Способ получения этиленненасыщенных кетонов

СОЮЗ СОВЕТСКИХюаимРМЯЮРЕСПУБЛИН 8010 А С 49/255; С 07 С 45/7 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯПАТЕНТУ 0 азанные значения,температуре (-10 ) -ействию с альдегидо где В 1 имеет уподвергают при(+10)0 С взаимообщей формулы онб г бн(он г),отлича - С качестве ще- и н(0 н г) г ил-,1-циклогекб-диметил,5 фс йаал- ьзууют натро т л икачествалла испо 2,6,б-триметсенил или 2, -гептадиенил СН или С 2 Н ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОЧНРЫТИЙ(71) А.Е.С. Сосьете Де Шими Органикэ Биоложик (Франция )(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛЕННЕНАСЫЩЕННЫХ КЕТОНОВ общей формулы0 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ктон общей формулы где В 2 имеет указанные значения,в присутствии алкоголята щелочногометалла в среде гексана или циклогексана или в присутствии водного раствора смеси гидроокиси щелочного металла и тетрабутиламмония в средегексана.2. Способ по п. 1,ю щ и й с я тем, что влочного металла использ3. Способ по п. 1, чю щ и й с я тем, что в екоголята щелочного мет лютметилат натрия.,сно катон б 1 65 Изобретение. относится к способуполучения новых этиленненасыщенныхкетонов общей формулы где В - 2,б,б-триметил-.1-циклогексенил или 2,б-диметил,5- -гептадиенил;В - СН или С Нкоторые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе витамина А или его синтетических аналогов. Известен также способ Г 23 заключающийся в конденсации р-ионилиденацетальдегида (С ), который получают иэ р -ионона, с(3- кетоацеталем (С) по схеме бнО + НбОбНгбнОНг) - 1 Обн(он,),Выход целевого продукта на данной стадии составляет 73, однако получение исходного альдегида Свозможно только в три стадии с выходом, не превышающим 73.Предлагаемые и известные 8 -кетоацетали С можно превратить,в витамин А одним и тем же способом с одинаковым выходом, 50Цель изобретения - способ получения новых полупродуктов витамина А, позволяющий упростить технологию по лучения конечного целевого продукта.,Поставленная цель достигается 55 способом получения этиленненасыщенных кетоиов общей формулы где. В - 2,б,б-триметилциклогексенил или 2,б-диметил,.5-гептадиенил;В р - СНили С 2 Н,Известно два способа получения ф-кетоацеталя С, являющегося изомером соединений общей формулы (1 имеющего обЩУю формулу где В, - 2,б,б-триметил.-циклогексенил;В - алкил С 1-СИзвестен способ 113, заключающийся в 5-стадийном синтезе иэ д -ионона по схеме путем взаимодействия при температуре (-10 ) " (+10)ОС. кетона общей формулы где В 1 имеет укаэанные значения,с альдегидом общей формулы где В имеет указанные значения,в присутствии алкоголята щелочногометалла в среде гексана или циклогексана или в присутствии водногораствора смеси гидроокиси щелочногометалла и тетрабутиламмония в средегексана,Как правило, в качестве щелочногометалла используют натрий, а в качестве алкоголята щелочного металламетилат натрия. Конденсацию кетона общей формулы (6 ( с альдегидом общей формулы (9) возможно проводить только вприсутствии щелочного агента анионизации кетона общей формулыв соответствующем растворителе при определенной температуре. Предпочтительно использовать 0,05-1,5 моль агента анионизации на 1 моль кетона сбщей формулы ) ),Процесс желательно проводить при энергичном перемешивании, используярида цинка или акцептора водородной кислоты 3 3.дальнейшее превращение соединения общей формулы ( 1) н следующее промежуточное соединение синтеза витамина А-альдегид общей формулы 5 осуществляют по реакции Гриньяра10 между соединением общей формулы15 где 2 - литий, галогеномарниевый остаток МК - Х,или галогецоцинковый остаток 2 п - Х, и этиленненасыщЕн ным кетоном общей Формулы (1 ) с последующей дегидратацией и гидролизом 2 О полученного соединения после освобож" дения гидроксиацеталя общей формулы н(о г) г (уу)1 где В, и В имеют указанные значения, от образонаншегося органометаллического комплекса,С тем, чтобы правильно осуществить реакцию Гриньяра, необходимо добавить этиленненасыщенный кетон общей формулы (1) в избытке от реагента общей формулы (ч 1 я ) и соответствующий растворитель, такой как диэтилоный простой эфир, при (-50) - 35 (+30) С, Соединение общей формулы (Ч 1 н ) выделяют иэ его формы органометаллического комплекса путем воздействия ледяной разбавленной кислоты или буФерного раствора уксусной 40 кислоты и экстрагируют соответствующим растворителем, таким как гексан или диэтиловый эФир.Переход от гидрокси-ацеталя общей 45 формулы (1 Х) к альдегиду общей формулы (ЧВ ), который включает дегидратацию трет, спирта.и гидролиз ацеталя с образованием промежуточного ретро-ацеталя, может осуществляться в один или несколько этапов. Классически осуществляют дегидратацию трет, спирта минеральной кислоты, Гидролиз ацеталя может осуществляться с помощью содержащей воду галогеноводородной кислотой в среде смешивающегося с норой органического растворителя, н котором обрабатываемый продукт и кислота растворимы. Для этой цели очень подходящим соединением является ацетон. Переход гидрокСиацоталя 60 общей Формулы ( 1 Х) н альдегид общей формулы (ЧВ ) осуществляют предпочтительно в ацетоне путом воздействия водой с соляной или бромводородной кислотой. 65 Б том случае, когда В - 2,6,6-триметил-циклогексенил, альдегидобщей Формулы (ЧН ) может быть восстановлен в витамин А согласно обычным известным методам, когда же В2,6-диметил,5-гектадиенил, альдегид общей формулы (Чй ) может бытьпревращен в ликопен после удвоения,согласно известным методам.Структура полученных соединенийподтверждена результатами Уф-спектрального анализа и определением количества этокси- или метоксигрупп.П р и м е р 1. В охлажденную доОфС суспензию, содержащУю 2,1 г(-10) -(+10) С реакционную смесь выливают в 300 см З воды, содержащей2 уксусной кислоты, Водную фазуэкстрагируют 300 смгексана. Органический слой промывают в 150 см5-ного (об.) водного раствора би.карбоната натрия, а затем в воденейтральной реакции, Органическуюфазу собирают и высушивают на безводном сульфате натрия, после чегоконцентрируют насухо при пониженном давлении (12, а затем 1 мм рт.ст)до постоянного веса. Таким образом,получают 54,1 г масла оранжевогоцвета, которое содержит, согласноанализу, осуществленному путем жидкостной хроматографии при высокомдавлении с использованием инертногоэтанола, 63,3 9-(2, 6, 6 -триметил-циклогексенил)-1,1-диэтокси-З-метил,5,8-нонатриен-она или(диэтилоный ацеталь С ) и 8 р- ионо 9на,Степень превращения составляет84, выход по отношению к р -ионону - 80,5,После очистки путем жидкостнойхроматографии при высоком давленииполучают диэтиловый ацеталь С , имеющий Уф-спектр: М= 300 нм,Е "ф = 683 (изойропанол),1 смОпределение этоксигрупп (ОС 2 Н 5)методом Зейзеля:Вычислено, ; 25,00.Найдено, Ъг 23,37.1,1-Диэтокси-З-метил-З-пентен-аль может быть приготовлен следующим образом.В трехгорлую емкость на 250 см,снабженную мешалкой, холодильникоми выводящей трубкой, вводят в атмосфере аргона 22,.2 г этилортоформиата(1,5 х 10 " моль), 0,37 г расплавленного хлорида цинка (2,76 х 10 -"моль)и 50 смбезводного ацетонитрилО.Перемешивают, а затем вводят н течение 5 мин 23,4 г 1.-триметилсилилокси 1068031-З-метил,3-бутадиена (1,5 хх 10 1 моль) в растворе в 15 см безводного ацетонитрила, Нагревают. Кипятят с обратным холодильником при76 вС. Через 45 мин содержимое охлаждают до 50 С и дистиллируют, улавлиовая при давлении 200 мм рт.ст. образовавшиеся легкие продукты и растворитель. Определяют количество иидентифицируют путем хроматографии впаровой фазе 10,9 г триметилсилилоксиэтана в дистилляте и в уловленныхсоединениях.Остаток растворяют в 50 смЗ диэтилового эфира, нейтрализуют путем прибавления 25 см з.водного насыщенного 15раствора бикарбоната натрия. Органические фазы декантируют,.промывают в25 см дистиллированной воды и высу 3шивают на карбонате калия. ПослеФильтрации и концентрирования насухоопределяют количество и идентифицируют путем инфракрасной спектрографии, хроматографии в паровой фазеи ядерно-магнитного резонанса 19 г1,1-диэтокси-З-метил-З-пентен-аляво фракции дистиллята при 75-80 Со 25и 0,3 мм рт.ст.После ректификации 1,1-диэтокси-метил-пентен-алн имеет виджидкости светло-желтого цвета, кипящей при 73 фС при 0,2 мм,рт,ст. иимеет показателн преломления и 21,4602.П р и м е р 2. В охлажденный до0 С раствор, содержащий 1,105 г(5,755 ммоль) ( -ионона и 1 г (б, ЗЗммоль 351,1-диметокси -3-метил-пентен-аляв .б, 5 смциклогек сана, вводят0,171 г (3,16 ммоль) метилата натрия.Смесь перемешивают 1 ч при ООС. Опытосуществляют аналогично примеру 1 40выделяют 1,99 г маслосодержащего соединения коричнево-оранжевого цвета,в котором содержится 67,4 9-(2,6,б-триметил-циклогексенил)- -1, 1-диметок си-З-метил-З, 5, 8-нонатриен-она (или диметилового ацеталя С 19) и около 4 Ц -ионона который после очистки жидкостной хроматографией высокого давления имеетуф-спектр:МОКС330 нм Е" ф1 см 50(ОСН ) методом Зейзеля:Вычислено, : 16, 67Найдено, : 18,05.1,1-Циметокси-З-метил-З-пентен -5-аль может быть получен следуюцим обюзом.В трехгорлую емкость на 250 см, снабженную мешалкой, холодильником и выводящей трубкой, вводят в атмос фере аргона 13,25 г метилортоформиата(1,25 х 10 " моль), 0,312 г хлорида цинка (2,3 х 10моль) и 40 смз безводного ацетонитрила. В смесь при постоянном перемешивании вводят в 65 течение 5 мин раствор 19,5 г триметилсилилоксиизопрена (1,25 хх 10 1 моль) в 15 см 3 безводногоацетонитрила. Смесь нагревают до кипения, Через 1 ч 10 мин путем хроматографии в тонком слое определяют,что весь триметилсилилоксиизопрениспарился. Реакционную смесь сноваохлаждают и ацетонитрил удаляют путем дистиллиляции при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Осадок нейтрализуют путем прибавления 50 см З насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем вводят 25 см З диэтилового эфира. Органическую Фазу отделяют,высушивают на карбонате калия, а затем концентрируют насухо, После дистилляции осадка получают 12,5 г 1,1-диметокси-метил-пентен-аля(26,0 ммоль) 1,1-диэтокеи-З-метил-З-пентен-аля и 4,69 г (24,4 ммоль)р -ионон;, После перемешивания в течение 30 мин при ООС реакционнуюсмесь обрабатывают аналогично, примеру 1. Таким образом, получают 9,04 гзагрязненного продукта, котсй содеркит 63,1 диэтилового ац галя С 9.+,П р и м е р 4. Опыт осуществляютаналогично примеру Э, однако заменяютэтилат натрия 0,65 г (9,3 ммоль) ме;тилата калия. Получают 9,05 г продукта, содержащего 49 диэтилового ацеталя С,П р и м е р 5. К смеси 0,516 г(1,458 ммоль) трет.бутилата натрия в3 см гексана, поддерживаемой приООС, прибавляют 0,550 г (2,957 ммоль)1,1-диэтокси-З-метил-З-пентен-аля.Смесь перемешивают в течение 3 ч приООС, а затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Такимобразом получают 1,02 г загрязненногодиэтилового ацеталя С 9.П р и.м е р б. К смеси 0,516 г(1,482 ммоль) трет.бутилата калия.Смесь перемешивают в течение 1 ч при0 С, после чего реакционную смесьобрабатывают аналогично примеру 1.Таким образом получают 1,03 г загрязненного продукта, содержащего57,6 диэтилового ацеталя С 1 .П р и м е р 7, К смеси, поддерживаемой при ООС, содержащей 1,032 нводного раствора едкого натрия. Послевыдерживания реакционной смеси в течение 30 мин при 0 С выделяют 2,39 гпродукта, содержащего около 34 диэтилового ацеталя С.П р и м е р 8. К суспензии, содержащей О 5 г (9,26 ммоль ) метилата натрия в 20,0 см гексана, поддерживаемой при 0 С, прибавляют в течение 10 мин смесь 5 г (26,88 ммоль)1,1-диэтокси-З-метил-З-пентен-аля 10и 4,70 г (24,48 ммоль) псевдо-ионона. Через 30 мин перемешивания при0 С реакционную смесь обрабатываютаналогично примеру 1. Получают 9,19 гмаслянистого продукта оранжевого цве та, который очищают путем хроматографии в жидкой Фазе на колонке двуокиси кремния, Таким образом получают5,55 г 1,1-диэтокси,11,1 5-триметил,5,8,10,14-гексадекапентон-она,имеющего УФ спектр: Мс, = 340 нм,Е )м = 987 (изопропанал).Определение этокси группы (ОС 2 Н)методом Зейзеля:Вычислено, : 25,00.Найдено, : 22,8,Соединение, полученное согласноизобретению, используется при получении ретиналя или альдегида витамина А,П р и м е р 9. В раствор 5,88 г 30очищенного диэтилового ацеталя С(89-ного) в 20 см 3 безводного простого эфира вводят при -30 С в течение 40 мин раствор метилхлорид-магний (полученный из 1,34 г магния), 35в 17 см безводного простого эфира.Смесь оставляют реагировать в течение еще 15 мин, после чего выливаютреакционную смесь в раствор 0,59 гацеталя натрия и 3,54 г уксусной кис латы в 47,2 см воды.ЭПосле декантирования и сепарацииводную фазу экстрагируют 60 см 3 этилового эфира. Органическую фазу собирают и промывают в 15 см воды, а 453затем двукратно в 15 см 3 3-ного (аб,)водного раствора бикарбоната натрия.Таким образом выделяют 5,81 г 9-(2б,б -триметил-циклогексенил)-1,1-диэтокси,7-диметил,5,8- нонанриен-ола (или диэтилового гндроаце 50таля С 0), имеющего УФ-спектр: Л дс- 241 нм Е О = 531 (изопропанол ),ф. смНагревают до кипения раствор, поддерживают в атмосфере азота, содержащий 2,0 г диэтиловога гидроацеталя 55С в смеси 48,0 см ацетона, содержащего 0,25 воды, 0,68 см воды и30,020 г ионолаЗатем быстро добавляют О,б см 3 раствора бромводороднойкислоты (полученной путем прибавления 601 см 3 водной 48-ной бромводороднойкислоты к 47 см ацетона).3После охлаждения реакционную смесьвыливают в 150,см 3 воды. После дву 3кратной экстракции 50 см гексана, 65 собранную органическую фазу промывают 50 см водного раствора бикарбоната натрия, а затем нейтрализуют 25 см 3 воды, после чего сушат на сульфате натрия. После Фильтрации и концентрирования насухо при пониженном давлении (12, а затем 1 мм рт.ст.) получают 1,69 г ретиналя, имеющего УФ- спектр; Л,и, = 380 нм, Е ф = 853853 (изойропанол).П р и м е р 10. К раствору, содержащему 17 г 81-нога 9-(2, б, б -триметил-циклогексенил)-1,1- -диэтокси-З-метил,5,8 -нонатриен- в . ана (или диэтилового ацеталя С ), очищенного путем молекулярной дистилляции, в 55 см безводного диэтилово 3га эфира, прибавляют при -25 С в течение 1 ч раствор метилхлорид-магний (приготовленный из 2,58 г магния ) в 33 см безводного диэтилавого эфира.Смесь оставляют реагировать еще 15 15 мин, а затем выливают в течение 10 мин реакционную смесь в раствор, образованный 83 см воды, 9,43 см 3 концентрированной соляной кислоты (й = 1,19) и 10 см диэтилового эфира, поддерживая температуру 0-5 С.После декантирования и сепарации органическую Фазу промывают в 30 см 3 воды, двукратно в 30 см 3 воды, содержащей 0,85 г бикарбоната натрия, а затем в 30 см воды, содержащей 0,12 г бикарбоната натрия, Эфирсодержащий раствор высушивают на сульфате натрия.После Фильтрации и концентрирования насухо при пониженном давлении и температуре 35-40 С получают 17,72 г 9-(2,б,б -триметил-циклагексенил)-1,1-диэтокси,7-диметил,5,8- -нонатриен-ол ( или диэтиловый гидроадеталь С 0), имеющий УФ-спектр;) смРаствор нагревают до кипения, выдерживают в атмосфере азота. Этот раствор содержит б г диэтиловога гидроацеталя С в смеси, содержащей2 о144 см 3 ацетона и 0,25 воды, 2,04 см воды и 0,06 г ионола. В раствор затем быстро вводят 1,8 см 3 раствор . бромводородной кислоты (полученной присоединением 1 см водной 48-ной3бромводородной кислоты к 47 см аце 3 тона). Реакционную смесь перемешивают при кипении и в атмосфере азота в течение 22 мин. После охлаждения ее быстро выливают в 600 см 3 дистиллированной воды, После перемешивания, следующего за декантированием, водную Фазу двукратно экстрагируют 1 эО смг з гексана, а затем однократно 75 см3 гексана. Собранные органические экстракты промывают 90 см 3 водного 5-нога раствора бикарбоната натрия, а за1068031 Составитель В. ЖестковРедактор Л. Алексеенко Техред С.Мигунова Корректор И. Муска Заказ 11239/59 Тираж 410. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тем двукратно 90 смЗ воды. После сушки на сульфате натрия, фильтрации иконцейтрирования насухо при пониженном давлении получают 4,63 г ретиналя, имеющего УФ-спектр 3 ,380 нм, Е о = 956,1 см Ъ