Способ получения спиробензоциклануксусных кислот

ОП ИСАЙ ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ОАТЕМТУ Свез Севатсннн Свпааанстичвснпн Рвсаубавн(23) Приоритет 20.08.70 (32) 05,09.69 Гвсуаарствснный кеептатСевата ВВппнстрев ССФпе.аеаам вае 4 ретаппйи етнрмтпй(72) Авторы изобретения Иностранцы Женевьев Руссо, Андрэ. Аллэ и Андрэ Пуатвэн(Франция) Иностранная фирма РуссельОклаф С. А.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯСПИРОБЕНЗОЦМКЛЛНУКСУСНЫХ КИСЛОТ 1 2где Йз - алкил; т - как указано выше, обрабатывают кеталем 2- замещенного 4-ацетилфенилмагнийбромида общей формулы111,С-СН,( нК где Йз имеет вышеуказанные значения; Й 4 -остаток кемаля, в образующемся соединенииобщей формулы где Й 20 чеиия трильн грудту ее вп необх 25Йз, Й 4 н 1 имеют ука додвергают щелочно ую труппу, гид ролидо карбокснльнай, д рисутсввии кислотного димости в соединении анные вы у пндроли уют кет екарбокси гента и в общей фо ше зназу ниальную тируют случае рмулы И -0 (- - . 3 2 иИзобретение отноаится к способу получения новых соединений - сниробензоцоклануксуаных кислот общей формулыК 1110 -СН СЦ. где Й 1 - водород или линейный или разветвленный С, - С 4-алкил;Йз - водород иля хлор, С 1 - С 4-алкоиаил или трифторметил;т - метилен, кислород или сера;л - 2, 3 или 4, а также .их эфиров с замещенными или незамещенными С-. - Сс-алканолами или полиолами или солей, обладаюших физиологической активностью,Основанный яа известных реакциях, предлагаемый способ получения сдиробензоциклануксусных кислот указанной формулы заключается "в том, что низший алкяловый эфир циануксусной кислоты общей формулыСО РСИ)л ФО 4С 1,)ц.,зацныеолизу, формугде Й 2, Й 6, Й 6. 1 и и зцачец 1 ия, подвергают производное уксусной лы имеют вышеука щелочному гид кислоты общей СОИФМп; НОС - Н С 48 д ".и 5 где К, и Т - как указано выше, удлиняют кислотную цепь, соединение общей формулыС 1. С где Къ У и и имеют,вьццеуказацные значенияно реакции Вилгеродта - Кицдлера подвергают взаамодействшо с серой ц вторичным амицом общей формулы 2 где К, и К 6 - низший алкил или К 6 и Кбвмес те с атомом азота образуют гетероциклическцй радикал, в безводной среде, полученное тиокарооцильцое производцое общей формулы де й У и и - кок указано выш:, циклизуют 4 присутствии кислотного агента, соединение бшей формулыгде К У и и имеют указанные выше значения, восстанавливают и полученную спиробецзоциклацуксусную кислоту, в которой К - водород, выделяют или переводят в эфир или соль, или в случае необходимости а-алкилиру. ют алкилируюшим агентом, содержащим радикал Кь после предварительной этерифцкацци кислотной группы и полученный алкилопый эфир прои необходимости переводят в кислоту и свободную кислоту выделяют в виде рацемата илц оптически активного изомера или переводят в эфир цля соль обычными приемамщ.В качестве кеталя предпочтительно используют диэтилецкетальполученный из 2-(л-К- и-бромфеццл) -2-метил- ,3-диоксолана и магния в среде тетрагидрофураца,Для щелочного гидролиза нитрильной группы обычно используют едкий натр или едкое кали и процесс проводят в водной среде, предпочтительно в присутствии диэтилецгликоля, при температуре, достаточно высокой для разложения полученной соли аммония гидролизом нитрцла в соответсгвующую кислоту и аммиак.Примером кислотного агента могут служить сильные кислоты, например соляная, серная или хлорная.Для удлинения цепи уксусной кислоты применяют способ Аридт - Айстерта, включающий обработку производного уксусной кислоты хлористым гиоццлом, взаимодействие полученного хлора 41 гидрода с диазометаном и разложение диазокетоца окисью серебра.Вторичным амином, используемым в реакции Вилгеродта - Квндлера, является, напримвр, диметиламин, диэтиламиц цли морфолия, При использовании морфолица процесс проводят при атмосферном давлениями в присутствии кислотного катализатора, например итолуолсульфокислоты.Щелочной гидролиз продукта взацмодейспвия кислоты, серы и вторичного амина проводят в присутствии щелочи, цапример едкого патра цли едкого калив среде органического растворителя, например метанола ил 1 и этанола, Полученное производное соли уксусной кислоты переводят в кислоту под действием сильной кислоты,В качестве агента циклизации берут поли- фосфорную или серную кислоту,Восстацовлевие кетокислоты предпочтительно проводят по способу Вольфа - Кцжцера или цинком в соляной кислоте.Когда 1 представляет собой метилец пли кислород, восстановлецие можцо проводить водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле. В этом случае процесс проводят в прпсутсгвии хлорной кислоты.а-Алкцлировацие полученной кислоты, где Я 1 - водород, проводят, как указано выше.При а-алкилцровании названной кислоты после предварительной этерификации действуют ца нее щелочным агентом, например гидридом, ампдом или диалкиламидом щелочного металла, и затем алкилирующим средством общей формулы КХ, КЯОзй, АгЬОЛ или ЬО(ОК)ь где Х - хлор, бром или йод; К - линейный или разветвленный С 1 - С 4-алкил; Аг - а рнл.Низшие алкиловые эфиры 4-тетрагидрогиапи р а н ил иденци а,нукоусной кислоты могут быть получены способом, аналогичным известному, примвняемому для получения этилового эфира 4-тетрагцдротиапирацилцдецциацуксусной кислоты.491233, Низшие алкиловые эфиры 4-тетрагпдроэранилиденциануксуспой кислоты могут бытьполучены тем же способом, что и этиловыйэфир 4-тетрагидропиранилнденциануксусноцКислоты (см. примеры).Во всех примерах ЯМР-спектр сяят в дейтерохлороформе.П р и м е р 1, 2,3,5,6-тетрагидроспиро- (тиааиран,Г-индан)-5-уксусная кислота.В 25 мл тетрагвдрофурзна и 0,5 мл диброметана вводят в атмосфере ииерта 4,86 г магния, поддерживая температуру 35 С, в течение 135 мин при 3TС приливают раствор48,4 г 2-п-бромфенил-метил,3-диоксолана в485 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают 1,5 час при ЗT С.При повижекии температуры до 28,С втечение 3 мин вводят раствор 29,54 г этилового эфира 4-тетрагидротиапиранилиденциануксусной кислоты в 80 мл безводного тетрагидрофураиа, поддерживая температуру 38 С,перемещивают 16 час при комнатной температуре, концентрируют досуха в вакууме, прибавляют к остатку смесь льда, разбавленнойсоляной кислоты и эфира, перемешивают, отделяют декантацией органический слой, экстрагируют водный слой эфиром, промываютэфирные слои последовательно 2 н, солянойкислотойводой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, обрабатывают животнымуглем, удаляют растворнтель перегонкой ввакууме и получают 62,1 г 4-(и-ацетилфенил)2,3,5,6-тетрагидропиади ран-уксусной кислоты,В атмосфере внерта растворяют 62,1 г полученного дродукта в 150 мл этиленгликоля,прибавляют раствор 60 г едкого кали в 60 млэфира и 210 мл этиленгликоля, перемешивают24 час в бане (140 С), улавливая выделяющийся аммиак 2 н.соляной кислотой, охлаждают, выливают на смесь льда с водой, экстрагируют водный слой эфиром, промывают экстракты водой, объединенные промывные воды и водный слой подкосляют до рН 1 разбавленной соляной кислотой, экстрапируютхлористым метиленом, нромывают экстрактыводой, экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия, промьзвают зкстракты хлористым метиленом, осаждают кислоту разбавленной соляной кислотой, отделяют осадокфильтрацией в вакууме, промывают его водой, сушат в получают 28,84 г сырой 4-(иаце вилфенил) -2,3 Д 6 - тетраиидротвапира 1 нуксусной кислоты, т. пл. 16TС (бензол).Вычислено, %; С 64,72; Н 6,52; 8 11,52.С 1 зНвОз 8 (мол. вес 278,35),Найдено, %: С 65,0; Н 6,6; 8 11,8.В атмосфере инерта перемешивают 33,95 гсырой 4-(и-ацетилфенил).2,3 Д 6-тетрагндротиапиран-уксусной кислоты, 0,6 г и-толуолсульфоиовой кислоты, 143 г безводного морфолина и 7,85 г осажденнойсеры, перемешивают 16 час в бане (140.С), охлаждают, выливают на лед, подкисляют до рН 1 разбавленной соляной кислотой, отфильтровывают осадок з вакууме, промывают его водой, прибавляют к нему метанол, нагревают с обратным холодильником, охлаждают до 5 С, выдерживают 1 час при этой температуре, о фильтруют в,вакууме, промывают осадок водой и получают 25,9 г сырой 4-(и-морфолинотиокарбонилметилфенил) - 2,3,5,6 - тетрагид.ротиапиран-уксусной кислоты, т. пл, 160 С; т. пл. 178 С (метанол).в Вычислено, %: С 60,13; Н 6,64; 1 Ч 3,69;О 12,65; 8 16,89.СюН 15 ЫОз 8 г (мол. вес. 379,52).Найдено, %; С 59,5; Н 6,8; Х 4,2; О 13,1;8 16,3.15В атмосфере ннерта в 500 мл этанола вводят 25,9 г полученного продукта и 25,9 г едкого кали, нагревают 15 час с обратным холо дильником при пвремешиваиин, охлаждают, 20удаляют растворитель в вакууме прибавля 1ют к остатку воду, фильтруют, подкисляют фильтрат до рН 1 разбавленной соляной кислотой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают экстракты водой, сушат их, прибавляют животный уголь, перемешивают, фильтруют, концентрируют досуха в вакууме, кристаллизуют остаток из бензола, обрабатывают животным углем и получают 13,06 г 4- (и-карбокоиметилфенил) -2,3,5,6-тетрагидропиран-уксусной кислоты, т, пл, 146 С,Вычислено, %: С 61,2; Н 6,16; 8 10,89, СдН,0,8 (мол. вес 294,35).Найдено, %: С 61,1; Н 6,3; 8 10,7.Смешивают 9,41 г 4-(п.карбоксиметилфенил) -2,3,5,6-тетрагидротиапиран-уксусной кислоты и 188 г полифосфорной кислоты, содержащей 83% фосфорного ангидрида, при перемеаввании, нагревают до 115 С, выдерживают 1,5 час при 115 С, охлаждают, выливают на лед, перемешввают, экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой, сушат, перемешивают с животным углем, фильтруют, канцентрируют досуха в вакууме, кристаллизуют из толуола и получают 5,82 г 3-оксо,3,5,6-тетрагидроспиро-(тиапиран,1-индан) -5-уксусной кислоты, т; пл.160 С.Вычислено, %: С 65,19; Н 5,84 8 11,60, С 15 Н 160 з 8 (мол. вес. 276,34).Найдено, %: С 65,1; Н 5,8; 8 11,5.В атмосфере инерта смешивают 4,81 г сии.теаированной кислоты, 6 мл гидразьнгидрата, 3,4 мл воды, 3,4 г едкого кали и 70 мл этиленгляколя, в течение 35 ми, нагревают до 197 С, отгоняя 25 мл жидкости, напревают 4 час с об- % ратным холодильником, охлаждают, прибавляют смесь льда,и,воды, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракты водой, объединенные промывные воды и водный слой подкисляют до рН 1 разбавленной соляной 60 кислотой, перемешивают, отделяют осадокфильтрацией в вакууме, промывают его, сушат и получают 4,265 г 2,3,5,6-тетрагидроспиро-(тиапиран 4,1-индан)-5-уксусной кислоты, т. пл. 132 С (циклогексан).б 5 Вычислено, : С 68,67; Н 6,91; 8 12,22.(ароматические водороды); 647 (водород карбонила).П р и м е р 2. й-а-Метил,3,5,6-тетрагпдроспиро- (тиаппран,1-индан) -5-уксусная нислота.К раствору 4,33 г 2,3,5,б-тетрагпдроспиро(тиапиран,1 - индатт) - 5 - уксусной кислоты в 50 мл хлористого метилена прибавляют70 мл хлорметиленового распвора, содержащего 11 г/л диазометана, перемешивают 30 мин,концентрируют досуха в вакууме и получают4,7 г метнлового эфира взятой кислоты.В атмосфере инерта смесь 1,22 г диэтиламттта, 25 мл гексамепилфосфаттриамида и25 мл тетрагидрофурана охлаждают до - 40 С,прибавлятот за один раз 20,1 мл 0,83 н, раствора бутттллитчтя в гексатте и получают диэтиламид лития, который перемешивают 5 мин,прис- 40 С, прибавляют сразу синтезированныйметттловый эфир, растворенный в смеси 8 млгетосаяетилфосфаттрттамида и 8 мл тетрагидрофурапа, перемешттвают 5 мин, при - 40 С заодчттт раз вводят 6,99 г йодистого метила, перемешивают 30 мин при - 35 С, удаляют охлаждение и перемешивают 25 лтинвыливают насмесь льда с водой, экспрагируют водный слойэфиром, промывают экстракты водой, сушат,прибавляют живочтньтй уголь, перемешивают,фильтруют и конценприруют досуха в вакууме.1 полученному продукту в атмосфере инерта прибавляют стмесь 5 мл воды, 5 мл едкоготтатра (40 Беме) и 50 мл метанола, нагревают30 лин с обратным холодильником, прибавляют воду, удаляют метанол в,вакууме, прибавляют воду, экстрагпруют водный слой эфиром, промывают экстрактьт водой, объединенные проътьтвттьте волы и водный слой подки"ляют до рН 1 разбавленной соляной кислотой,охлаждают, выделяют осадок фильтрацией ввакууме, промывают его водой, сушат, кристал,чттзуют из метанола, обрабатываютвольтом углем и получают 3,44 целевого продукта, т. пл, 134 С.При упаривачтии метанолыных маточныхрастворов выделяют еще 0,28 г вещества, т, пл.134 С,55 50 б 5 Вычислено, о/о. С 69,53; Н 7,29; Я 11,60.СоН.,о 0 (мол. вес 276,38).Найдено, о/о. С 692; Н 7 3; 5 115 ЯЧР-спектр, гц: 85 - 92 (водороды СНо);105 - 124 (водороды СН, в р.положенитч по отношению к атому серы и фенилу); 152 - 179 (водородь. СНо в а-положении по отношению к атому серы и к фенилу); 211 - 218 - 225 - 232,5 (встдороды в а положении к карбоксиС 5 Нт 805 (мол. вес. 262,35).Найдено, оо: С 68,7 Н ,0; 5 11,9, ЯМР-спектр, гц: 105 в 109 в 117 в (водороды СНо в р-положеттии по отношению к атому серы и к фенилу);,142 - 156 - 159,5 - 164 (водороды СН. вя С "О 11 ) 427 5 о 15 20 25 Зо 35 40 45 50 лу); 428,5 ,аро.,:атпческие водороды); 640 (водород карбоксила).П р и м е р 3. 2,3,5,6-Тетрагидроспиро-(пиран,-.иттдан)-5-уксусная кислота.Аналогично примеру 1 из этилового эфира 4-тетрапидропттраттилидвнциануксусной кислоты кондеттсацией с диэтиленкеталем 4-ацетилфенттлмапнийбромида и щелочной обработкой получают 4- (и-ацетилфенил) -2,3,5,6-тетрагидропиран-уксусную кислоту, т. пл. 134 С.Для синтеза исходного этилового эфира 4-тетрагидропираттттлидеттциаттуксусной кислоты смесь 85 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 7,5 г уксуснокислого аммония, 22 мл уксусной кислоты и 250 мл бензола,нагревают с обратным холодильником и насадкой Дина - Старка в течение 3 час и получают 83,5 г целевого эфира, т. кип. 108 - 110 С/0,6 мм.Вычислено, . С 61,52; Н 6,71; Я 7,18, Найдено, ооо: С 6 А; Н 6,5; 5 7,5В атмосфере типерта смешивают 2,68 г 4-(иацетилфенттл) -2,3,5,6-тетрагидропиран-учкусной кп"лоты, 0,64 г осаиденной серы, 12 мл безводного морфолина и 0,050 г и-толуолсульфокислоты, нагревают 18 час с обратным холодильником, охлаждают, 1 выливают в смесь воды со льдом, отделяют осадок, подкисляют фильтрат до рН 3 разбавленной соляной кислотой, перемешивают, выделяют фильтрацией в вакууме осадок, промывают его водой, метанолом, сушат и получают 2,65 г сырой 4-(им о рфол инотпока рбо н илметилфе и пл ) -2,3,5,6-тетрагидропиратт.уксусной кислоты, т,пл.190 С.После перекристаллизации из метанола т. пл. 91 С.Вычислено, о/о", С 62,78; Н 6,93; Х 3,84;8 8,62.СтоНоКОЯ (мол. вес 363,46).Найдено, %: С 62,7 Н 6,8; Х 4,0; 3 8,7.2,4 г едоцкого кали и 2,4 г сырой 4-(и морфолтшотиокарбоксиметилфенил) -2,3,5,6 - тетрагидропира:т-уксусной кислоты растворяют в 48 л",л этачола, нагревают 16 час с обратным холодильнтпком, охлаждают, упаривают досуха в ваткуухте, прибавляют к остатку воду, фильтруют, подчисляют фильтрат до рН 3 разбавленной соляной кислотой, экстрагируют этплацетатом, сушат экстракт, прибавляют к нему жпвотттыи уголь, перехтешотаают, фильтруют, топцентрируют досуха в вакууме и получатст 1,8 г сырой 4- (и.карбоксимет;тлфетитл)- 2,3,5,6-тетрагидропиран-уксусной кислоты. В атмо "фере иперта 20 г полифосфорной кчтслотьт, содержащей 84% фосфорного ангидрида, тчагревают до 115 С, прибавляют 2 г сырой 4- (и-карбоксиметилфенил) -2,3,5,6-тетрапидропиран-уксусной кислоты, перемешивают 1,5 час при 115 С, охлаждают, прибавляют смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, концентрируют досуха в вакууме, прибавляют к остаттку хлористый метилен, обрабатывают жиеотньтм углем, концентрируют досуха в вакууме и получают 1,47 г сырой 3-оксо,3,5,6 49123310 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 тетра гидроспиро. (пиран,1-ипдан) - 5 - ук" успой кислоты.В гидрогенизаторе растворяют 2,05 г 3-оксо,3,5,6 - тетрагидроопиро- (1 пиратт 4,-ттнда н)- 5-уксусной кислоты в 40 мл уксусной кислоты, прибавляют 2 г угля, содержащего 10% палладия, и 0,4 лтл 67%-ного водного раствора хлорпой кислоты, продувают и перемешивают 2 час в атмосфере водорода (поглощено 400 мл водорода вместо 355 мл по теории), отделяют катализатор, концентрируют фильтрат досуха,в вакууме, прибавляют к остатку этиловый эфир и воду, перемешивают, отделяют декантацией эфирный слой, промывают его водой, а затем водным распвором бикарбоната, подкисляют до .рН 3 разбавленной соляной кислотой, фильтруют в вакууме,. промывают осадок водой, сушат и получают 1,9 г 2,3,5,6- тетрагидроспиро-(пиран,-индан)-5- уксусной кислоты, т. пл. 110 С.После перекристаллизацпи из цпклогексана т. пл. 112 С.Вьтччтслено, %: С 73,84; Н 7,37.СтвНт 80 з (мол. вес 246,29).Найдено, %: С 72,8; 7,5.ЯМР-спектр, гц: 78 - 132 (разные протоны); 167 - 174 - 18 (водороды СН 2 з а-положении к фенилу); 204 - 250 (водород СН.в а-положение к атому кислорода); 216,5 (водород СН 2 в а-положввии к фенилу и СООН): 628 (водород карбоксила).П р и м е р 4. Ю-а-Метил,3,5,6-тетрагттдроспиро-(пиран,1-индан) -5-уксусная кислота,К раствору 2,84 г 2,3,5,6-тетрапидроспиро(пиран,1-индан)-5-уксусной кислоты в 25 мл хлористого метилена прикапывают хлорметилеповый расчтвор диаэометана до получения устойчивого желтого цвета, перемешивают 10 мин, прибавляют несколько капель уксусттой кислоты до обестттвечивания, концентрируют досуха в вакууме и растворяют метилозьтйт эфир в смеси 2,5 мл тетрапидрофурана и 2,5 мл гексаметилфосфаттриамида.В атмосфере иттерта смешивают 26 лтл тетрагпдрофурана, 26 лтл гексаметилфосфаттртиамида и 1,11 мл диэтиламина, охлаждают до - 40 С, быстро прибавляют 13,2 мл (0,83 моль) раствора бутиллития в гексане и прибавляют раствор полученного метилового эфира.К пол учетн ной реакциаттной смеси при - 35 С прибавляют 2 мл йодистого метила, доводят темтпературу до 20 С, перемешивают 30 мин при 20 С, выливают в воду, экстрагируют водный слой эфиром, промывают экстракт водой, сушат и концентрируют досуха ввакууме.К остатку прибавляют 50 мл метанола, 15 мл воды и 10 мл 2 н. едкого патра, нагревают до 80 С, выдерживают 30 мин при этой температуре, отгоняют метанол в небольшом вакууме, прибавляют воду, животный уголь, фильтруют, подкисляют фильтрат до рН 3 разбавленной соляной иислотой, охлаждают .",о 5 С, выделяют фильтрацией в вакуумеосадс. промывают его водой т; получатот ",12 г целевого продукта, т.,пл. 161 С (цтгклогекса,тт) .Бычттслетто, ": С 73,82; Н 7,74.СтбНсО; (мо.ч. вес 260,32).Найдено, %. С 73,7; Н 8,0.ЯМР-спекчтр, гц: 86 - 93 (водородь; СН -- СН); 100 - 132 (водороды СН, в -положении по о пношению к кислороду); 118,5 - 125,5 - 132,5 и 167 - 174 - 81 (водороды СН 2 пентагонального цикла); 204 - 250 (водородыСН в а-положении по отношению к кислороду и протон а-карбонила); 430 (водороды ароматического ядра); 630 (водород карбокаттл.а) .П р.и м е р 5. 4-(и-Карбоксиметилфенил)- 2,3,5,6-тетрапидропиран-уксусная кислота.Б раствор 19,5 г этилового эфира 4-тетрагттдропиранилиденциан 5 ксусттой кислоты в 100 мл эфира в атмосфере инерта в течение 45 мин вводят 120 мл (0,88 моль) раствора и-толилмагппйбромида в эфире,и выдерживают 2 час при,нагрвваттии с обратным хо,чодттльт;ттком. После гидролиза получают 28 г этилового эфира а-циано- (и-метнлфспил)- 2,3,5,6-тетрагидропиран-уксусной кислоты, т. пл, 100 С,После перекреста ч,чттзацтттт из этанола т, пл. 102 С.Вычислено, %: С 71,05; Н 7,3; Х 4.8.Найдено, %: С 71,1; Н 7,4; Х 5,1.Смесь 25 г едкого кали, 25 мл воды и 150 лтл гликоля вводят в 25,4 г этилового эфира а-циано- (и-метилфенил) -2,3,5,б-тетрагпдропиран-уксусной кислоты, нагревают 24 час с обратным холодильником, собирают 83/85 теоретического тсоличества аммиака, выливают на смесь воды со льдом, фильтруют, подкисляют фильтрат разбавленной соляной кислотой, фильтрацией в вакууме отделяют оса. дак, промывают его, сушат н получают 16,5 г 4 - (и-метилфенил) - 2,3,5,6- тетрагидропи ран- укс 5 сной кислоты, т. пл. 130 С (изопроптт.чо. вый эфир).Вьтчислеттто, %: С 71,77; Н 7,74,Найдено, %: С 71,8: Н 7,.В атмосфере инерта смешивают 9,5 г (4-и. метилфенил) -тетрапидропиран-уксусной кислоты, 95 мл четыреххлористого углерода, 8,3 г вмида М-бромятттарттой кислоты и 0,250 г 2,2-азобис- (2-метилпроппопптрила), медленно нагревают и после начала реакции (экзотермическая) нагревают 45 мин с обратным холодильником, охлаждают, фттльтруют, концентрируют фильтрат досуха в вакууме, прибавляют эсрир, фнльтрацией в вакууме отделяют осадок, промывают его, суптат и получают 10,65 г 4- (и-бром мечтилфеттил) -2,3,5,6-тетрагидрстпттра:т-уксусной кислоты, т. пл. 27 С.Вычислено %: С 53.69; Н 5,47; Вг 25,52.Найдено, %: С 53,2; Н 5,3; Вг 26,9.Б атмосфере инерта пртт 100 С нагревают смесь 4,5 г цианистого кадття, 7 мл воды и491233 25 мл диоксана, прибавляют в течение 30 мин растщор 9,5 г 4- (л.бром метнлфенил) -2,3,5,6 тетрагидропиран-уксусной кислоты, нагревают 30 мин с обратным хололилынвком, охлаждают, прибавляют воду, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают, сушат, концентрируют досуха в вакууме и получают 7,45 г 4-(п-цианометилфенил)-2,3,5,6- тетрагидропиран.4.ужсусной кислоты.6 г сырого подученного нитрила вводят в атмосфере инерта в смесь 60 мл этиленгликодя, 3 мл воды и 12 г едкого кали, выдерживают 1 час и бане (250 С) и полу, чают 5,4 г сырой целевой кислоты, которая идентична продукту, полученному в примере 3. СО 11С 11 10 Предмет изобретения 1. Способ получения сяиробензоцикланужсусных кислот общей формулы1НОгС- (С со,нсн,).,Н 2)л двер нылинейныйС 4-алкил; или хлор,торметил;кислород и и разветвленС, - С-алкли сера; или Йь н Йе т гетероциклисреде, соединев или солей, отл и ч а юнизший алкиловый эфир оты общей формулы,6 Х-Н5 сорСИдв )-0 С-С-СК где Йз - алки чения, подве 2-заме щениог общей форму имеет вышеуказаввые зна где Й, Яь Йавмодействию с кеталем значенюя, под епилфенилмажийбромида аю ОИН)п "1 55где Яъ У и и имеюния, циклизуют в а.гента, вещество об где Явталя, вмулы,ыше; Я - остаток кесоединении общей фор- " как указан бразующем указанные вышеприсутствии кислй формулы ачептого 0 -03-О О Нд) игде Й - водород ный С 1 Й - водород или триф У - мепилен,л - 2,3 или 4 а также их эфир щийся тем, что циануксуоной кислгде й йз, Й 4 н У имеют указанные выше значения, подвергают щелочному гидролизу питрильную группу, гидролизуют кетальную группу дю иарбоксильной, декарбоксилнруют ее в 5 присутствии кислопного агента и в случае необходимости в соединении общей формулыОСН-Г 1 где Й и У имеют вышеуказанные значения, удлиняют кислотную цепь, вещество общей формулы 25 где Йр, У и п - как указано выше, гают взаимодействию с серой и втор амином общей формулы де йа и йб - низший алк месте с атомом азота обр,аз вский радикал, в безводяо ние общей формулы У , У и и имеют вышеуказанные вергают щелочному гидролизу, уксусной кислоты общей формулы491233 Составитель И. Дьяченко Редактор Т. Шаргаиова Техред Е, Подурушииа Корректор И. Симкиим Заказ 7 б/907 Изд,б Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская набд, 4/5Тип. Харьк. фил. пред, Патент где К 2, У и и - как указано выше, восстанавливают и полученную опнробензоцнклануксусную,кислоту, где К - водород, выделяют нли переводят в эфир или соль или в случае необходимости а-алжилируют алкилирующнм агентом, содеРжащим Радикал Кь где Я - как указано выше, после предварителыной этерифнпсац 1 ии кислотной гру 1 ппы, и получсн 1 ый нлкиловый эфир в случае необходимости переводят в иислоту и свободную кислоту выдсляк 1 т в виде рацемата или оптически активного 5 изомера или переводят в эфир илн соль обычными приемами,