З-(3,4-диоксифенил) -(0,06 моль) бензилоксикарбонилглицина и 10,3 г (0,05 моль) И,Б-дициклогексилкарбодиимида (ДЦГКД) и перемешивают при комнатной температуре. Черезнесколько минут начинают выпадатькристаллы Б,М-дициклогексилмочевины.После 4-часового перемешивания и16-часового выдерживания при комнатной температуре мочевину отсасывают(10,0 г, 89,4) и фильтрат упариваютв вакууме, Очень вязкий остаток растворяют в 150 мл этилацетата, поочередно промывают 5-ным растворомбикарбоната натрия (4 х 20 Мл) 1 н,НСК (4 х 20 мл) и водой (2 х ЗО мп),сушат сульфатом натрия, упариваютв вакууме и получают 20,82 г (100,0)сложного метилового эфира бензилоксикарбонилглицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) --2-метилаланина в виде бесцветногоаморфного порошка. Чистоту продуктаконтролируют по данным тонкоалойнойхроматографии (ТСХ). 55Для полной очистки сырой продуктрастворяют в 100 мл смеси хлороформметанол (15:1), хроматографируют наколонке (90 х 5,5 см), заполненнойсиликагелем 60 (70-230 меш,йерк), 60элюируя той же смесью растворителей,и получают 17,5 г (84,1) бесцветного аморфного порошка,Для гидролиза сложноэфирной метильной группы в трехгорлую колбу,6565 45 5ние 1,25 ч (рН раствора 7,5-8,5).Перемешивание продолжают без охлаждения 1,5 ч. Непрореагиронавший сложныйметиловый эфир (20,0 г, 44,4) отсасывают, отделяют хлороформный раствори сушат.Получают 33,0 г (54,8) сложногометилового эфира И-хлорацетил-3"(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина вниде желтоватого вязкого масла.30,17 г (0,1 моль) полученногосложного метилового эфира гидролизу- )Оют в атмосфере азота в 305 мл 1 н.едкого натра в течение 1 ч при комнатной температуре, нейтрализуют77 мл 4 н, НС 1 и экстраГируют выделившееся масло 2 х 150 мл этилацетата. ЭкстраКт сушат сульфатом натрия,упаривают в вакууме и получают 26,1-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланинав атмосфере азота растворяют в 260 млконцентрированного аммиака и на5 дней оставляют при комнатной темпе"ратуре. После этого упаривают в вакууме и сырой продукт счищают, пропуская через колонку (60 х 6,4 см) с силикагелем (60 меш.Мерк), элюируясмесью н-бутанол-ледяная уксуснаякислота-вода (2:1:1). Чистоту продукта контролируют по данным ТСХ,Из элюата после упаринания в вакууме и перекристаллизации из 35 мл воды получают 22,8 г (75,0) дигидратаглицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 186-187 С,П р и м е р 2. Ь-Аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин.11,25 г (0,05 моль) сложного метилового эфира Ь-(3 4-диоксифенил) -140-2-метилаланина и 13,38 г (0,06 моль)бензилоксикарбонил-Ь-аланина,т.пл. 84-86 С; оС 1;О = -15,6 (с = 2,гоуксусная кислота), вводят но взаимодейстние с 10,3 г (0,05 моль) ДЦГКДкак в примере 1, и после обработкиполучают 21,5 г (100) бесцветногосырого продукта, из которого послеочистки на колонке выделяют 16,51 г(76,9) чистого сложного метиловогоэфира бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина.10,75 г (0,025 моль) полученногоэфира гидролизуют, как в примере 1,95 мл 1 н. едкого натра в течение50 мин при комнатной температуре,Получают 9, 46 г (91,0) бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-(34-диоксифенил) -2-метилаланина в виде бесцветной пены.6020,8 г (0,05 моль) бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) --2-метилаланина гидрируют для гидрогенолиза бекзилоксикарбонильной группы, как в примере 1, н течение 1,5 чпри комнатной температуре. Получают 05 613,38 г (94,7) сырого продукта, который перекристаллизовывают из13,5 мл воды, и получают 11,7 г аналитически чистого тригидрата Ь-алакил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина, т.пл, 82-87 С ( в заплавленномкапилляре); с(,) = -26,9(с = 1, нода) .П р и м е р 3, О-Аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин,15,75 г (0,07 моль) сложного метилоного эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и 16,83 г (0,075 моль)бензилоксикарбонил-О-аланина,т,пл. 84-85 С; с 6)= +14,8 (с = 2,уксусная кислота), в 350 мл диоксанаобрабатынают 14,4 г (0,07 моль) ДЦГКД,как в примере 1. Получают 30,1 г (100)бесцветного сырого продукта, пропускают его через колонку и получают29,1 г (96,6) сложного метиловогоэфира бензилоксикарбонил-Р-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-.метилаланина в виде бесцветного порошка.10,75 г (0,025 моль) полученногоэфира гидролизуют, как в примере 1,95 мл 1 н. едкого натра в течение2 ч при комнатной температуре. Получают 9,46 г (91,0) бензилоксикарбонил Р-аланил-Ь-З(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде бесцветной пены.Продукт однороден по данным ТСХ.Гидрогенолиз бензилоксикарбокиловой группы осуществляют, как в примере 1, используя 20,8 г (0,05 моль)продукта. Получают 14,05 г (99,6)сырого вещества перекристаллизовывают его из 20 мл воды и получают8,35 г бесцветного аналитически чистого моногидрата О-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланила,т.пл. 205 С; сС) З) = +33,7 (с = 1,вода) .П р и м е р 4. Ь-И-Метилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилалакин,15,75 г (0,07 моль) сложного метилоного эфира Ь-З-(3,4-диоксифекил) --2-метилаланина и 18,79 г (0,077 моль)бензилоксикарбонил-Ь-И-метилаланика,масло; с(.) = -24,8 (с = 1, диметклформамид), в 350 мл безводного диоксана обрабатывают 14,42 г (0,07 моль)ДЦГКД, .как в примере 1. Получают29,21 г (94,0) бесцветного сырогопродукта, хроматографируют его на колонке, элюируя смесью хлороформ-метанол (20:1), и получают 14,18 Г-3-(3,4-диоксифенил) -2-метнлаланинав 90 мп метанола и 30 мл воды гидрируют аналогиЧНО примру 1 над1,25 г Окиси палладин в 100 мл мета"иола. Получа т 7,11 г (96,0) сырого продукта который хроматографируют на колОнке (90 х ЗрО см)р заполненной силикагелем 60 (70-230 меш,Керк), элюируя смесью ацетон-вода(4:1) . Чистоту продукта контролируютметодом ТСХ. Элюат упаривают в вакуме, остаток растворяют в небольшом 10количестге воды, медленно высаживаютметанолом и сушат выпариванием. По"лучают 569 г (76,8) порошкообразного Ь-Ы-метилаланил-Ь-З-(3,4-диОксифенил)-2-метилаланина, которыйпосле сушки при комнатной температуре еше соДержит 0,95 молЯ вОДы и0,63 моля этанола, (ОС 1 = +38,9(с = 1, метанол),П р и м е р 5. -Аланил-Ь- 20в (3,4-диоксифенил) -2-метилаланин.15,75 г (0,07 моль) сложного метилового эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) --2-метилалаиииа и 17,20 г (0,077 моль)бензилоксикарбонил- ф-аланина,т,пл, 106 С, в 350 мл диоксана обрабатывают 14,4 г (0,07 моль) ДЦГКД,как в примере 1. Получают 27,8 г(92,4) бесцветного порошка, хроматографируют его на колонке и получают15,15 г (50,3) сложного метиловогоэфира беизилоксикарбонил- -аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина. Чистоту продукта контролируют поданным ГСХ,10,76 г (0,025 моль) полученного 35эфира гидролизуют, как в примере 1в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Получают 8,90 г (85,6) бензилоксикарбонил- Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде 40бесцветной пены,Раствор 12,49 г (0,03 моль) бензилоксилкарбонилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в 110 млметанола и 40 мл воды гидрируют вприсутствии 1,5 г окиси палладия в100 мл метанола, как в примере 1.Катализатор отделяют, хорошо промывают 200 мл воды и Фильтрат упаривают в вакууме. Получают 7,88 г(92,9) сырого продукта, после перекристаллизации которого из 100 млводы получают 6,64 г (78,4) бесцветного аналитически чистого дигидрата(с = 1, Уксусная кислОта),П р и м е р 6. Ь-Серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин.14,63 г (0,065 моль) сложного ме-,тилового эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) - -2-метилаланина и 22,39 г (0,068 моль) Б-бензилоксикарбонил-О-бензил-Ь-серина в 325 мл диоксана обрабатывают 13,36 г (0,065 моль) ДЦГКД, как в примере 1. Получают 34, 15 г ( 100) сырОго продукта в виде бесцветнойпены, хроматографируют его на колонке (90 х 4,5 см), заполненной силикагелем ЬО (Мерк), элюируя смесью хлороформ-метанол (49:11, и получают21,88 г (64,1) сложного метиловогоэфира И-бензилоКсикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланйна в виде аморфного порошка.Чистоту продукта контролируют поданным ТСХ.13,40 г (0,025 моль) полученногоэфира растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и, как в примере 1, гидролизуют 50 мл 2 н. едкого натра втечение 3 ч при 35 С. Смесь нейтрализуют 50 мл 2 н. НИ и тетрагидрофуран полностью отгоняют в вакууме.Добавляют 40 мл воды, продукт гидролиза извлекают 100 мп этилацетата,далЬнейшую обработку ведут, как впримере 1, и получают 10,20 г (78,4)И-бензилоксикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в. виде бесцетного порошка.Раствор 13,06 г (0,025 моль) И-бензилоксикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в 150 мл диоксана и 25 мл1 н, НС 1, прибавляют к свежему предварительно прогидрированному палладию (1,25 г окиси палладия в 90 млдиоксана и 30 мл воды), через смесьв течение б ч при 25 С пропускаютводород. Катализатор отделяют,Фильтрат нейтрализуют л, 25 мл 1 н.едкого натра, упаривают, остатоксушат в вакууме, растворяют в 70 млводы и охлаждают до ОС. Получают2,24 г (30,1 бесцветного аналитически и.хроматографически чистогоЬ-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина, который после сушки ввакуум-эксикаторе содержит еще2,3 моля воды, т.пл. 196-197 С (разл);(0,083 моль) бензилокисикарбонил-Ь-лейцина, (сС) = -18,4 (с = 1,гО Вуксусная кислота)1, в 380 мл диоксанаобрабатывают 15,45 г (0,075 моль)ДЦГКД, как в примере 1. Получают35,4 г (100) бесцветного порошка,очишают его аналогично примеру 1 иполучают 21,70 г (61,4) сложногометилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде аморфного порошка,18,88 г (0,04 моль) полученногоэфира гидролизуют 152 г 1 н. едкогонатра в течение 2 ч при комнатнойтемпературе аналогично примеру 1 ипосле обработки получают 14,32 г-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланинав виде аморфного порошка. 2,0 г окиси палладия предварительно гидрируютв 110 мл метанола и 25 мл воды, прибавляют раствор 18,34 г (0,04 моль)бензилоксикарбонил"Ь-лейцил-Ь-З-(3,4- 5-диоксифенил) -2-метилаланина в 120 млметанола и 50 мл воды и гидрируют2 ч. Получают 13,0 г (100) сырогопродукта, который перекристаллизовывают из 30 мл воды, и выделяют 8,34 гОбесцветного хроматографически и аналитически чистого Ь-лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина, которыйпосле сушки в вакуум-эксикаторе содержит 2,5 моля воды, т,пл, 106-107 С)6-21,4 (с = 1, вода) .П р и м е р 8, Ь-Фенилаланил-Ь-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин.В результате взаимодействия15,78 г (0,07 моль) сложного метипового эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и 23,92 г (0,08 моль)бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина,т пл 85 87 С. о)ао +4 бо(с - 1,5, уксусная кислота) в 350 мл диаксана с 14,42 г (0,07 моль) ДЦГКДв условиях примера 1 получают35,45 г (100) сырого продукта в виде бесцветной пены, После хроматографирования на колонке, как в примере 1, получают 33,67 г (95) сложно" го метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксиФенил)-2-метилаланина в виде аморфного порошка. 3520,26 г (0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 152 мл 1 н, едкого натра в течение З,ч при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Получают 16,35 г (83 40 бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-Ь --3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде желтоватого хроматографически одноРодного порошка.19,70 г (0,04 моль) бензилоксикаркарбонил-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина подвергают гидрогенолизу, как в примере 1, в течение 5 ч при комнатной температуре(2,0 г окиси палладия в 330 мл метанола). Получают 14,08 г (98,1) сырого продукта, переосаждают его из спиртового. раствора с помощью дйэтилового эфира и сушат в течение 2 ч при 80. С в вакууме, создаваемом масляным насосом, над пятиокисью фосфора. Получают 9,61 г чистого моногидрата Ь-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) - -2-метилаланина, т.пл. 160-163 С (разл.); с ) = +8,1 (с = 1, метанол), 60П р и м е р 9. Ь-Тирозил-Ь- в (3,4-диоксифенил) -2-метилаланин.9,0 г (0,04 моль) сложного метилового эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) - -2-метилаланина и 22,08 г (0,063 моль) дигидрата Б-бензилоксикарбонил-Ь 5 10-тирозина, о(.) = +3,8 (с = 1,5, уксусная кислота), в 200 мл диоксана обрабатывают 11,3 г (0,055 моль) ДЦГКД, поступают далее, как в приме= ре 1, и хроматографируют на колонке. Получают 19,7 г (94,2) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил- -Ь-тирозил-Ь-З-(3,4"диоксифенил) -2- -метилаланина в виде бесцветного порошка.20,90 г ,(0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 192 мл 1 н. едкого натра в течение 2,5 ч при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1, получая 18,20 г (89,5) хроматографически однородного бензилоксикарбонил-Ь-тирозил-Ь-З-(3,4- -диоксифенил)-2-метилаланина.1,5 г окиси палладия предварительно гидрируют в 100 мл метанола и20 мл воды, прибавляют раствор 15,25 г(0,03 моль) бензилоксикарбонил.-тирозил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в 150 мл метанола и 30 мл воды, гндрируют в течение 3 ч и после обработки получают 10,4 г (92,5) бесцветчого сырого продукта, который перекристаллизовывают из 20 мл воды,Выделяют 8,1 г (72,6) хроматографически и аналитически чистого-тиразил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 205 С (разл, при быстромнагревании); с = +6,5 е (с = 1,го;метанол).П р и м е р 10. Ь-З-(3,4-Диокснфенил)-2-метилаланил-Ь-З-(3,4-диокси" фенил)-2-метилаланин.13,50 г (0,06 моль) сложного метилового эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) в . 2- -метилаланина и 22,80 г (0,066 моль) Б-бензилоксикарбонил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в 300 мл диоксана обрабатывают 12,36 г (0,06 моль) ДЦГКД в условиях примера 1, сырой продукт хроматографируют на колонке (90 х 5,5 см) с силикагелем 60 (Керк) элюируя смесью хлороформ-метанол (10:1), и получают 10,62 г (32,1) порошкообразного хроматографически чистого сложного метилового эфира Ы- -бензилоксикарбонил-Ь-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланил)-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-,2-метилаланина.22,10 г (0,04 моль) полученного эФира гидролизуют 232 мл 1 н. едкого натра в течение 3,5 ч при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 16,5 г (76,7) хроматографически однородного И-бензилоксикарбонил-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланил -Ь-З-(3,4-днокснФенил) -2-метилаланина (И-бензилоксикарбонил-о -метил-допилв с-меткл-допа). 1,25 г окиси палладия предварительно гидрируют в 100 мл метанола и 30 мл воды, прибавляют раствор 13,46 г (0,025 моль) И-бензилоксикарбонил-Ь-с -метил-допил-Ь - су.-метнл-дона в 90 мл метанола, гидрируют н течение 3-4 ч и после обработки получают коричневатый сырой продукт, который хроматографируют на колонке (90 х 5,5 см) с силикагелем 60 (Иерк), элюируя смесью ацетон- вода (8:1), Хроматографически чистый 5 элюат упаривают в вакууме, растворяют остаток в 50 мл воды, обрабатывают небольшим количеством угля и сушат в вакууме. Получают 5,38 г порсшкообразного аналитически чистого Ь-(3- 10 -(3,4-диоксифенил) -2-метилаланил)- -Ь- (3,4-диоксифенил) -2-метилаланина (Ь-с"метил-допопил-Ь-с -метилдопа), который после сушки в вакуумэксикаторе содержит еще 2,36 моля 15 воды, (Д,.), = +34,4 (с =- 1, вода) .сто гИсходный И-Бензилоксикарбонил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин можно получить следующим образом.В трехгорлую колбу на 1 л, сйабженную мешалкой, двумя капельными воронками и подводом для газа, помещают 23,8 г Ь-З-(3,4-диоксифенил) - -2-метилаланина (содержание воды 11,8, мол.вес 238) . После полнбго удаления воздуха с помощью слабого тока азота приливают при охлаждении льдом через капельную воронку 150 мл 2 н. едкого натра и охлаждают до ОС, В течение 25 мин прикапывают при интенсивном перемешивании . Э 0 .и охлаждении льдом, чередуя друг с другом, маленькими порциями раствор 66 мл сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты в 66 мл толуола и 150 мл 2 н. едкого натра. 35 После перемешивания в течение 30 мин слегка подкисляют б н, НСС, продукт реакции экстрагируют 3 х 200 мл дизтилового эфира, Экстракты промывают 0,5 н, НС 8, сушат сульфатом 40 натрия, выпаривают в вакууме и получают 59,57 г (97,4) И-бензилоксикарбонил-т "3-(3,4-дибензилоксикарбонилоксифенил)-2-метилаланина в виде хроматографически и аналитически чистой желтоватой смолы.4512,26 г (0,02 моль) И-бензилоксикарбонил-Ь-З-(3,4-дибензилоксикарбонилоксифенил) -2-метилаланина растворяют в 550 мл тетрагидрофурана и 890 мл воды и гидролизуют 160 мл1 н, едкого натра 1 ч при комнатнойтемпературе, нейтрализуютдф 160 мл 1 н, НС 6 и в вакууме полностью отгоняют тетрагидрофуран. Добавляют40 мл воды, экстрагируют 100 мл 55 этилацетата и экстракт обрабатывают, как в примере 1. Получают 5,80 г ,(84,1) хроматографически однородного очень вязкого желтоватого масла.П р и м е р 11. Ь-Аланил-Ь-ала 60 нил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланин.Раствор 11,25 г (0,05 моль) метилового эфира Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и 16,18-алампил-Ь-аланина, т,пл, 152-153 С;сС) = -34,5 (с = 1, метанол) в250 мл диоксана подвергают пептидному синтезу с (0,05 моль) ДЦГКД, какв примере 1, и получают 11,76 г(46,9) порошкообразного хроматограФически чистого сложного метиловогоэфира бенэилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина,12,5 г (0,025 моль) полученногоэфира гидролизуют 190 мл 0,5 н. едкого натра в течение 50 мин при комнатной температуре и обрабатывают,как в примере 1, Получают 4,90 г(40,3) хроматографически однородного Б-бензилоксикарбонил-И-Ь-аланил-Ь-апанил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина,1,9 г окиси палладия предварительно гидрируют в 50 мл метанола и 5 млводы, прибавляют раствор 9,75 г(0,02 моль) И-бенэилоксикарбонил-трипептида в 80 мл метанола и гицрируют 3-4 ч. Бесцветный сырой продукт пропускают через колонку (90 хх 3,5 см) с силикагелем 60 (Мерк),элюируя смесью ацетон-вода (4:1),Хроматографически чистый элюат упаривают в вакууме, сушат в эксикатореи получают 6,14 г аналитически чистого Ь"аланил-Ь-зланил-Ь"(3,4"диоксиФенил) -2-метилаланина в виде желтоватого порошка, который содержит1,78 моля воды, Ы ) = +20,5 (с = 1,метанол).Формула изобретенияСпособ получения Ь"3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланинпептидов общей формулыгде А - насыщенная, линейная или разветвленная низшая алкиленовая цепь,которая может быть замещена оксигруппой или фенильным остатком, имеющим в случае необходимости оксигруппыВ - водород, низшая алкильнаягруппа или аланильный остаток,отличающийся тем, чтоЬ-З-(3,4-диоксифенил) -2-метФпаланинформулыИОСНЙО СБ 2 С - СООТГ13 б 56 где окси- и/или карбоксигруппы могут быть защищены, конденсируют с карбоновыми кислотами общей формулыйОС -А -йгде А имеет вышеназванные значения(ФВ - окснгруппа, низший алкоксил, 5 галоген;2 - галоген или ИНВ-группа, в которой В имеет вышеназванные значения, в присутствии инертных растворителей и водоотщепляющих средств при комнат505 )4ной температуре с последующей, в случае когда 2 - галоген, обработкой полученного продукта амином общей формулы ННВ, где В - как указано выше,Источники информаиии, принятые вовнимание при экспертизе1. Порошин К.Т., Шибнев В,А,Синтез полиаминокислот и регулярныхполипептидов, Душанбе, фДОНИШ,1968, с. 31.2. Шредер Э., Любке К. Пептиды,ч.1, М., Мир, 19 б 7, с, 27, 57.р Ы Ы Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва, ЖРаушская наб. д, 4/5Заказ 1581/52 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Составитель В. ВолковаРедактор Т. Ша ганова Тех ед 3фа"та Ко ректорИ, Ковальчук