Способ получения производных(±)-дяс-1, 2 эпоксипропилфосфоновой кислоты

сОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯ 328587 Соаз Советских Социалистических РеслубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 12.7.1969 ( 1329411/23-4. Кл С 0719/08729,414, США972. Бюллетень6 Приоритет 15 Х.196 Комитет ло делам изооретений и открытий лри Совете Министров СССРДата опубликовани описания 3,1 Ч.972 Авторзобретени ИосЭрвин Фредер(Соединенные ранецк ШоненвальдтШтаты Америки)ая фирмаКо Инк.Штаты Америки) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХНапример, восстадородом в присущ ного п 1)одкта, как обычно новленне можно вести в ствии никеля Ренея,При мер 1. Дегалонд зиламмоциевой соли эпоксипропил) фосфоновой ирование монобен(+ ) - хлор - (цис,2 кислоты водоро. где В - водоземельныйаммония, кпроизводноеновой кисло способом с Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве антимикробных средств.Известный способ получения производных (-(-) -цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты состоит в окислении цис-пропенилфосфоновой кислоты известным способом и выделении целевого продукта обычными приемами. Однако такой способ не позволяет получать только (+)-или только ( - )-изомер и не использует в качестве исходных веществ транссоединеция, а также галоидпроизводные фосфоновой кислоты,С целью упрощения процесса и расширения сырьевой базы, предлагается способ получения производных (+-)-цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты формулыО ООВСН, - СН - СН - РОВ род, щелочной либо щелочно- металл или ОВ - производное торый заключается в том, что 2-галоид,2-эпоксипропилфосфоты восстанавливают известным последующим выделением целе 28 г (О,1 люль) монобензиламмониевой соли (.+) -2- хлор - (цис,2-эпоксипропил) фосфо новой кислоты растворяют в 200 .цл метанола,вводят туда же 4 г чешунрованной гидро- окиси натрия и полученную смесь перемешивают до полного растворения указанной гидроокиси. Затем раствор встряхивают с 5% 15 палладизнрованного угля (1 г) под давлением водорода 10 фунтов/дюйм до поглощения 0,1 моль водорода. Катализатор н хлористым натрий отфильтровывают и фнльтрат упаривают досуха, При кристаллизации остат ка из этанола получают монобецзиламмонневую соль (+) - (цис,2-эпоксипропнл) фосфоновой кислоты с т. пл. 155 - 157 С.П р и м е р 2. Дегалоидирование моно-(+)- а-фенетиламмониевой соли Е-бром-(цис,2- 25 эпоксипропил) фосфоновой кислоты водородом. 33,8 г (0,1 моль) моно-(+)-а-фенетиламмо. тиевой соли У.-2-бром- (цис,2-эпоксипропил)3фосфоновой кислоты растворяют в 200 31 лметанола, вводят туда же 4 г чешуировапногоедкого патра н перемешивают смесь до полного его растворения. Затем раствор встряхн 1)сОТ С 1 сс 1 йпой ЛО)1(КОй НИКСЛя 1 СНСя НодДавлением воДоРоДа 10 фУнтовсГД 1)1 м До тех1 юр, пока не ноглотнтся 0,1 31 оль водородд.Китс)ЛПЗЯТОр И брОМНСтый Натрцй ОтфНЛЬтрОвыдают, фнльтрат выпаривают досуха. Прнкристаллизации остатка из этднола получаютмоно-( 1-)-я фенстиламмониевую соль )-(ц 1 сс,2-эпоксипронил) фосфоновой кисло Гь ст. пл. 137 - 140 С.П р н м с р 3, Дсгалоидированпе дебснзилдммонисвой соли (+) -2-хлор- (ц 11 с,2-эноксппроннл) фосфоновой кислоты литием.1 х тсстообразной массе дибепзиламмониевойсоли (+ ) -2-хлор- (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты в 300 31 л тетрагидрофуранаприбавляют 2 г литиевой ленты в атмосфереаргона маленькими порциями для того, чтобыподдержать температуру реакционной смесиоколо 25 С. Затем в полученну 1 о смесь покаплям вводят раствор 15 г трет-бутанола в50 л 1,1 тетрагпдрофурапа так, чтобы температура реакционной смеси была около 20 - 30 С,после чего к ней осторожно прибавляют100 лл воды и упаривают в вакууме для удаления тетрагидрофурана. рН водного раствора устанавливают равной 9 введением10 О 11 о-ной уксусной кислоты. Далее к смесинри перемешиванни добавляют раствор 10 еацетата кальция в 50,цл воды, и кальГГиеваясоль (+.)-(цис,2-эпоксипропил) фосфоновойкислоты осая(дается из раствора. Соль собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 60 С. Продукт крнсталлизуют нз воды и получают соединение ст. разл. выше 250 С.П р и м е р 4. Дегалоиднрование динатриепой соли (3-)-2-йод-(цис,2-эпоксипроппл)фосфоновой кислоты тиофенолом,К раствору 30,8 г динатриевой соли ( +)-2 йод- (ц 1 сс,2-эпокс 51 пропил) фосфоновой кислоты в 300 л,г 507 о-ного водного метанола ватмосфере азота прибавляют 22 г тиофснола.Получсш 1 ый раствор перемешивают 2 час,а затем половину его обьема выпаривают ввакууме. Водную смесь фильтруют, фильтраттрижды промывают 50 51 л хлороформа. Затем водшяй раствор разбавляют 100 л 1 л водыи пропускают через колонку со смолой1 Э 03 гес 50, циклизуя кислоту при 0 - 5 С.Элюат нейтрализуют до рН 8,5 водным этилдмнном и затем вьшаривают досуха. При кристаллизации остатка из этапола получаютбнсэтнламнновую соль (-+) -цис,2-эпоксипрош)л)фосфоновон кислоты с т. пл. 154 - 156 С,П р п мер 5. Дегалоидпрование дн-(+)дмфетаммониевон соли 7.-2-хлор- (цис,2.эпоксппропил) фосфоновой кислоты цинковымпорошком.22,15 г (0,05 лоло) дн-(+)-амфетаммониевой соли Л-хлор-(цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты растворяют в 150 лл горя 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4чсго этанола. Полученный горяс)иш этаноль 31 ш раствор обраоатывают затем 15 г цинковой пыли нри интенсивном перемсшшанини смесь нагре)д)от прп 70 С 2 сГас.,11 агсссмесь ф 1 льтруют, юка она еще горячая, пн 1 КОВЫй ОСТЯТОК На 11)11 ЛЬТрс НрОМЬ 13 Я 1 с)Г д 33 с 51п 01)цн 51.5111 но 00 .11,2 1 Ор 51 че 0 эТсн 10 ЛЯ, 1)б)ЪСдпНсппнц) 11) НЛЬТрсТ и 11 р.с 11 ЛВкс 5 Гс 1 р 1 дс 1Т)с 1 К 3 уме до юлучсння г 5 стого теста. СыройП Р 051 сс КТ (1) ИЛ ЬТР 5 1 ОТ, НСРСКР ПСТД.1, 11 3013 Ь 11)с 110из этднола и получают У.-( - )-(ппс,2-энокснпропил) фосфоновую кислоту в виде моно(+) -Я)(1)стам)10 нпс)ой соли с т. нл. 163 -165 С.П р и м с р 6. Дсгалондированнс-и-фснетнламмониевой соли У -2-бром-(ппс,2 эпоксинропнл) фос(1)оно 301 кислоты дмдл)н аМой ЯЛО 51 ИНИ 51.22,9 г (- )-сс-фснетиламмонисво 1 соли У.-2 бром- (цисс 2-эпокс 5)пропил) фосфоновой кислоты растворяют в 150 11 л горячего этанола,обрабатывают 10 г амальгамы алюминия ввиде пленки и полученную смесь нагреваютпри 70 С 2 с 1 ас при интенсивном нсремсшнвании. Затем смесь фильтруют в еще горячемсостоянии, остаток амальгамной пленки промываот двумя порциями по 50 11 л горячегоэтанола и обьсд)н 1 епные фильтрат и промывки унарнвают в вакууме до получения густого теста, Сырую соль отфильтровывают, нсрекристаллизовываот из этанола н получаютмоно- (+ ) -и-фенетпламмониевую соль 1.- (цпс 1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты с т. нл.137 - 140 С,П р и м е р 7. Дегалондирование дннатрневой соли (+ ) -2-йод- (цис,2-эпокснпропил)фосфоновой кислоты смесью медь - аскорбиновая кислота.30,8 г (0,1,Голь) динатриево 11 соли (+)-21 Од-цис,2-эпокс)н)ронял) фосфоновой кислоты растворяют в 150 31 л воды и прибавляютк ней 15 г порошка медь - бронза и раствор35 г аскорбиновой кислоты в 100 Гл 2 и, гпдроокпси натрия. Реакционную смесь интенснвю нсрсмсшпвдют н нагревают с обратнымХОЛОЛНЛЬННКОМ В тСЧСННС 2 с 1 ас В атМОСфсрЕдзота, после чего к ней нрпбдвляОт 2 и.гидроокись натрия для поддержания рН 8.Затем смесь охлаждают до 25 С, фильтру)от,обрабатывают 50 11 л 2 и. бензиламмонийби.сульфата и вьшаривают досуха в вакууме прнтемпературе ниже 20 С. Остаток растнра 1 отс 250 лы метанола нри 40 С, фильтруют ифнльтрат унарнвают досуха, Перекрнсталлизацней остатка из этанола получают монобснзиламмониеву 10 соль (+ ) -(цис,2-эноксипронил)фосфоновой кислоты с т. пл. 169 - 171 С,П р и м с р 8. Дсгалоидпрование динатриевой соли (+ )-2-хлор-(транс,2-эпоксипроннл) фосфоновой кислоты борп 1 дридом натрия.21,7 г (0,1 лоло) дшатриевой соли ( 1-)-2 хлор - (транс,2- эпоксипропил)фосфоновойкислоты растворяют в 100 лл воды, прибавляют к ней 25 г боргидрида натрия и 50 лл2 и. гидроокнси натрия и перемешивают 1 чае328587 5при 50 С, после чего охлаждаот до 20 С,фильтруют и фильтрат обрабатывают 50 г,г(2 лсо гь) раствора сульфата этиламица. Затем водный раствор упаривают досуха в вакууме, остаток растирают со 150 г,г метанолаи метацольцый экстракт выпаривают досуха.При кристаллизации остатка из этацола получают бисэтиламицовую соль (-+) - (иис,2 эцоксицроил) фосфоцовой кислоты с т, пл.153 в 1 С.П р и м е р 9. Дегалоидировацие дибсцзилаг ивовой соли (-+) -2-бром- (транс,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты литийа;иомшцшпдридом.43,1 г (0,1 .го.гь) дибецзиламицовой соли(-+) -2-бром-(транс - 1,2- эпоксипропил) фосфоновой кислоты и 2,85 г литийалюмицийгидрида помещают в 250 лл диэтилового эфира инагревают с обрапым холодильником 3 час.Затем сторожцо црибавляот сначала 150 гг.гводы цри цсцрерывцом перемешивации, потом 2 ц. серцую кислоту до тех пор, покар 1- це будет рашым 8,5, Далее эфирныйслой сливают, а водный выпаривают досухав вакууме. Остаток растирают с 200 игл теплого метанола в тсчецие 2 час, получешоетесто фильтруют, а фильтрат выцариваот досуха. После церекрцсталлизации остатка изэтацола получают дибецзиламмоциевую соль(+ ) - (г 1 ис,2-эиокспропил) фосфоцовой кислоты.П р и м е р 10. Дегалоидировацие бисэтиламмоциевой соли (+.) -2-йод-(транс,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты этиламицоборацом,32,3 г (0,1 логь) бисдиэтиламмоьиевой соли (+-) -2-йод- (транс,2-эцоксипропил) фосфоновой кислоты сусцсцдируют в 200 гг,г безводного этилового эфира и к сусцецзии прибавляют 5,9 г этиламицобораца. Получсшуюсмесь перемешивают 2 час, после чего к цейосторожно прибавляют 150,ггл воды. Эфирцый слой сливаот, а водный выпаривают досуха. При церекристаллизации остатка изэтацола получают бцсдиэтиламицовую соль(+-) -(ггис -1,2- эцоксицроцил) фосфоцовой кислоты с т. цл. 153 - 156 С.П р и м е р 11. Электролитическое дегалоидировацие дицатриевой соли (+-)-2-бром(ггис,2-эцоксицропил) фосфоцовой кислоты,Элсктролитическая ячейка состоит из ацодного црострацства, содержащего 1 и. водцыйраствор сульфата натрия и газово-Р 1 анод,отделенного от катодцого пространства широким плав гсцьв стеклянным диском. Катод,представляющий собой свинцовую пластинус помощью поверхности 325 сг, погружен вкатолит, содержащий 400 гл 1 и. водногохлористого цатрия.23 г (0,1 гго.гь) дицатриевой соли (+-) -2 бром- (ггис,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты растворяют в католите и вводят туда жеразбавленный раствор соляной кислоты дляпоцижеция рН до 6. Температуру католитаподдерживают ца уровне 25 С с помощью 6вцешцего охлаждеция. Накладывают потецциал 9, который поддерживают ца катоде.При добавлении требуемого количества 2 и.гидроокиси цатрия рН должцо оыть 6 - гО,После 5,3 а-час восстановление прекращают,прибавляют 0.1 лголь прокаицбисульфата ираствор католита выпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают со 160 п,г теплогометанола и метацольцый экстракт такгке выпаривают досуха, После перекристаллизаццииз этацола получают моцопрокаицовую соль( +)-(цис,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты с т. пл. 127 - 130 С,П р и м е р 12. Дегалоидировацие тетрахлорацгидрида (+-)-2-хлор-(транс,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты борпдридомнатрия,25 г борпдрида натрия суспецдируют и100 знг 2 ц. пдроокиси натрия. Температурупо,учеивой смеси поддерживают около 50 Гпри ицтецсивцом перемешивации. К смесиприбавляют по частям тетрахлорацпдрид(-+) -2-хлор- (транс - 1,2 - эпоксипропил) фосфоновой кислоты (0,1 .поль), а затем - 50,;-цукп роокись цатрия в количесгве цеобходимомдля поддержания рН 8 - 9. После этого реакциоццуо смесь перемешивают в тсчецие10 и, охлаждают до 20 С и обрабатывают50 г,г (2 по гь) этиламицосульфата. Получеццую смесь выпаривают досуха, остаток растираот со 150 игл теплого метанола, после чегометацольпый экстракт выпаривают также досуха. После перекристаллизации остатка изэтацола получают бисэтиламицовую сол(+-) - (гис - 1,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты с т. пл. 153 - 156 С.П р и м е р 13. Дегалоидировагце дихлорацпдрида (-+) -2-хлор- (транс,2-эпоксипроциг)фосфоцовой кислоты боргидридом натрия.40 25 г боргидрида натрия суспецдируот в00 гпл 2 ц. гидроокиси натрия. Температуруполучеццой смеси поддерживают 50 С при цостояццом перемешивации. К смеси цо частямприбавляют тетрахлорацпдрид (-Ф-) -2-хлор 45 (транс-эпоксипропил) фосфоцово кислоты(0,1 лго,гь). Доцолцительцо вводят 50 ого-цуопдроокись натрия в количестве, цеобходимомдля поддержаггия рН 8 - 9. После этого реакциопую смесь перемешивают 10 гггн, охлаждают до 20 С, обрабатывают 50 лг.г (2 го,гь)сульфата этиламша. Получеццую смесь выпаривают досуха. Остаток растирают со150 лл теплого метацола. 1 етацол цьгэкстракт выпаривают досуха. При перекристаллзации остатка из этацола получаютбисэтиламицовую соль (+.) - (иис,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты с т, пл. 153 -156 С.П р и м е р 14. Дегалоидировацие дицатрие 60 вой соли (.+) -2-хлор- (ггис,2-эпоксипропилфосфоцовой кислоты смесью цинк - уксусцаякислота.О, лголь дицатриевой соли ( +)-2-хлор(ггис - 1,2-эпоксипропил) фосфоцовой кислоты65 растворяют в 300 л.г ледяной уксусцоц кис7лоты при 25 С. К полученному раствору медленно прибавляют 0,5 моль цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 4, час, после чего ее фильтруют, прибавлясот 0,1 люль бензиламмонийбисульфата и полученную смесь вьшарпвают досуха в вакууме. Остаток растирасот со 150 мл метанола 1 час, а затем фильтруют, выпаривают фильтрат досуха в вакууме, остаток кристаллизуют из этанола и получасот монобензиламмониевую соль (.+) - (цис,2- эпоксипропил) фосфоновой кислоты с т. пл, 155 в 1 С.П р и мер 15. Каталитпческое дегалоидировапие дибецзил- (ц) -2-хлор- (вессс-,2-эпоксппропил) фосфата.Дибезил - (+ ) -2-хлор - (цис - 1,2 - эпокспп ропил) фосфат (0,05 моль) растворяют в 100 лсл бензола, содержащего 0,15 лсоль триэтилампиа. К полученному раствору прибавляют 1 г 59 осо-ного Рс ца угле и сесь встряхивают под давлением 15 фунтов/дюйм водорода до поглощения ею 0,15 моль водорода, Катализатор и соляпокислый триэтиламип удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, При перекристаллизации остатка пз эсассола получают бистриэтиламиссовусо соль (+.) - (цис,2-эпоксипроппл) фосфоцовоп кислоты.П р и м е р 16, Дегалоидироваиие (+)-афенетиламмониевой соли аллил.-2-бром (цис,2-эпоксипропил) фосфои ата никелем Репея.Растворяют (+) - а - феиетиламмонисвусо соль аллил-Е.-2-бром- (цссс,2-эпоксипропил) фосфоиата (0,05 моль) в 100 мл бензола, содержащего 0,1 моль пирпдина. К полученному раствору прибавляют 2 чайных ложки никеля Реиея, смесь встряхивают под давлением 15 фунтовсдюйм водорода до тех пор, пока ие абсорбпруется 0,1 моль водорода. Катализатор и соляпокислый пиридип огфпльтровывают и фпльтрат выпаривают досуха в вакууме, При кристаллизации остатка из этаиола ссолучают моно-(+) -а-фенетиламмониевую соль 1.- (цис,2-эпоксипрогьил) фосфоповой кислоты.П р и м е р 17, Дегалопдирование ди- (сгхлорбепзп) - (ц) -2-хлор- (цис - 1,2 - эпоксинропил) фосфоната литием.0,05 мо.сь ди- (сг-хлорбензил) - (+-) -2.хсор(цис,2-эпоксппропил) фосфоната растворяют в 300 мл тетрагпдрофурана. Литиевую проволоку (0,3 поль) прибавляют к получесшой смеси малыми частями в атмосфере аргопа так, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси около 25 С, после чего по каплям вводят раствор 0,2 моль трет-бутассола в 50 лс.г тетрагидрофурана. Затем осторожно добавляют 100 мл воды, смесь упаривают в вакууме:. для- удаления тетрагидрофурана, а водный. раствар. промывают. трижды по 50 мл метиленхлоридом. Далее прибавляют раствор 0,05 лсаль ацетата кальция в 150 ил воды, отфильтровывают осадок кальциевой соли (ц.) - (цис,2-эпоксипропил) фосфоповой кис 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 лоты, промывают водоп и сушат в вакууме при 50 С.П р и м е р 18. Дегалоидировапие диаллил(+ ) -2-ссод- (цис - 1,2 - эпокси пропил) фосфои ата цинком.0,05 ,поль дпаллил-(+-)-2-йод-(цис,2-эпоксппропил) фосфопата растворяют в 150 мл горячего этапола и обрабатывают 20 г наструганной амальгамы цинка при интенсивном перемешпвасссссс. Затем смесь нагревают при 70 С 3 час, после чего ее охлаждают до 25 С, добавлспот 0,05 моль сульфата этпламина и дополнительно перемешивают еще 2 час. Далее смесь отфсслсьтровывают, а фильтрат выпаривасот досуха. Кристаллизациеи остатка пз этапола получают бисэтиламмоссиевусо соль (+-) - (ссис - 1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты с т. пл. 154 - 15 бС.Г 1 р и м е р 19. Дегалопдирование о-фенилепил-(+-) -2-бром-(цис - 1,2- эпоксипропил) фосфоната сплавом магния с медью.0,05 моль о-фениленил- (-+) -2-бром- (цис,2- пропил) фосфопата растворяют в 150 мл метанола, метапольпый раствор нагревают до 50 С и к теплому раствору прибавляют 20 г сплава меди с магнием при интенсивном перемешивапии. Смесь нагревают при 50 С 4 час, после чего се охлаждают до 25 С, обрабатывают 0,05 моль бепзиламмопийсульфата и дополнительно перемешивасот еще 3 час. Нерастворившийся материал удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют до точки кристаллизации, кристаллы отделяют фильтрованием и при перекристаллизации из этанола получают дибеизиламмониевую соль (ц)- (ассе,2-эпоксипропил) фосфоповой кислоты.П р и м с р 20, 1(аталитическое дегалоидировацие дпбеизил- (+) -2,3-дпбром- (цис.2-эпоксипропил) фосфоиата.0,05 лсоль дибеизил-(-+) -2,3-дибром- (ссис,2-эпоксипропил) фосфоиата растворяют в 100 лсл бензола, содержащего 0,2 лсо,гь триэтиламина. К полученному раствору прибавляют 1 г 5-ного Рс 1 на угле и смесь встряхивают под давлением 15 фусстовссдсойм водорода до тех пор, пока не будет абсорбировано 0,2 лсоль водорода. Катализатор и бромистый трпэтпламин удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрирусот в вакууме. Прп кристаллизации остатка пз этассо за получаю г (+ ) - (цис,2-эпоксипропил) фосфоновую кислоту в исде бистриэтпламицовой соли.В следующих примера., описывается способ, которым можно получать соединения, используемые в качестве исходных материалов.П р и и е р 21. Дибензил- (-+) -2,3-дпором(цис,2-эпоксипропил) фосфоцат.0,4 моль брома прибавляют по каплям к раствору 0,2 лсоль дибензил,2-ссропадиеиилфосфоссата в 100 лсл четыреххлористого углерода. После окончания прикапывация полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. При выпаривании растворителя получают дибепзил- (Е) -2,3-дибромпро 3285879пецилфосфоцат в виде масла, которое растворяют в 100 мл бецзола и раствор замораживают до 5 - 10 С. Далее к пему прибавляя)г0,2 моль пербецзойцой кислоты в 100 мл холодцого бецзола и реакциоицую смесь перемешивасот ца холоде до тех пор, пока образец це перестанет давать положительнуюреакцию ца тест с йодидом калия. Затемсмесь экстрагируют водным бикарбоцатомнатрия и экстракт сушат цад сульфатомнатрия. При выпаривании досуха фильтратдполучают дибецзил- (+) -2,3-дибром- (цссс,2 эпоксипропил) фосфоцат.П р и м е р 22. ссис-Пропецил-фосфоцоваякислота.9,7 г ди-сс-бутил-с(ссс-пропецилфосфоцдта цагревают с обратцым холодильником с 80 мл12,4 ц. копцецтрированцой соляной кислотыв течение 15 час на масляной баце при 108 --117 С. Реакционной смеси даот остыть докомнатной температуры, после чего растворконцентрируют в вакууме при пагревации.К остатку прибавляют 50 льг воды, повторяютпроцесс выпаривация и получаот 6.19 г вязкого коричневого остатка. Остаток растворя)Ов 25 мл этилового эфира и эфирный раствортрижды экстрагируют водой по 10,цл. Прииспарении эфирного слоя получают 2,56 гкоричцевого остатка. После выпаривания водного экстракта в вакууме получают 4,43 гсветло-желтого масла, который очищают растворением в 25 мл эфира и экстракцией эфирного раствора 12 мл воды. При выпаривацииводного экстракта в вакууме при нагреванииполучают иис-пропецил-фосфоповую кислотув виде бледно-желтого вязкого масла. ИКспектр желтого масла показывает хардктерцую олефицовую полосу при 6,1 мк,П р и м е р 23. (1) -2-бромпропеццлфосфоцовая кислота.Растворяют 12,2 г (О,1 моль) с)ис-пропенилфосфоцовой кислоты в 100 мл хлороформа,к раствору по каплям прибдвлясот раствор16 г (0,1 моль) брома в 16 )с,г четыреххлористого углерода при освещении лампой мощцостью 1000 ит. После исчезцовеция окраскиброма раствор выпаривают досуха и остатокцагреваот на масляной баце цри 190 С в вакууме вытяжного вецтилятора. Когда выделецие бромистого водорода прекращается, остаток кристаллизусот из смеси хлороформа ичетыреххлористого углерода. При перекристаллизации получают (У) -2-бром-иропецилфосфоцовую кислоту,Если в данном процессе используют вместоцис-пропецилфосфоповой транс-пропецилфосфоцовую кислоту, получают изомерцуо (Е)-2 бромпропецилфосфоцовую кислоту,П р и м е р 24. (2) -2-хлорпропецилфосфоцовая кислота.12,2 г (0,1 лсогь) цис-пропецилфосфоновойкислоты растворяют в 100 мл хлороформа ив получеццый раствор по каплям вводят заранее приготовленный раствор 7,1 г хлора В100 мл четыреххлористого углерода при осве 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО 65 1 Ощеции лампой ощиостыо 1000 вт п после этого, когда исчезнет желтая окраска, раствор выпаривают досуха в вакууме так, чтобы при нагревании ца масляной бане удалить весь хлористый водород. При кристаллизации остатка из смеси хлороформ - четыреххлористый углерод получают (2;) -2-хлорпропецилфосфойовую кислоту,При использовании транс-пропенилфосфоцовой кислоты вместо цис-пропецилфосфоцовой получают (Е) -2-хлорпропецилфосфоиовую кислоту.П р и м е р 25, Бис-( 1-)-а-фенетиламмоциевая соль М-( - ) -2-бром-(ссссс,2-эпоксипропилфосфоцовой кислоты.Л. В трехгорлую колбу емкостью 2 л с мешалкой, термометром, рН-электродом и дополцительцой вороцкой вносят 1,1 л воды, 300 г (1,5 лоло) (Е) -2-бромпропецплфосфоповой кислоты и 6 г дипцрата вольфрамата натрия. р 11 смеси устацавдцвают около 5 - 5,5 добавлецием 20 ОСо-цой п)дроокиси цатрия. Прибавляют в течение 15 .1 сссн. 150 лс.г 30 от-цой перекиси Водорода так, чтобы температура смеси была 50 - 60 С и рН 4,8 - 5,2 при добавлецпи необходимого количества 2 и. псдроокиси натрия. Затем рсакциоцпую смесь перемешигают 1 час при 55 С, после чего охлаждают и разлагают избыток перекиси водородд прп ;соодвлеппп гидроокпси натрия до 1)1.1 рс)створ;1 8,5. Получеппцй рсОтпор се;1 е,кп ;спп 111 рпеву 10 00,1 ь ( - т - ) - -Ором- (с(ссс,2-)110 ксипр 011 п 1) 1 ос)спОВОЙ ки; л 01 ы.Когда г, качестве исходного продукта берут (2)-2-бром-, (Е)-2-хлор- и (2)-2-хлорпропецилфосфоиовую кислоты Вместо (Е) -2-бромпропецилфосфоцовой кислоты, получают соответствеццо дппдтриевые соли (+.) -2-бром(тстнс,2-эпоксипропил) фосфоцовой, (+ ) -2- хлор - (ссссс - 1,2 - эпоксипронил) фосфоцовой и (+ ) -2-хлор - (тр)сгнс - 1,2- эпоксипропил) фосфоновой кислот.Б. Преврдщецие в (бис) -а-)ецетилдммоцие- ВУ)О СОЛЬ.Колоцку с руодшкой, содержащую 200,)с.г смолы Г)оиуех 50 г кислотной форме, и с циркуляцией охлажда)ощего агента при 0"С про) ывают водой при 5"С, Раствор 0,2 .поль дицатриевой соли (+) -2-бром- (ссис,2-эпоксипропил) фосфорной кислоты замордживают до 0 - -5"С и пропускдк)т есо через слой смолы со скоростью 20 - 40 сл,сссн. Колиску промыВают Обьемом ВОды, раВцым дВум Объемам колоцки, с той же скоростью промывки собирак)т в колбу с мешалкой, содержащей 48,4 г (0,4 моль ) ( - ) -а-феиетиламцца. Полученный раствор упаривают досуха в вакууме, д остаток кристаллизуют цз этацола. 1 ри перекри. сталлизапии из этацола получают растворимую бис-(+ )-а-фецетиламмоциевую соль ( - ) -2-бром- (сссс - 1,2 - эпоксипропил) фосфоцоВой КИСЛОТЫ.Если нейтрализуют 0,4 моль бецзиламица вместо 0,4 моль (+) -а-фецетцламица, получают бисбецзиламмоциевую соль рацемиче 32858711ской ( +)-2-бром-(цис,2-эпоксипропцл) фосфоновой кислоты,П р и м е р 26. Дицатрпевдя соль ( -) -2-йод(цис,2-эпоксппропил) фосфоповой кислоты.38,6 г (+ ) -2-хлор-(транс,2-эпоксппроцил) дибензиламмоцийфосфоцата растворягот в 400 мл этацола и к нему прибавляют 15 г йодистого натрия. Для лучшего растворения смесь подогревают при церемешиваиии, которос продолжают сщс 16 час. Затем отфпльтровываюг осадок хггорцстого натр)гя и добав лсцпсм 10,8 г (0,2,поль) мстоксида натрия и этаполс осаждают дппатриевую соль ( -)-2- йод-(цгсс,2-эпоксипроппл) фосфоповой кислоты.Г 1 р и м с р 2. Дпнатрпсвдя соль () -2- йод-(транс,2-эпоксцпро;гпл) (1)ос)Опоя)г кслон.38,6 г дпбспзпламмоппсвой солц (гг ) -2- хлор- (цис,2-эпоксипропиг) фосфогювой кислоты растворяют в 100 мл этапола п к полу"сивому раствору прибгп)ляг)т 15 г п)лггсОг) патрпя. Дл 5 лучшсго расгворепп 5 с."Ос) подогрсьают црц псремсшпваппи, которое про. должают сщс 16 час. Осадок хлористого цдтрпя )тс 1)пльтровывдют. Г 1 рцбавлсппсм 10,8 г (0,2 голь) мстокспда натрия вызывают осаждсцис цз раствора Лица) рпевой солц (-+) -2-йод- (транс - 1,2-:)поксипропил) фосгровогой кислоты.Когда в вышсоппсдцпой процедуре получсцпьй фильтра г после удг)Спп 5 хлорсОп) цдтрпя разбавлпот рдвпь) Ооьс)гог воды:пропускают через полоцку со смолой 1)орех 50 в этпламмоцисвой форме, после выпдрпвация элюата досуха п кристаллизации Остатка г) этаюлд получаюг бисэтплдммоепевую соль (+ ) -2-йОд- (траНС - 1,2 еиОКСИПрОППЛ ) фОСфОцовоц кпслоть,Если в указанном пр)цессе дина грисвро соль превращают в ( , )-амфстд)гпповуго соль, црп псрскрпсталлизацпи послслцей получпот оптически активный Е-пзомср,П р п м с р 28. Дцхлорацгпдрид (Е) -2-хлорпропецплфосфоновой кислоты.К 0,1 моль (Е) -2-хлорпропецилфосфоиовоц кислоты в 100 )г г четыреххлорпстого углерода прибавляют по частям 0,2 моль пятихлористого фосфора. Густую смесь перемешивают при 30 С 2 гас, растворитель и оксихлорпд фосфора удаляют пспарсппсм в вакуумс и получают прп этом чистыц дихлораигидрил (Е)-2-хлорпропенцлфосфоцовой кислоты,При использовании (Л)-2-хлор-, (Е)-2-бромц (У)-2-хлорпропепилфосфоцовой кислот вместо (Е)-2-хлорпропецилфосфоцовог кислоты получают соответственно дихлорагп цдриды (2)-2-хлор-, (Е)-2-бром- и (2)-2-бромцропецилфосфоцовой кислот.Пример 29 Дибеизил-(Е)-хлорпропецил фосфоцат.Раствор 0,2 моль бецзилового спирта п 0,2 моль триэтиламица в 100 мл бецзола охлаждают при перемешивации до 5 С. К получеццому раствору прибавляют 0,1 мо,гь дп 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 2хлорацгилрида (Е) -2-хлорпропсеилфосфопоОй кислоты с такой скоростью, чтобы температура была около 5 - 10 С, после чего смесь1 час перемешивают цри 25 С, отфильтровьв;пот от нее соляцокислый трпэтиламиц ипосле удаления растворителя цз фльтрата ввакууме получают либепзиловую соль (Е) -2 хлорпропецилфосфоповой кислоты.Когда для провсдеция процесса берут дихлорацгидрид (7) -2-хлор-, (Е) -2-хлор- или(У) -2-бромпропецилфосфоцовой кислоты вместо дихлорацгидрида (Е) -2-хлорпропецилфосфоновой кислоты и фецол вместо бецзиловогоспирта, соответствснцо получают дифецил(2) -2-хлор-, дефсцил- (Е) -2-бром- пли дифеци, - (2) -2-бром пропев илфосфоц ат.Г 1 р и м е р 30. Дибезил-(+) -2-х;гор-(цис 1,2-эпоксппроппл) фосфопат.К Охлаждасмому до 0 -5 С па ледянойбане раствору 0,1 )го.гь дибензил-(Е)-2-хлорпропепцлфосфоцата в 100,)г.г метцлецхлоридапрц псремешивацип прибавляют холодцы йраствор 0,1 моль могюперфталевой кислоты в100,)г,г метиленхлорида. Реакционную смесьпереишива)о ца холоду до тех пор, покараствор пе перестанет давать гюложптсльпук)рсдкц )и па тест с йодпдом калия. Затем отфпльгровывдют осадок фталевой кислоты,фильтрат цромыва)от разбавлсцшям воднымраствором карооцата натрия и сушат надсучьфатом натрия. При выпаривании фильтратд досуха получают дибензил-()-2-хлор.(цис,2-эпок цп ропил) фосфопат.Гсли вместо дпбсцзил- (Е) -2-хлорпропецилфосров ата испол ьзуют дифецил- (Е) -2-хлор-,бисаллцл- (Е) -2-хлор- цли биспроиарисг- (Е)2-хлорпропецигпфосфопдт, соответствс ццо получают лифепил- (-+) -2-хлор-, бисал.чи, г- ( - )2-х)ор- пли биспропаргил-(+).2-хл)р-(цис 1,2-)поксипропил) фосфоцат.П р и м е р 31. Дибецзил- (+ ) -2-йод- (цис 1,2-эпоксипропил) фосфоцат,К раствору 0,1 моль дибецзил-( + )-2-хлор(транс,2-эпоксипропил) фосфоцата в 400 иглэтацола прцбавлягот 15 г йодистого натрия.Для лучшего растворения его перемешива)отпри слабо) нагревапи, после чего смесьпсрсмешивагот всго цочь, затем Отфильтровывают осадок хлористого натрия, растворительвыпаривают в вакууме и получают дибецзил(-+ ) -2-йод- (ггис,2-эпоксипропил) фосфоцат,Когда в данцом процессе использугот Лифеиил-( -) -2-бром - (иис -1,2-эпоклгшропил) фосфопат вместо дибепзил- (+.) -2-хлор- (транс 1,2-эпоксипропил) фосфоиата, получа)от дифепил- (+ ) -2-йод-(транс -,2- эпоксипропцл) фосфоидТ.П р и м с р 32. Натриевая соль бепзцл-(+.).2-хлор- (цис,2-эпоксипропил) фосфопата.0,1 моль дибепзил-(+ )-2-хлор-(иис,2-эпоксипропил)-фосфоцата растворяют в 200 млметанола, прибавляют к нему 30 ягл водного25% -ного раствора гидроокиси натрия и смесьнагревают при перемешивацци до 40 С. Перемсш:гвацис продолжают до тех пор, пока328587 Предмет изобретения Составитель В. Старовиг Техрсд Л. Куклина Редактор Л. Ильина Корректор Л. Бадылама Заказ 549/17 11 зд,20 Тпраис 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, 1 аугпская наб., д. 4,5 Типография, ир. Сапунова, 2 гидролиз полностью не закончится. Затем к смеси прибавляют 110 усл воды и концентрируют ее в вакууме до объема 120 лсл, после чего ирибсзляют смолу 1 Эоиех 10 (в кислотной форме) до тек пор, пока р 11 смеси нс стянет ращсым 7. Далее фильтруют водный слой и к фильтрту прссбавлясот эквивалентное количество гидроокиси натрия. При уд- леиии ратво 1 истсля иолучасот патриевукс соль бензил-(+)-2- ллор - (ссссс -1,2- эпоксипропил) фосфоиата. Способ получения производных (+) -с(ссс 1,2-эпоксиироиилфосфоиовой кислоты с применением производиык фосфоповой кислоты и выделением целевого продукта известными приемами, отлсс ссссосс(сссссл тем, что, и целью упросцеиии процесс и расширения сырьевой бзьс, производное 2-галоид,2-эпокипроссил фосфоиовой кислогь иотивливют известным спообом.