Способ получения сульфоксидов пенициллина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ 11 ц 454741 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 2) Заявлено 09,08.71 (21) 1694920/23-4 М. Кл, С 070 99/16(33) США осударственныи комитет овета Министров СССР ио делам изобретений(088.8) Опубликовано 25,12.74. Бюллетень47 открытн ата опубликования описания 26.08,7 о Авторизобретения Иностра Дуглас О.(США Иностранна Эли Лилли эн(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЪФОКСИДОВ ПЕНИЦИЛЛИН Л- О - МИ - ," у сида бвести ом Ф Ъ С 4, алкоксил С -па; или зам метил, а дорода, о аминогру щенныи =1, лии групСООЯ,где К в атомующая эфир11 11 Нг"-га, фталимидо водорода, неокисляемая обрруппа;уппа, защищенная, ациламидогруппа о кисляемая обрй 1 не являет и н огд аминотрупбщей фортил с Сз Изобретение относится к улучшенному способу получения сульфоксидов пенициллина,которые являются полупродуктами в синтезецефалоспоринов,Известен способ получения сульфоксидовпенициллина окислением соответствующегопенициллина, например перйодатом натрия, споследующим выделением продуктов известным способом.Однако выход, например, сульфокаминопенициллановой кислоты в изспособе достигает лишь 8%,С целью повышения выхода целевых продуктов предлагается способ получения сульфоксидов пенициллина общей формулы в которой Х - атом водорода, метил, этил; т - атом водорода, метил, оксигруппа, Нз+- илц защищенная амцногруппа;Р - алкил С - Сь, фенил, замещенный феил общей формулы в которой Яз - алкил С 1 -С 4, атом галогена, оксигруп оп=1,2; п=0,1; причем, если Р - фенил фенил, т - атом водорода,бо, если п=0, т" - атом во па, ИН,+ или защищенная Х - атом водорода,а К - атом водорода ил зующая эфир группа, к К Н 3+ - г ри и о й,Язв метил, алканоилоксиСпособ заключается в том, что пенициллинобщей формулы где К - К 2 имеют указанные значения, подвергают окислению озоном в среде растворителя при температуре от - 10 до 35 С.Продукты выделяют известным способом.Выход целевых продуктов, например сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты, достигает 90. Продукты получены в чистом виде, без побочных продуктов, образуемых в результате избыточного окисления, например сульфонов.Не подверженная окислению, образующая эфир группа - группа, образующая эфир, обычно используемая в качестве защитной группы карбоновой кислоты, являющаяся нереакционноспособной по отношению к озону в описанных условиях. Примерами таких групп являются бензильная, бензгидрильная, и - нитробензильная, 2,2,2 - трихлорэтильная, трет-бутильная, метильная и т. п.Защищенная аминогруппа - замещенная аминогруппа, в которой группа заместителя представляет собой обычно используемую для защиты основной аминогруппы группу, например, ооразующую с защищенной аминогруппой уретаны, 11 римерами таких групп являются бензилоксикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная, п - метоксибензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная, трет- амилоксикарбоиильиая, 2-(и -дифснил)- изопропилоксикарбонильная, адамантилоксикарбоиильная и т. п. группы, Такими же группами, защищающими аминогруппы, являются ацетильная, хлорацетильная, бензоильная и т, д.Алкильная группа С - Сь - это алифатические углеводородные радикалы, имеющие прямую или разветвленную цепь (например, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобугильный, н-амильный, втор-амильный и т. п.).Алкил С, - С 4 - метил, этил, н-пропил, ибутил, изобутил и т. п. группы, Алкоксил С, - С 4 мстоксил этоксил и-пропоксил изопропок" сил, н-бутоксил, втор-бутоксил и т. п. группы. Атом галоида - это атом фтора, хлора или брома.Алканоилоксиметильная группа С, - С 5 - это ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, н-бутирилоксиметильная, изобутирилоксиметильная, и-валерилоксиметильная и т. д,Примерами представителей группы Кь когда в приведенной формуле 1 Е представляет собой ациламидогруппу, являются ацетамидо-, пропионамидо-, бутириламидо-, фенилацетамидо-, феноксиацетамидо-, 2,6-диметоксифенилацетамидо-, а-метилфеноксиацетамидо-, а,а-диметилфеноксиацетамидо-, 4-нитрофенилацетамидо-, 3,4-дихлорфенилацетамидо-, 3-оксифенилацетамидо, 4-этилфенилацетамидо-, 4-трет-бутилоксикарбамидофенилацетамидо-, а- (бензилоксикарбамидо) - фенилацетами до-, 4-метоксифенилацетамидо-, а-оксифенилацетамидо-, 4-хлорфеноксиацетамидо-, 2-бромфеноксиацетамидо-, 4-изопропоксифенилацетамидо - а - этил-а - метилфеноксиацетамидо-, 3,4-диметилфеноксиацетамидо-, 4-фторфенил ацетамидо- и другие ациламидогруппы.Процесс осуществляют следующим образом,11 одходящую пенициллановую кислоту илиее эфир растворяют или суспендируют в инерт ном растворителе или в смеси растворителейи затем через раствор или суспензию пропускают озон при температуре от - 10 до +35 С, предпочтительно от - 5 до +5"С, Озон генерируется под действием электрического разряда 2 О в потоке кислорода известными методами,Сульфоксид пенициллина обычно выделяют из реакционной смеси выпариванием органического растворителя или лиофильной сушкой, проводимой в том случае, когда в качестве инертного растворителя используется вода.Приготовленные таким способом сульфоксиды пенициллина могут быть очищены перекристаллизацией или адсорбционной хроматографией на подходящем адссрбенте, таком, как силикагель.Охлаждение до желательной температурыосуществляется путем помещения реакционного сосуда в подходящий хладагент, например смесь воды со льдом или смесь льда с солью, Инертными растворителями считаются такие растворители, которые не реакционноспособны по отношению к озону и исходному материалу. Представителями инертных растворителей являются вода, вода в сочетании с кето- нами и спиртами низкого молекулярного веса, такими, как ацетон, метанол и этанол, хлорированные углеводороды, как хлористый метилен, дихлорэтан и хлороформ, и сложные эфиры - этилацетат и изопропилацетат. Рекомендуемым инертным растворителем является смесь ацетона с водой в соотношении 1: 1.Инертным растворителем или смесью инертных растворителей является такой раствори- тель или такая смесь, в которой пенициллановая кислота или ее эфир являются, по край- ней мере, частично растворимыми в указанном интервале температур.Газообразный озон может быть получен вгенераторе озона, относящемся к типу, обычно применяемому при химическом синтезе озона под воздействиемэлектрического разряда в кислороде. Озон генерируется в потоке кислорода, который после этого подается непосредственно в реакционный сосуд. Процент полу чаемого при этом озона является переменнойвеличиной и зависит как от скорости пропускания кислорода, так и от интенсивности выбранного электрического разряда. Процент озона, генерированного при данной скорости потока кислорода, может быть определензи ил 0 СОО К 45 50 55 60 65 йодометрическим методом путем титрования тиосульфатом натрия йода, выделившегося пз стандартного раствора йодистого калия под действием озона, поступающего из генератора. При этом леко может быть вычислено колпчество озона, проходящего через реакционный сосуд за данный промежуток времени. При приготовлении сульфоксидов пенициллина данным способом озон может употребляться в избытке без дополнительного окисления. Следовательно, количество озона не имеет критического значения при условии, что достаточное количество озона поступает в реакционную смесь для осуществления полного окисления пенициллина до сульфоксида пенициллина. Как правило,:;срез охлаждаемую реакционную смесь пропускают избыточное количество озона для о оеспечения полного протекания реакции. Время, требующееся для полного окисления, зависит от процента озона, генерируемого в потоке кислорода.Целевые сульфоксиды пенициллина выделяют из реакционной смеси и очищают выпариванием растворителя, применявшегося при реакции, и кристаллизацией твердых полученных продуктов. Предлагаемый способ позволяет получать в основном чистые сульфоксиды пенициллина, причем устраняется необходимость в тонкой очистке, требующейся при других способах окисления, при которых Образуются неполностью окисленные или сверхокисленные примеси, присутствующие в продуктовой реакционной смеси,Возможно образование двух изомерных сульфоксидов пенициллина, описываемых следующими формулами в которых К - атом водорода или группа, образующая эфир.При окислении озоном соединения формулы 1, в которой К, - ациламндогруппа или ХНз+, образуется смесь изомерных сульфоксидов 6-ациламидопенициллановой кислоты или сульфоксидов 6-амипопенициллановой кислоты. Так, 6-феноксиацетамидопенициллановая кислота образует а- и Р-сульфоксиды в соотношении, составляющем примерно 1:1.В том случае, когда К 1 в формуле 1 представляет собой фталимидо;руппу, окисление при пОмОщи Озона Гриводит к Образованию а-сульфоксида 6-фталимидопенициллановой кислоты.Количество каждого изомерного сульфоксида пенициллина, присутствующего в выделен 5 10 15 20 25 30 35 40 ном продукте, может быть определено на основании спектра ЯМР полученного продукта.Пример 1. Суспензию из 2,16 г 6-аминопенициллансвой кислоты в 200 мл воды охландают в ледяной бане и через холодную суспензию в течение 3 час пропускают поток кислорода, содержащего озон. Озон генерирует в аппарате для озонирования со скоростью 3,4 г/час. Полное растворение достигается после пропускания газа в течение примерно 2,5 час, Бесцветный раствор подвергают лиофильной сушке для получения 2,26 г сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта.П р и м е р 2. Раствор 3,5 г б-феноксиацетампдопенпциллановой кислоты в 50 мл ацетона и 50 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до 0 С и раствор озонируют при перемешивании в течение 2,5 час. В течение этого времени через холодный раствор пропускают большой избыток озона. После этого реакционный раствор выпаривают в вакууме при 45 С для удаления ацетона. Твердый белый осадок, образующийся во время удаления аце. тона, отфильтровывают и сушат в вакууме при 30"С в течение 24 час для получения 1,8 г Р-сульфоксида б-феноксиацетамидопенициллановой кислоты. Водный фильтрат подвергают лиофильной сушке для получения светло-желтого твердого продукта, который после сушки при 30 С в течение 24 час дает 1,8 г а-сульфоксида б-феноксиацетамидопенициллановой кислоты.Пример 3. Раствор 186 мг б-фталимидопенициллановой кислоты в 50 мл воды и 5 ил ацетона охлаждаот в смеси льда с солью до 0 С. Затем охлажденный раствор обрабатывают избытком озона в течение примерно 1 час. Ацетон удаляют из реакционной смеси испарением, и мутный водный остаток подвергают лиофильной сушке для получения 195 мг а-сульфоксида 6-фталимидопеницнллановой кислоты в виде белых кристаллов. П р и м е р 4. Раствор 1 г б-(2,2-диметил- феноксиацетамидо) -пенициллановой кислоты в 50 мл ацетона и 60 мл воды охлаждают до - 5 С в смеси льда с солью. Холодный раствор озонируют в течение 1 час 15 мин, Реакционную смесь подвергают лиофильной сушке для получения 1,04 г твердого бесцветного остатка. На основании спектра ЯМР сделан вывод, что остаток представляет собой смесь р- и асульф оксидов в соотношении 1,4: 1. Спектр поглощения продукта в ИК-области в виде измельченной фракции с минеральным маслом дает следующие основные максимумы поглощения: 1796, 1745, 1689, 1655, 1070, 1038 и 1020 см в .П р и и е р 5. При озонировании 6-(2-этил-феноксиацетамидо) -пенициллановой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают смесь из Р- и а-сульфоксидов, что подтверждается спектром ЯМР высушенного реакционного продукта.454741 10 15 20в которой Ка - алкил С - С 4, алкоксил С -С 4, атом галогена, оксигруппа, нитрогруппа,ИНа+- или защищенная аминогруппа;т ==1,2;2 и 01,причем, если п=1, то У - атом водорода, метил, а если п=0, то У - атом водорода, оксигруппа, ХН,+- или защищенная аминогруппа,Х - атом водорода, а К - атом водородаили неокисляемая образующая эфир группа,когда К не является ИНа+-группой;К - метил, алканоилоксиметил с С 2 - С 5,окислением пенициллинов общей формулы Предмет изобретения 35Способ получения сульфоксидов пенициллина общей формулы ОСг 10, " аСОок,40 где К - К, имеют указанные значения, в среде растворителя с последующим выделением продуктов известным способом, о тл ич а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения45 выхода целевых продуктов, в качестве окислянеокисляемая об- ющего агента используют озон и процесс ведут при температуре от - 10 до +35 С. где К - атом водорода,разующая эфир группа; Составитель С. Полякова Техред В, Рыбакова:а;аа 2002 14 Иад Яо 483 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Л(-35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 П р и м е р 6. Раствор 4 г 2,2,2-трихлорэтил Р-ацетоксиметил- к- феноксиацетамидопеницилланата в 80 мл ацетона и 45 мл воды охлаждают до - 10 С. Холодный раствор озонируют при перемешивании до пропускания через раствор избытка озона. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и твердый остаток хроматографируют на колонке силикагеля. Колонку элюируют способом градиентного элюирования при помощи смесей бензола с этилацетатом. Фракции элюата, содержащие один и тот же материал, по данным хроматографии, на тонком слое, объединяют и выпаривают досуха для получения 430 мг а- и Р-сульфоксидов 2,2,2-трихлорэтил.2 Р- ацетоксиметил-а-метил- феноксиацетамидопеницилланата.Прим е р 7. Раствор 0,16 г метилр-ацетоксиметил-а-метил- ацетамидопеницилланата в 25 мл ацетона и 25 мл воды охлажда. ют в смеси льда с солью до - 3 С и озонируют в течение 15 мин со скоростью пропускания озона, равной 1,18 мм рт. ст./мин. Бесцветный раствор выпаривают в вакууме при 50 С для получения 0,169 г белой пены. Смесь реакционных продуктов хроматографируют на силикагеле с использованием смеси бензола с этилацетатом в качестве градиентного элюата для получения 30 мг Р-сульфоксида эфира и сульфоксида метил - 2-Р - ацетоксиметил - 2-и- метил-ацетамидопенициллановой кисилоты и 39 мг сс-сульфоксида,К - КНз+-группа, защищенная аминогруппа, фталимидо, ациламидотруппа общей фор- мулы в которой Х - атом водорода, метил, этил; У - атом водорода, метил, оксигруппа, 1 чНа+- или защищенная аминогруппа;Р - фенил, алкил С, - С 5, замещенный фенил общей формулы