Способ получения амидинов или их фармацевтически приемлемых солей

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 87 представляет собой атом водорода. метил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор.Специфическими соединениями формулы являются:М (2-морфалинофенил)-ацетамидинМ-(5-метил-морфолинафенил)-ацетамидинй-(2-морфолинофенил)-пропионамидМ-(2-морфолинофенил)-бутирамидинК-(2-морфолинофенил)изобутирамидинй-(5-метилтио-морфолинафенил)-изобутирамидинМ-(5-фтор-морфалинофенил)-изобутирамидий-(2-марфолинофенил)-валерамидинК-(2-морфолинофенил)-пиваламидин2-(2-морфолинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(5-метил-морфолинофенил)-гуанидин1;1-диметил-(6-метил-морфалинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(4-хлор-морфолинофенил)-гуанидин1,1-диметил(3-хлор-морфолинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(5-метокси-морфолинафенил)-гуанидин1,1-диметил-(5-метилтио-морфолинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(4-метил-морфолинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(5-атил-морфолинофенил)-гуан иди н1,1-ди метил-(5-метилтиометил-мор. фолинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(2-морфолинафенил)-гуанидин1-(Н-бутил)-1-метил-(2-марфолинофенил)-гуанидин1,1-бис-(2-мета ксиэтил)2-(2.-морфолинофенил)-гуанидинй-(2-морфолинофнил)-морфолин-карбоксамидинМ-(2-морфолинофенил)-пирролидин- карбоксамидин1,1-диметил-(2-морфолинофенил)-гуанидин1,1-диметил-(2-пиперидинофенил)-гу. анидин1,1-ди метил-(2-(1-пи ррол иди н ил)-фенил)-гуанидин1,1-диметил-(2-тиаморфолинофенил)- гуанадин1,1-дим етил-(2-ди метил амин офен ил)- -гуанидин1,1-диметил-Д;К-(2-метоксиэтил)-М метил амина)-фен ил)-гуа н иди н1,1-диметил-(2-(4-метил-пиперазинил)-фенил)-гуанидин й-(2-пиперидинофенил)-марфолин- карбоксимидинй-(2-пиперидинофенил)-пиперидин- карбоксамидин1,1-диметил-(5-метоксикарбонил- морфолинофенил)-гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли,Соединения формулы 1 могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты и соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота, Соединения формулы и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).Некоторые соединения формулы 1 содержат один или более асимметрических углеродных атомов и существуют в различных оптических активных формах, Если соединения формулы содержат. один хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, изобретение включают обе энантиомерные формы и их смеси. Если соединения формулысодержат более одного хиральнаго центра, то могут существовать в диастереоизамерных формах. Изобретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси,Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.При терапевтическом использовании активное соединение может быть введено перорально, ректально, парентерально или локально, предпочтительно перорально, Таким образом. терапевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических композиций для перорального, ректального, парентерального или локального введения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в данной области, Композиции согласно изобретениюмогут содержать 0,1-90 мас. Оактивного соединения. Композиции согласно изобретению обычно получают в форме дозированных единиц.В качестве композиций для перорального введения используют предпочтительные композиции согласно изобретению в виде известных фармацевтических фарм для такого введения, например таблетки, капсулы,сиропы и водные или масляные суспензии.10 20 25 30 35 40 45 50 Средой для лекарства, используемой для получения указанных композиций, являются хорошо известные в фармакологии индифферентные составные части лекарства, Таблетки могут быть получены путем смешения активного соединения с инертным разбавителем, таким как фосфат кальция, в присутствии дезинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих средств, например стеарата магния, и таблетирования смеси известными методами. Таблетки могут быть сформованы способом, известным специалистам в данной области, чтобы получить длительное освобождение соединений согласно изобретению, Такие таблетки, если необходимо, могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например с использованием фталата ацетата целлюлозы. Аналогично капсулы, например жесткие или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными наполнителями или без таковых, могут быть получены традиционными средствами, могут быть снабжены растворяющимся в кишечнике покрытием известными методами. Таблетки и капсулы могут традиционно содержать каждая по 50 - ,500 мг активного соединения,Другие композиции для перорального введения включают, например, водные растворы, содержащие активное соединение, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, такого кэк натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие соединение согласно изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле,Некоторые композиции могут быть пригодны для использования соединений согласно изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых жидким помолом.В композициях согласно изобретению активное соединение может сочетаться с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами,Фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, могут быть использованы для лечения гипергликемии человека. При таком лечении количество соединений формулы 1, вводимое в деньнаходится в пределах 50-3000 мг. Предпочтительным путем введения является введение через рот,Гипогликемическую активность соединений формулы 1, которые представлены в следующих примерах. подтверждали следующим тестом. Крыс, весивших 150-200 г, фиксировали на 18 ч, затем подкожно иньецировали глюкозу (800 мг/4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2 оь-ного агара/кг). Через и 2 и 4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы, Затем рассчитывали процентное снижение содержания глюкозы в плазме в сравнении с контрольным животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2 -ный гомогенат агара. Соединения считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если она показывала 15-ное или более снижение глюкозы плазмы при любых значениях х до 200 кэк на втором, так и на четвертом часах.По результатам, полученным при любом значении х в описанных выше тестах, оценивали гипогликемичекую активность каждого соединения, классифицировали по следующей шкале, Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение о снижения для классификации активности соединений.А - более чем 25-ное снижение через 2 и 4 ч после введения соединения,В - более чем 25 ф-ное снижение через 2 ч, но меньше чем 25 О-ное снижение через 4 ч.С - снижение в пределах 15 - 250/, через 2 ч,. но более чем 25 О-ное снижение через 4Д - снижение в пределах 15 - 25 кэк через 2 ч, так и через 4 ч.Е - снижение в пределах 15 - 25 через 2 ч, но меньше чем 15-ное снижение через Р - менее чем 15-ное снижение через2 ч, но более чем 15 О-ное снижение через 4 Активности соединений, описанных вприведенных ниже примерах, предстэвлены.в табл, 1. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Конечный продукт каждого примера будет характеризоваться элементным анализом,П р и м е р 1. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина (5,34 г), ацетонитрилэ (4,52 мл) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170 С в течение 4 ч и получали й-(2-морфолинофенил)-ацетамидин(т,пл. 140 - 141 С), который перекристаллизовывали из гексана, 1826969П р и м е р 2. Смесь 4(2-амино-метилфенил)-морфолина (5.76 г), ацетонитрила (3,5 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160 - 170 С 5 ч и получали й-(5-метил-морфолинофенил)-ацетамидин (т.пл. 12 С), который перекристаллизовывали из гексана.П р и м е р 3. Смесь 4-(2-амйнофенил)- морфолина (5,34 г), пропионитрила (4,7 г) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170 С 6 ч и получали й-(2- морфолинофенил)-пропионамидин (т,пл, 114 С), который перекристаллизовывали из ге ксана,П р и м е р 4. Смесь гидрохлорида 4-(2- аминофенил)-морфолина (7,5 г) и н-бутиронитрила (20 мл) нагревали при 170 С в герметичном сосуде высокого давления иэ нержавеющей стали в течение 60 ч. Избыток н-бутиронитрила удаляли, остаток растворяли в воде, подщелачивали 10-ным раствором гидроокиси натрия до рН 12 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, затем рассолом, сушили и растеоритель удаляли. Остаток очищали хроматографией на колонке с нейтральным глиноземом. Элюированием смесью дихлорметан-гексан в отношении 1;1 удаляли непрореагировавший исходный материал и затем элюированием смесью метанол-дихлорметан в отношении 1:99 получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле(10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,4 г) и получали й-(2-морфолинофенил)-бутирамидин, монофумарат (т,пл, 168-170 С), который перекристаллизовывали из смеси метанол- эфир в отношении 1:2.П р и м е р 5. Измельченный е порошок безводный хлористый алюминий (12 г) по частям добавляли к перемешиваемому шламу 4-(2-аминофенил)-морфолина (5,34 г) и нбутиронитрила (6 г) при 50-40 С. Затем смесь нагревали при 160-170 С 6 ч охлаждали и затем вываривали с 40-ным водным раствором гидроокиси натрия. Раствор экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой и рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который кристаллизовали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:1 и получали И-(2-морфолинофенил)-бутирамидин (т,пл, 131 С), который вращали в его монофумароеую соль (т.пл. 173 С), перекристаллизоеанную из пропан-ола.П р и м е р 6. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина гидрохлорида (10 г) и иэобутиронитрила (60 мл) нагревали при 165 С в течение 26 ч в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали и получали М-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин(т,пл. 140 - 141 С), который перекристаллизовывали из гексана,П р и м е р 7, Смесь 4(2-аминофенил)- морфолина (5,34 г), изобутиронитрила (6 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160 - 170 С 6 ч и получались-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин (т. пл.138 С), который перекристаллизовыеали из фолиноанилина (1,8 г), иэобутиронитрила (1,66 г) и безводного хлористого алюминия (3,2 г) нагревали при 140 С 2 ч и получали й-(5-метилтио-морфолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 155 С), который перекристаллизовывали из гексана.П р и м е р 9. Смесь 5-фтор-морфолиноанилина (1,96 г), изобутиронитрила (2 г) и безводного хлористого алюминия нагревали при 150 С 4 ч и получали й-(5-фтор-морфолинофенил)-изобутирамидин (т, пл, 142 С), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его фумаратную соль (т.пл. 172 С), которая была перекристаллизоеана из смеси метанол-эфир в отношении 1;1.П р и м е р 10, Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)-морфолина (6,5 г) и валеронитрила (35 мл) нагревали при 160-165 С в атмосфере азота в течение 25 ч и затем охлаждали, Смесь обрабатывали водной гидроокисью натрия и подщелочную смесь экстрагироеали дихлорметаном. Раствори- тель удаляли выпариванием и остаток отгоняли при давлении 50 мм рт.ст, для удаления половины непрореагировавшего валеронитрила, Твердое вещество, выделившееся при охлаждению, отделяли фильтрацией, промывали гексаном (50 мл) и перекристаллизовывали из гексана и получали й-(2-морфолинофенил)-валерамидин (т,пл 135-136 С).П р и м е р 11. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина (3,56 г), пивалонитрила (5 г) и безводного хлорида алюминия (8 г) нагревали при 160-170 С в течение 6 ч и получали й-(2-морфолинофенил)-пиеаламидин (т,пл.126 С), который был перекристаллизован из гексана и обращен е его монофумаратную соль (т.пл. 211 ОС), перекристаллизованную из метанола,П р и м е р ы 12-35. Взаимодействием соединения формулы Фв форме его хлористоводородной соли (К граммов) с соединением формулы МС 1826969 10йй 5 йб (3 граммов) в м-крезоле (М мл) проводили нагреванием при 90 - 95 С в течение й часов с получением соединений, идентифицированных в табл. 1.2.П р и м е р 36. Смесь гидрохлоридэ4-(2-аминофенил)-морфолина (2,1 г) и й,йдиметилцианамида (7 мл) нагревали в атмосфере азота при 165 - 170 С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10 С, выпавший осадок собирали фильтрацией, .промывали эфиром и перемешивали с 40- ным водным раствором гидроокиси натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом и 10 сушили. После удаления растворителя 15получали остаток, который перекристалл и зовы вали из гексана и получали 1,2-диметил 2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл,144 - 145 С).П р и м е р 37. Смесь 4-(2-амино-метоксикарбонилфенил)-морфолина (2,7 г),й,й-диметилцианамида (1 г) и м-крезола (15мл) нагревали при 90-95 С в течение 10 ч.Добавляли лед и реакционную смесь подкисляли добавлением 2 н, хлористоводород- . 25ной кислоты и полученную смесьэкстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали, подщелачивали до рН 8 добавлением твердого бикарбоната натрия и затемэкстрагировали дихлорметаном. Экстракт 30сушили, растворитель удаляли и получалимасляный остаток, который очищали хроматографией на колонке нейтрального глинозема, элюи рован ной смесьюметанол-дихлорметан в отношении 1:99 и 35получали 1,1-диметил-(5-метоксикарбонил-морфолинофенил)-гуэнидин (т.пл.152-154 С),П р и м е р 38. Смесь гидрохлорида5-изобутил-морфолиноанилина (4,1 г), 40й,й-диметилцианамида (1,77 г) и м-крезола(1 5 мл) нагревали при 90 - 95 С 6 ч и получалиостаток, который экстрагировали горячимгексаном, обесцвечивали древесным углеми очищали хроматографией на колонке глинозема, элюируемой смесью метанол - дихлорметан в отношении 2:98. Полученныйпродукт кристаллизовали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:3, Начальныйосадок удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали из смеси этилацетат - гексан вотношении 1:3 и получали 1,2-диметилизобутил-морфолинофенил)-гуанидин,П р и м е р 39. Смесь гидрохлорида2-морфолиноанилина (19,2 г), метакрезола 55(80 мл) и диметилцианамида (9,45 г) нагревали при 100 С 5 ч. охлаждали и добавляли ксмеси 40;4-ного водного раствора гидроокиси натрия (300 мл) и льда (300 г). Добавляли воду (300 мл) и полученное твердоеМИ=С еридино, пирротилпиперазинил, метоксиэтил)-йгде йй 182- мо лидинил, тиом й,й-диметила метилэмино;Йз - элкил атомов углеро или йз - групп фолино, и рфолино, ино или ная группа, содержащая 1-4 да, когда й 5 и йб - водород, а йН 2, кОгда ййбйб - й,й-дивещество выделяли фильтрацией. промывали водой и растворяли в дихлорметане. Раствор сушили, растворитель удаляли и получали остаток, который перекристэллизовывали из гексана и получали 1,1-диметил-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл.142 - 1430 С),П р и м е р 40. К размещенному раствору й-этил-й-(2-метоксиэтил)-амина (10,3 г) в безводном бензоле (80 мл), охлажденном до 5 С в ледяной бане, в течение 10 мин добавляли раствор бромистого циана (5,3 г) в безводном бензоле (20 мл) и температуру реакционной смеси доводили до комнатной. После этого реакционную смесь размешивали в течение ночи, Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток неоднократно экстрагировали безводным эфиром (4 х 25 мл). Органические экстракты осушали сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли, в результате получали й-атил-й-(2-метоксиэтил)-цианамид в виде бледно-желтого маслянистого продукта (6,3 г),Смесь й-(2-эминофенил)-морфолина. гидрохлорида (2 г), й-этил-й-(2-метоксиэтил)-циэнамида (2,6 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95 С в течение 8 ч. Затем добавляли й-этил-й-(2-метоксиэтил)-цианамид (2,5 г) и продолжали нагревать еще в течение 20 ч, После удаления растворителя получали желтоватое маслянистое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия (80 г), элюируя сначала дихлорметаном, а затем 1-ным метаноломдихлорметаном, в результате чего получали бесцветное маслянистое вещество(1 г), которое затем подвергали реакции взаимодействия с фумаровой кислотой (0,38 г) в метаноле (10 мл) и получали й-атил-й-(2-метоксиэтил)-й -(2-(4-морфолино)-фенил-гуанидина монофумарат в виде бесцветного твердого вещества (0,8 г, т.пл. 170-171 С), которое перекристаллизовывали из смеси метанола и эфира (1:2),Формула изобретения Способ получения амидинов общей формулы1826969 Й Сй,Й Д,Таблица 1 метиламино; й,й-диэтиламино, й-бутил-йметиламино; М,й -бис-(метоксиэтил)амина, морфолино, пирролидинил или пиперидино;Йт - водород, метил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что нагревают соединение формулы где ЙЙ 1 Й 2 и йт имеют указанные значения,с соединением формулы 5 где Й 1 - группа йз,когда йь и йв - водород, или группа ййбйв, когда йз - ЙНг, при температуре 90-170 С, при необходимости в присутствии безводного хлорида10 алюминия, когда й - йз, или в присутствии в-крезола, когда й - ййбйв,о сч о в осч сч 1 1 в в со ь осч СЧ сч вО Ю В счсч о сс о в сЧ в. 1 ОО м в в фсчЧ сЧ1 1а лвсЧ СЧ м 0 3 ОЧ1 1 ф сч а СО 0 Ос 4 СО СО ) л СО М СО о м СЧ счсч л о м сч сч сч ОЮ О Ю Ч 1 СО Ю сЧ 11 1 13 13 1 111 1.11 1 1 11 -вс 4Хо11 Э Й )Ч 2: С 33 Х Э т С.) о 1О -Ф 9 Э.- в. 1) в СвввЮа авм ОО ю соа О СО фа м л всЧ м в в сч сч сЧ а м аа ц) мвСО м Ч) во о