Способ получения имидазо (2, 1-в) хиназолинов или их солей

ОП ИСА НИ Е ИЗОБРЕТЕН ИЯ Сотоз СоветскихСоциалистическихРеспублик(5 Д) М, Кл, С 07 0 487/04 //А 61 К 31/415 Госудврстееккык комктет СССР по делам кзобретеккк и открытий(53) УДК 547.781. ,785.07(088,8) Дата опубликования описания 07.12.82 Иностранец Ханс Отт72) Автор изобретения Иностранная фирма "Сандос АГ" (Швейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИИИДАЗО(2,1-6) ХИНАЗОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙИзобретение относится к способуполучения новых имидазо(2,1-,.о)хиназолинов общей формулы Цель изобретения " синтез новыхсоединений, обладающих фармакологической активностью,Поставленная цель достигается5 тем, что согласно способу получения новых имидаэо(2,1-6)хинаэолинов,или их солей обладаацих фармакологи"ческой активностью, имидазо (2,1-о)хиназолины получаюткислотным гидроО лизом соединений общей формул д н- -в 1, б-сй.,;зОф 159 СНУуслон из раилик . Ю огичест "у мйз-с 3 фН 1 прие, одиот Н ия одвания им гй дроли 1.1где Я - водород,Я - водород фенил илиЯ 3 Яь 7-СНз, 7,8-ди-СН 39-СН, 6-С 1; 7-С 1, 7,8,9,-три8-С 1, 7,9-ди-СН 5, 8,9-ди-СН7,8-ОСНО, 7-СН О, 6-С7,8-ди-ОН, 9-ОН, 7-0 Н,вии, чтопо меньшей мврдикалов Ят-Я ь отличених солям обладающим фармаколкой активностью,Известна реакция образодазольного цикла кислотнымзом соответствующих аминов 3 В 1 Где Я -меток си группа уЯ -Я Ь имеют укаэанные значе и выделяют целевой продукт в св ном виде или в виде соли,П р и м е р 1. 5,10-Дигидро-метилимидаэо - (2,1-6) хиназолин ходя иэ соединения формулы 1 Х).Э 98062а) 5-Метил-ьитробензиловый спирт (м .60 мл комплекса барана с диметилсульфидом добавляют в течение 30 мин к кипящему раствору 100 г 5-метил- -нитробензойной кислоты в 750 мл тетрагидрофурана, Реакционную смеськипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего добавляют к ней при охлаждении 200 мл метанола 10 и оставляют полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температуре, Растворитель отгоняют в вакууме досуха, и полученный таким образом остаток подвергают распределе нию между хлороформом и раствором карбоната натрия, Органическую фазу промывают водой "сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая в результате соединение, ука занное в заголовке, в виде твердого кристаллического вещества, имеющего низкую температуру плавления.б) 5-)етил-нитробензилхлорид (ч, 25 соединение в виде красноватого масла.д) )-(2,2-Диметоксиэтил)-2-амино-метилбензиламин ),Неочищенный аминоацеталь, полученный на стадии с), растворяют в700 мл этанола и гидрогенизируютпри комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 3 гпалладиевого катализатора (103 Р 4на угле), Затем катализатор отфильтровывают и отгоняют растворительиз фильтрата, в результате чего остается указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла, которое затем переводят в хлоргидрат,используя для этой цели метанольныйраствор соляной кислоты,е) 5,10-Дигидро-метилимидазо- (2, 1-) хиназолин (1),15 г диметилацеталя -(2-амино-метилбензил) -аминоацетальдегида,полученного на стадии д ), и 25 г цианбромида нагревают при кипении собратным холодильником в 500 мл951-ного этанола в течение 18 ч,После этого реакционную смесь, содержащую 2-амино-(2,2-диметоксиэтил)-б-метил,й-дигидрохиназолин,охлаждают, добавляют к ней 200 мл. 5 н, соляной кислоты и оставляют полученный раствор на 2 ч при комнатной температуре, Затем реакционнуюсмесь концентрируют в вакууме и доводят ее до щелочной реакции посредством разбавленного раствора едкого натра, после чего кристаллизуютуказанное в заголовке вещество с последующей перекристаллизацией из метанола или этанола. Температура плав"ления 265 ОС. 30 Продукт реакции, полученный настадии а), смешивают с 600 мп бензола и 60 мл хлористого тионила, и ос"тавляют на 18 ч при комнатухой температуре, Реакционную смесь концентрируют и подвергают последователь-ному распределению между бензоломи смесьюльда с водой. После промывания органической фазы, сушки ееи отгонки из нее растворителя остается указанное в заголовке соединение в виде оранжевого полукристаллического неочищенного продукта, который используют на стадии с) бездополнительной очистки,с) И-(2,2-Диметоксиэтил)-2-нитро-метилбензиламин Ч),Раствор 13 г 5-метил-нитробензилхлорида в 200 мл этанола добавляют 45 по каплям к раствору 10 г диметилацеталя аминоацетальдегида и 10 г триэтиламина в 300 мл этанола при ки" пячении с обратным холодильником, после чего полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель. удаляют досуха в вакууме; полученный остаток растворяют в этилацетате и несколько раз экетрагируют водой, Затем органическую фазу сушат и отгоняют из нее растворитель, в результате чего остается указанное в заголовке П р и м е р 2. 5,10-Дигидро,8 диметоксиимидазо-(2,1-6) хиназолин(исходя из соединения формулы У),а) 3,4-Диметокси-й-(2,-диметоксиэтил)-бензальдегидоксим (Ч),3,3 г вератрового альдегида и2,1 г аминоацетальдегиддиметилацеталя кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в 50 мл хлористого метилена, после чего отгоняютдосуха растворитель в вакууме. Врезультате получают указанное в заголовке соединение в виде желтогомасла, которое используют на сле"дующей стадии без дополнительнойочистки,980624 5б) й- (2,2-Диметоксиэтил) -3,4- -диметоксибензиламин ( Ч) .5,2 г 3,4-диметокси-й-(2,2-диметоксиэтил) -бензальдегидоксима нагревают в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником в 100 мл этанола с 0,8 г брогидрида натрия. Избыток боргидрида натрия удаляют небольшим количеством ацетона. Из реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме досуха, после цего распределяют полученный остаток между хлористым метиленом и водой, После сушки и отгонки ор ганического растворителя остается оранжевое масло, Хлоргидрат соединения, указанного в заголовке., кристаллизуют из этанольного раствора соляной кислоты в виде белых кристаллов, имеющих температуру плавле ния 99-100 С.с) Й-(2,2-Диметоксиэтил)-2-нитро,5-диметоксибензиламин (1 ч),2,2 г полученных кристаллов перемешивают в течение 2 ч при 0 С в 5 мл 62-ной азотной кислоты. Полученный раствор выливают в 30 мл 2 Н едкого натра со льдом и экстрагируют осаждающийся при этом маслообразный продукт хлористым мети- ЗО леном, Масло красного цвета, остающееся после сушки и отгонки растворителя, растворяют в этаноле и добавляют щавелевую кислоту, В результате получают кислый оксалатй-(2,2- зз -диметоксиэтил) -2-нитро,5-диметоксибензиламина в виде коричневых кристаллов, имеющих температуру план. ления 162- 163 С. д) И-(2,2-Диметоксиэтил)-2-амино"4,5-диметоксибензиламин ( П ),1,2 г й-(2,2-диметоксиэтил)-2-нитро,5-диметоксибензиламина растворяют в 20 мл этанола, после чегогидрогенизируют при комнатной температуре и нормальном давлении .в.присутствии 300 мг палладиевого катализатора (104 палладия на угле),Катализатор отфильтровывают и изфильтрата отгоняют растворитель, врезультате чего остается указанноев заголовке соединение в виде практически бесцветного масла, котороеиспользуют на следующей стадии бездополнительной очистки,55 е) 5, 10-Ди гидро, 8-диметоксиимидазо- (2,1-6) хиназолин (1),61,1 г й-(2,2-диметоксиэтил) -2-амино,5-диметоксибензиламина и0,5 г цианбромида нагревают прикипении с обратным холодильником втечение ночи в 10 мл 953-ного этанола, 5 мл 5 н. соляной кислоты добавляют к полученному раствору и оставляют его на 2 ч при комнатнойтемпературе, Затем реакционную смеськонцентрируют в вакууме и доводятее до щелочной реакции разбавленным едким натром. В результате получают указанное в заготовке соединение в виде кристаллов, которые крис"таллизуют из этилацетата, Температура плавления 215-217 С (из этанола),П р и м е р 3, 5,10-Дигидро-метилимидазо(2,1-6)хиназолин (1).а) о-Толилсульфониламиноацетофенон (Ч 1).25 г о-аминоацетофенона и 40 г6-толуолсульфонилхлорида растворяют совместно в 150 мл пиридина и ос"тавляют полученный раствор на 1 чпри 50-60 С, Затем реакционную смесьдобавляют к 1 л перемешиваемой сме"си воды со льдом и по истечении по"луцаса экстрагируют хлористым метиленом,Органическую фазу промывают несколькими порциями разбавленной соляной кислоты и затем - разбавленным раствором бикарбоната натрия,сушат над сульфатом натрия и концен"трируют, полуцая указанное в заголовке соединение. Температура плавления 142-143 С.б) М-(2,2-Диметоксиэтил) -о-тозиламиноацетофенонимин (Ч),33,8 г о-толилсульфониламиноацетофенона, 13,7 г диметилацеталя аминоацетальдегида и 0,4 г толуолсульфоновой кислоты в 400 мл толуолакипятят в течение 4 ч в водяном сепараторе и концентрируют в вакуумедосуха. Полученное укаэанное в заголовке соединение используется на стадии с) без дальнейшей очистки,с) й-(2,2-Диметоксиэтил)-сЬ-метил-о-толуолсульфониламинобензиламин (1 Ч),К раствору 26 г М-(2,2-диметоксиэтил)-о-толуодсульфониламинцацето" фенонимина в 250 мп метанола добав" ляют 3 г боргидрида натрия по частям в течение 15 мин. Реакционную смесь, перемешивают при комнатной темпера6-С 20-22 етанол 206-207 8 Метанол/вод Н Н 7 8"ди-ОН9-ОНх/ 245-25 Иетанол/хлористыметилен7 98062 туре в течение 30 мин и концентрируют досуха в вакууме. Остаток распре" деляют между этилацетатом и 2 н. соля" ной кислотой, получая в результате хлоргидрат указанного в заголовке соединения в кристаллическом виде. Температура плавления 202 С,д) Й-(2,2"Диметоксиэтил) -в 6 метил-о"аминобензиламин (1 И).К 6,7 г й-(2,2-диметоксиэтил)- -Ф метил"о-толуолсульфониламинобензиламина в виде раствора в 150 мл жидкого аммиака добавляют по частям 1,6 г мелко , измельченного натрия, 15 Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляют 5 г хлористого аммония, .после чего реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток извлекают , уо Н Н , 8,9-ди-СНН Н 9-СН о хлористым метиленом и дважды промывают водой,После сушки органического слояи отгонки растворителя получают указанное в заголовке соединение ввиде желтого масла, которое используют на следующей стадии без допол-.нительной очистки,е) 5,10-Дигидро"метилимидазо.(2,1-6)хиназолин (1) .4 г неочищенного й-(г,г-диметоксиэтил)-Ы-метил-о-аминобензиламинаи 1,9 г цианбромида вводят в реакцию между собой с получением продукта согласно примеру 1. Температура плавления 171-,172 С (кристаллизация из этанала).Согласно предлагаемому способуполучают следующие соединения, представленные в таблице.980 б 21 1 ОПродолжение таблицй Кристаллизация изТемператураплавления, Сй Пример К 1 ВФ Й Н Н 7-ОН/Н Н 275-278 Иетанол/эфирМетанол 20 171-172 Н 21 х/ Из Соединений 1 с соответствующими эфирными группами в результате разложения простых эфиров,Введение испытуемых соединенийпроводится через промежутки време ни в 15 мин в последовательно увели"чивающихся количествах,В результате введения дозы от0,1 до 10 мг/кг сила сокращения сердца увеличивается с 8 25 до 613, что показывает наличиетонизирующего кардиологического,эф:,фекта. Давление крови уменьшается, а 4 а"39 стота сокращений сердца частично увеличивается и уменьшается,Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть рекомендованы для использования в качествекардиологических тонизиРующих сРедстви сосудорасширяющих средств, Прииспользовании их для этой цели реко"мендуемая суточная доза составляетот около 50 до 500 мг; обычно она4 о вводится по частям от 2 до 4 раз:в сутки В Виде стандартных дозировок, содержащих от 12 до 250 мг,или в форме дозировок для поддержа"ния деятельности. 45 Регистрация частоты сердечной5 ф деятельности проводится посредством электронного преобразователя из колебаний систолического и диастолического давления крови. Сила сокращения сердца регистрируется посредством . 55 индикатора натяжения, введенного к правому желудочку во вскрытую груд" ную клетку,Ингибирующее воздействие наблю"дается при концентрации от около1 до 25 мкмоль. Соединения согласно изобретениюобладают фармакологической активностью, и вследствие этого, могутиспользоваться в качестве фармацевтических препаратов, например длятерапии. Более конкретно, предлага"емые соединения проявляют активностьв качестве кардиологических тонизирующих средсв и сосудорасширяющихсредств при лечении сердечной недостаточности, как следует из результатов проведенного стандартного ис-,пытания,Кошки обоих полов, имеющие вестела от 1,7 до 4 . кг, подвергалисьнаркотизированию (внутрибрюшинно)дозой до ч 0 мг/кг Нембутала, После введения иглы в трахею,;животнымвводилось по 20 мг/кг Сукцинил-Ас"та, после чего кошкам немедленноподавался воздух через респиратор.Децентрализация достигается в результате разрушения головного и спин"ного мозга металлической пластинкОй; при этом разъединяют, симпати"ческий нервный ствол и блуждающийнерв..4Давление крови регистрируется посредством датчика "Статхэм" и за писывается при помощи самописца ".Тексас Инструментс",Кроме того, предлагаемые соединения обладают ингибирующим воздей" ствием на процесс агрегации тромбо,цитов крови, что может быть показано, например, при стандартном испытании на агрегацию, вызываемую аденоэиндифосфатом или коллагеном в обогащен" ной тромбоцитами плазме крови кро" ликов.3980624 5 10 где 81й-йь имеют подвергают кисвыделением целебодном риде или па,Сила рующего действия , тельностПредпочт ляются рам 2,кардиолог и сосудор .обуславл ь использ ительными оединения 3 и 5. ческого тониэисширяющего возвает предпочтиемых соединений. соединениями явсогласно примермации, ри экспертиз етероцикли, М И.Л,5ческ 1954 11При использовании предлагаемых соединений суточная доза составляет от 10 до 500 мг; ее удобно вводить в аиде дробных доз 2 или 3, раза в сутки в виде стандартных дозировок, содержащих от около 3 до 250 мг, или в форме дозировок для поддержания деятельности. " Соединения согласно изобретению могут вводиться в аиде пригодных для фармацевтического использования солей присоединения. Подобные рецеп" туры на основе солей присоединения обладают активностью того же порядка, что и рецептуры на основе сво-, бодных оснований, Изобретение относится также в.фармацевтическим композициям, включающим в своем составе соединение в виде свободного осно" вания или а виде прйгодной для Фармацевтического использования соли присоединения, в совокупности с фармацевтическим носителем. или разбавителем,. Подобные композиции могут существовать в аиде, например, раствора или таблеток. 12 Формула изобретения.Способ получения имидазо (2 1 ) хиназолинов общей Формулыр И ЯВ 1 - водород;Вд, - водород, Фенил или метил;СН 7 8-ди9"СН, 6-С 1, 7-С 1, 7,8,9-тРи-СНО,8- С 1, 7,9-ди- СН 5, 89-ди-СН, 9" СН 07,8-ди-ОН, 9-0 Н, 7-0 Н, Нпри условии, что, по меньшей мереодин иэ радикалов К-Йотличен отводорода, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей формулы3 де 7 метоксигруп указанные Значения, лотному гидролизу с вого продукта в сво в виде соли,Источники инфо инятые во внимание и Эльдерфильд Р. Г ие соединения, Т,с, 219,Составитель Г.ЖуковаРедактор С. Патрушева Техред М. Коштура Корректор Н, Король аказ 93 ли л 1 П атент, г. жгород УлРоектн ира ВНИИПИ Государс по делам изобр 113035, Москва, Подписноео комитета СССРи открытийРаушская наб д, 4/5 вен тен и