Способ получения амидов 5-оксипропиониламино-2, 4, 6 трийодизофталевой кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сфез Саеетскик Сфцивектическик Оеспубикк(45) Дата опубликования описания 050978(ЬЦ М. ИЛ. С 07 С 103/78 Государственный комнтетСовета Мнннстров СССРно делам изобретенийн открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Эрнст фельдер(Италия) Иностранная Фирма Савак АГфф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 5-ОКСИПРОПИОНИЛАИИНО,4,6-ТРИЙОДИЗОФТАЛЕВСР КИСЛОТЫО Н ВСН,СНСоын3 014 огде т Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых амидов 5-оксипропиониламино,4,6-трийодиэофталевой кислоты,Эти амиды характеризуются общей Формулой 1 где к - водород или оксигруппа;Н - 1,3-диоксиизопропил или 2,3-диоксипропил, и могут применяться в медицине в качестве рентген контрастных веществ.Известен способ получения диамидов 5-ациламино,4,6-трийодизофталевой кислоты, содержащих неэамещенныеацильные группы 1Однако полученные по этому способу соединения недостаточно стабильны, недостаточно легко растворимы в воде.Целью изобретения является получение амидов замещенной 2,4,6-трийодиэофталевой кислоты, которые отличаются стабильностью, легко получаются, не ионизированы, легко растворимы в воде и имеют низкое осмотическое давление.Цель достигается описываемым способом получения амидов 5-оксипропиониламино,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы 1, заключающимся в том, что Функциональное производное 5-амино- или 5-нитроиэофталевой кислоты общай формулыПСОХ водород или йод;Х - ОЬ - оксипропиониламииоили й,ф -диоксипропиониламиногрупла,оксигруппы которой могут быть защищены ацилированием или ацеталиэацией,амино- илн нитрогруппа,- хлор илн алкоксигруппа,подвергают взаимодействию с диоксипропиламином, окснгруппы которогомогут быть защищены, как описановыше, если Е - нитрогруппа, то еевосстанавливают водородом на паллалиеВыЧислено, г С 26,27; Л 48,99сн,з,оНайдено, г С 26,37 г Х 48,79,Соединение очень легко водорастворимо. Иэ раствора, содержащего на10 мл 10 г продукта, выкристаллизовывается после выдерживания в течениенескольких суток в холодильнике(4 С) 2,3 г продукта. В метанолеорастворимость практически также неограниченна. В этаноле растворимостьсоставляет при комнатной температуредриблизительно 210, при температуре гОкипения наблюдается смешиваемость.Б. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид)г, -5- сг -оксипропиониламино,4,6-трийодизофталевой кислоты также получают, если при реакции 1,3-диокси- )5изопропиламин заменяют эквивалентнымколичеством его кеталя с ацетоном,5-амина,2-диметил,3-диоксаном.Полученный в качестве непосредственного продукта реакции бис-(2,2-диметил,3-диоксан-иламид) ), -5-(а --ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты можно полностью очистить путем перекристаллизации, например, из изопропанола.Путем обработки небольшим количеством 0,1 н. соляной кислоты кетальныегруппы легко отщепляются и наступаетрастворение, Раствор доводят, как вп. А концентрированным раствором едкого натра до рН 11, причем ацетокси-30группа в положении 5- с 6 омыляется.Необходимый в качестве исходногоматериала для (А и Б) дихлордигидридгЬ "5-(о( -ацетоксипропиониламино) --2,4,6-трийодиэофталевой кислоты полу-15чают следующим образом.А. К 400 г (0,72 моль) 5-амино,4,6-трийодиэофталевой кислоты прибавляют 200 мл хлористого тионила иперемешивают б ч при температуре кипения, Полученный раствор упаривают.Остаток растворяют в сухом этилацетате и снова.упаривают досуха, Остаток, полученный после упаривания,растворяют в 4000 мл этилацетата иприбавляют при перемеогивании в оченьхолодный раствор иэ 500 л хлористого45натрия и 200 г бикарбоната натрия в2,5 л воды, Органическую Фазу отделяют от водной фазы, промывают воднымраствором хлористого натрия, высушивают путем обработки безводным хлористым кальцием и затем полностьюупаривают.Выход дихлорангидрида 5-амино,4,6-трийодиэофталевой кислоты 420 г(97,5). 55Этот хлорангидрид кислоты можно перекристаллиэовывать из толуола,т.пл. ) 300 С.Б. К 300 г (0,503 моль) дихлорангидрида 5-амино,4,б-трийодизофталевойкислоты в 1200 мл диметилацетамидаприбавляют при перемешивании по каплям при 3-5 С 187 г (1,26 моль) ( ,) - 65 2-ацетоксипропионилхлорида. Послевыдерживания в течение 10-)5 ч прикомнатной температуре раствор упаривают в вакууме до объема приблизительно 400 мл. ггаслянистый остаток, полученный после упаривания, вносят приперемешивании в ледяную воду. Образуется кристаллический осалок.Выход дихлорангидрида ) 5-(Ю -ацетоксипропиониламино)-2,4,б-трийодизофталевой кислоты 353 г (98). Сыройпродукт очищают путем суспендирования в теплом безалкогольном хлорофор"Т,пл. 219-220 С,Я"П: -13,0 г(с = 5,в СНСС 0Вычислено, : С 3 9,98.с,н сг,до,Найдено, г СЯ 10,2.Тонкослойная хроматография на силикагеле (бензол/метанол = 10:2).Пятна обнаруживают путем обработкипарами хлора и опрыскиванием 4,4-диамино,2-диметилдифенилом инебольшим количеством К растворенным в водной уксусной кислоте,Ч=:-2,4,б-трийодизофталевой кислоты подвергают вэаимодействию аналогичнопримеру 1 с 56,5 г (0,62 моль) 2-амино,3-пропандиола и перерабатывают.Получают 56,5 г (73,5) бис-(1,3-диоксиизопропиламида) 3 Э,Ь -5- й -скснпропиониламино,4,б-трийоднэофталевой кислоты, который после перекристаллизации из водного зтанола плавится при температуре выше 300 С соразложением, Тонкослойная хроматография на силикагеле (хлороформ/метанол/аммиак (25-ный) : бг 3:1 г.7=0,17.Вычислено, г " 48,99,сгт)(223 ИОрНайдено, Ъг 3 48,97,Рацемическое соединение меньше растворяется в воде, чем соответствующее оптическое активное соединение,Водорастворимость составляет при20 С 30 г/100 мл раствора. Промежуточный продукт дихлорангидрнда ЗЬ -5 в С "ацетокаилропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получаютаналогично примеру 1 из Р,Ь -2-ацетоксипропионилхлорида, т.пл. 210 С.П р и и е р 3, Бис (1,). -2,3-диокси-пропиламид) Ь -5- 6 -оксипропиониламино,4,б-трийодизофталевой кислоты,А. К 34,6 г (0,049 моль) дихлорангидрида 5- Ь в (р, -ацетоксипропиониламино)-2,4,б-трийодизофталевой кислоты и 18 г (0,098 моль) трибутиламина в 200 мл диметилацетамида прибав 628813 8) г ляют по каплям 13,2 г (0,145 моль)рацемического 2,3-диоксипропилами.на (1-амино,3-пропандиола) и какописано в примере 1 подвергают взаимодействию и перерабатывают. Полученный после обработки раствором едкого натра и обессоливания ионнообменником сырой продукт, 28,5 г (73,5),можно очищать путем перекристаллизации из очень небольшого количестваводы или лучше из водного этанола.Т.пл. 281-283 ОС (с разложением),ГК 1 т = 0,78 (с =10, в воде) . 10Тойкослойная хроматография (этилацетат/этанол/аммиак (25-ный,=15:7;6) . Я = 0,23.Вычислено, : С 26,27; 3 48,99.СПН 135 ЧЪОй.Найдено, : С 26,14; 3 48,96.Это соединение очень легко растворяется в воде и не так хорошо растворяется в этаноле,Б. Продукт также получают аналогично примеру 1 Б, если при реакциизамещают 2,3-диоксипропиламин эквивалентным количеством 4-аминометил,2-диметил,3-диоксолана. Этимпутем получают непосредственно бисв(2,2-диметил,3-диоксоланил-метиламид) 5-(ж -ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислотыв легко очищаемом, практически нерастворимом в воде виде. 30П р и м е р 4. Бис-(0,1.-2,3-диокси-пропиламид) 5-).),), - с( -оксипропиониламино,4,6-трийодизофталевойкислоты,85 г (0,12 моль) дихлорангидрида2,Ь -5-(с 6 -ацетоксипропиониламино) -16-2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 3 с 32,8 (0,36 моль) рацемического 1-амино,3-пропандиола и перерабатывают. Получают 62,7 г (68)бис-(П,1, -2,3-диоксипропиламида) 5 - О,) - сб -оксипропиониламино,4,6-трийолизофталевой кислоты, которыйплавится после перекристаллизациииз небольшого количества воды при285-286 С (с разложением) . Тонкослойная хроматография (хлороформ/45/метанол/аммиак (25-ный) = 6:3:1) .Я = 0,16.Вычислено, : 1 49.,99.СПН 223 И 0Найдено, :48,86. 50Это соединение, которое имеет все3 асимметрических атома углеродав виде рацематов, не так хорошо растворяется, как соединение примера 3,для получения которого применяют оп- "6тически активное производное) --молочной кислоты, Водорастворимостьпри 20 С составляет 14,при 40 С120 и при 60 С 34 (вес/объем).Значительно лучше растворяются в воде 60энантиомеры, которые имеют все 3асимметрических атома углерода воптической активной форме. б 5 П р и м е р 5, Бис- (2,3-диоксипропиламид)-5- Ж -оксипропиониламино,4,6-трийодизофталевой кислоты с3 оптически; активными атомами углерода. Дихлорангидрид ) -5-(сб -ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 3 сначалас )4 а затем с 1) - 1-амино,3-пропандиолом. При этом получают 2 ожидаемых изомерных соединения: бис-(Ь --2,3-диоксипропиламид) 5- Ь - А -окси-пропиониламино 2,4,6-трийодизофталевой кислоты и бис-( 1) -2,3-диоксипропиламид) 5- ,Ф, -оксипропиониламино 2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Оба соединения практически неограниченно растворимы в воде.П р и м е р 6. Бис- (1,3-диокси-пропиламид)1),Ь -5- й;6 -диоксипропиониламино 2,4,6-трийодкзофталевойкислоты.К 20,5 г (0,03 моль) дихлорангидрида 3,),-5-Ж,ф-диацетоксипропиониламино,4,6-трийодизофталевой кислоты и 11,1 г (0,06 моль) трибутиламина в 120 мл диметилацетамида прибавляют по каплям 6,84 г (0,075 моль)1,3-диоксиизопропиламина в 60 мл диметилацетамида при 2-5 С. После вы 0держивания в течение 22 ч при комнатной температуру и нагревания втечение 3 ч до 45 С раствор полностьюупаривают в вакууме. Маслянистыйостаток прибавляют при перемешиваниив 300 мл хлористого метилена, полученный осадок отфильтровывают и ещераз суспендируют в теплом хлористомметилене.Выход бис- (1,3-диоксиизопропиламида)1),) -5-(а., -диацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 20,5 г (77,9). Т.пл. 94-148 С,спекания 203-209 С. Это соединениеоЕесцвечивают сперва в воде активированным углем, затем доводят концентрированным раствором едкого натра до рН 12-12,5 и при 40 С прибавляют ЙаОН до постоянного значения рН.В ходе обработки ацетоксигруппыомыляются. После обессоливання накатионите и анионите раствор упаривают досуха, Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, метанола иводного метанола. Выход бис-(1,3-диоксиизопропиламида) Б,Ь -5-ц ф-диоксипропиламино,4,6-трийодизофталевой кислоты 11,6 г (62,5) .Т.пл, 210-230 С, спекание и плавление 260 С (с разложением) . ТонкослойОная хроматография на силикагеле:(хлороформ/метанол/аммиак (25-ный)6:3;1), Яфф 0,15,Вычислено, : С 25,74; д48,00.сн,цо,Найдено, : С 25,70; д 48,29.Это соединение хорошо растворяетсяв теплой воде и имеет склонность кобразованию пересыщенных растворон,которые при температуре тела доволь(но длительное время стабильные. 25 Необходимый для синтеза дихлорангидрид 1),). -5-(М, ф -диацетоксипропиониламино) -2,4,б-трийодиэоталеной кислоты получают следующим образом.К 59,6 г (0,10 моль) дихлорангидрида 5-амино,4,6-трийодизофталеной кислоты н 250 мл диметилацетамида прибавляют при комнатной температуре 10 по каплям 52,2 г (0,25 моль) хлорангидрида 2,3-диацетоксипропиононой кислоты. После выдержинания при комнатной температуре в течение 5 сут раствор полностью упаривают, остаток )5 предварительно очищают путем неоднократного промынания водой и затем хроматаграфируют на 15-кратном количестве силикагеля (хлороформ/этилацетат, 9:1). Выход 49,9 г (65), т.пл. 189-190 С.Вычислено, : С 23,46; 7 49,58.С 5 Н О СЯ 2 Э К 01Найдено, : С 23,58 д 49,67.Тонкослойная хроматография (хло-. роформ/этилацетат/гексан 1;1:1),0,7, Аналогично описанному в примере б получают также бис-(2,3- -диоксипрониламид) 5-иф -диоксипропиониламино,4,б-трийодизофталевой кислоты.П р и м е р 7. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) Ь -5-сб -оксипропиламино,4,б-трийодизофталевой кислбтыеА, К 47,9 г (0,2 моль) диметиловоБ го эфира 5-нитроизофталевй кислоты прибанляют 22,8 г (0,25 моль) 1,3- -диоксиизопропиламина (серинол) и при перемешивании в течение 5 ч нагревают до 140-150 С. Выделяющийся метанол отгоняют. После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве воды и выдерживают при 0 С несколько часов. Выделившийся бис-. в(1,3-диоксиизопропиламид) 5-нитроизофталеной кислоты отфильтровывают и высушив 0 ают. Выход 57,2 г, т.пл.45 т.пл. 194 С. Тонкослойная хроматография: К0,26 (хлороформ/метанол/ /аммиак = б:3:1), Я0,67 (метилэтилкетон/ледяная уксусная вода/вода15:3:5).5057,1 г этого соединения растворяют при слабом нагревании в 250 мл этанола и после прибавления 5 г 10-ного угля на паладин гидрируют. Катализатор отфильтровывают и Фильтрат упа ривают досуха. Остаток вводят в смесь 1 л воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты и при сильном перемешиваии прибавляют по каплям при 20- 50 С 305 мл раствора 1 н. хлористого 60 .йодида калия ( К 3 С 8)Реакционную смесь перемешивают в течение 14- 0 ч при,50-60 С. После охлаждения 65 образовавшийся бис-(1,3-диоксиизопропиламид)5-амино,4,6-трийодиэофталеной кислоты отФильтровывают, громывают разбавленным раствором бисульфита натрия и водой и высушивают, Получают 84,6 г соединения, т.е.75, считая на бис-(1,3-диоксииэопропиламид) 5-нитроизофталевой кислоты. Т.пл. 276 (с разложением), ТонОкослойная хроматография: 70,22 (хлороформ/метанол/аммиак = б:3:1),Ч0,58 (метилэтилкетон/ледяная уксусная кислота/вода = 15:3:5) .Б, К 70,5 г (0,1 моль) бис-(1,3-диоксиизопропиламида)5-амино,4,6- -трийодизофталевой кислоты и 250 мл диметилацетамида прибавляют при перемешивании при приблизительно 0-5 СО по каплям 60 г (приблизительно 0,4 моль) 2-ацетоксипропионилхлорида. После выдерживания н течение 10-15 г при комнатной температуре раствор полностью упаринают в вакууме. Остаток, полученный упаринанием, растворяют в ноде, обесцнечивают активированным углем, доводят путем прибавления концентрированного раствора едкого натра до рН 11, нагре,вают до 40 С и прибавляют 8 аОН до постоянного значения рН, т.е. до полного омыления ацетоксигрупп и сложноэфирных групп, образовавшихся н незначительной мере н качестве побочных продуктов превращения ), -2- -ацетоксипропионилхлорида и 1,3-диоксиизопропиламидной функции молекулы. Затем раствор обессоливают с помощью ионообменных смол, упаривают досуха, очищают путем фильтрации на окиси алюминия и, наконец, перекристаллиэонынают из небольшого количества этанола. Т.пл. приблизительно 300 С с разложением беэ плавления.Х= -2,0 (с = 10, н воде)Вычислено, : ;1 48,99.. С,Н 22 ЭЭ М з О вНайдено, : Э 48,82.П р и м е р 8, Бис-(1,3-диоксиизопропиламид)-5- о(, -оксипропиониламино,4,б-трийодиэофталевой кислоты.К 23,83 г (0,04 моль) дихлорангидрида 5-амино,4,б-трийодизофталеной кислоты в 170 мл диметилацетамида прибавляют 15 г (0,08 моль) трибутиламина. При 50 С прибавляют при перемешивании 9,1 г (0,1 моль) 1,3-диоксиизопропиламина (серинола) . После нескольких часов реакционный раствор упаривают. Остаток вносят при перемешивании в хлористый метилен, Осажденный бис-(1,3-диоксиизопропиламид)5- -амино,4,6-трийодизофталевой кислоты 19 г, т.пл. 274"С, с разложением) отФильтровывают, как описано в прииере 7 Б) и пот:нергают взаимодействию с 15 г ), -2-ацетоксипропионилхлорида. После сольволиэации продукта кон628813 сиФормул изобретени СБ С 1 СО0 Я Способ пол пропионилами левой кислот ния амидов 5-окси2,4,б-трийодизофтбщей Формулы 1 водоро хлор и которо ано вью даляют завщ д или оксигруппа, ли алкоксигруппа,могут быть эащище е и в случае необзащитные группы пу лочной или кислой где 30оксигны каходимтем гсреде,бяб 01 ации, принятые вртизе:рии Р 544551,1974, 3701771, кл. 260 очник ние и Патен б 1 К Патен 1975,инфори эксп Швейц27/08,од или оксигрупна изонропил или 2,3 ним Ч - вод 1,3-диок сипропил,лича онноспос е кл. А 2. 11, диок о теакц я тем, чтнкционально щ иное,Составитель Л. ВиноградРедактор Т, Девятка ТехЯед К,Гаврон Корректор Л, Васили юсГосударстпо дел5 Иосква 837/4ЦНИИП Подписноета Министров СССРрытийд. 45 Тираж 5 енного комит ам изобретен Ж, Раушс ак та Со й и о ая ПП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Филиа денсации раствором едкого натра получают бис-(1,3-диоксиизопропиламид)Ь -5- Ю -оксипропиониламино,4,6-трийодизофталевой кислоты (14,1 г),т.пл, приблизительно 300 С (с раз 8ложением),Из описанных в предыдущих соединениях предпочитают в общем производные Ь -молочной кислоты, так какони лучше растворяются и легче доступны, чем производные 3,) -молочной кислоты или глицериновой кислоты. Производные трудно доступной о2, -молочной кислоты не имеют посравнению с проиэводньми Ь -молочной кислоты очевидных преимуществ.Особенно предпочитаемыч соединениемявляется бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-сб -оксипропиониламино,4,6-трийодизофталевой кислоты.Новые бис-(диоксипропиламиды)-3-оксипропиониламино,б-трийодизофталевой кислоты общей Формулы ( Т )предпочтительно применяют в виде ихводных растворов. производное 5-амино- или 5-нитроизофталевой кислоты общей Формулы 11 где У - водород или йод,Б - к -оксипропиониламино 10 или а. ф -диоксипропиониламиногруппа, оксигруппы которой могут бытьзащищены ацилированием или ацеталиэацией, амино- или нитрогруппа,М - хлор или алкоксигруппа,подвергают взаимодействию с диок5пропиламином, оксигруппы которогомогут быть защищены, как описановыше, если Е - нитрогруппа, то еевосстанавлиВают водородом на палладиевом катализаторе, если 1 - водород, то ароматическое ядро йодируютс помощью К )С 2 при 20-60 С,ацилируют 5-аминогруппу реакционноспособным производным оксипропионовой кислоты формулы П