Способ получения 16, 16-дизамещенных аналогов простагландина

/23-043) ПРиоРитет 110472(32) 12.04.71 С 177/00 К 31/19 А б Государственный комитетСовета Мнннстров СССРпо ледам изобретенийн открытий(3 133342 (ЗЗ) (43) Опубликовано 15,10.78. Б (45) Дата опубликования оп США(088.8) Иностранец арии Дкон Малей ИностраннаяАпджон Компаспособа пол щенных ана- а РС)2 и 7, т скими свойоединении общей Изобретение касается чения новых 16,1 б-дизам логов простагландина ти обладающих Фармакологич ствами. Применяя изв тагландинов мет гидролиза 1, пся в том чтоформулыП где Я 2 и кбчения, водородныеных групп замещаранильными группгруппу восстанавлиную группу, а обрание подвергают алкВиттигу с помощьюлы 1 П ьная и 7 - водоьная группа, имере один из Чатомом водороФармакологичес где Чили эти меньшей являетс ценными и этом по и 7 не а, обладающие ими свойства На Я (СН )4 СООН,На 3 - бром или хлор, ипри этом соединении окирупну в оксогруппу, затемдропиранилоксигруппы гидров гидроксильные группы. Полцелевые соединения выделяютют известными методами. ИКцелевых продуктов получают в пол сляют агаемый способ получения замещенных аналогов проста общей формулы 1 заключае ми.ЦельсортимесоединеПредл16,1 б-дгландин естный в химии просод мягкого кислотног олучают новые 16,16- налоги простагландин зобретения - расширение а биологически активных где ченном 9-окси тетраг лизуют ченные и очищ спектр имеют атомы ют тет ами, лаквают в зующее илиров соедин казанные знаидроксиль"агидропионовую оксогидроксиль"я соедине"нию пония форму"помощью инфракрасного спектрометраПеркин-Эльмера, модель 421.Эа некоторым исключением применяются неразбавленные пробы. я 4 Р-спектры получают с помощью спектрофотоМетра типа ГаГп Ав растворах дейтерохлороформа с тетраметилсилаиом в качестве внутреннего эталона. Данные масс-спектров получаютс помощью масс-спектрометра модели21-110 а НР(т ЯезаЬ 1 ои.Используемый в изобретении рассол представляет собой насыщенныйраствор хлористого натрия.П р и м е р 1. 16,16-Диметил"РЕЭЕРаствор оптически активного 11,15-бис(тетрагидропиранилового) эфира16,16-циметил РЦЕ Е В 5 мГ тстпагидрофурана и 18 мл 67-ОЙ ВОной уксуснОЙ ГРс)Ге.": ь)ыд 0)Гит: 2 ч Р)и 40" С.1)а ЭОГ)РТЕЛЕ, утталяК)Т Пр 1 ГЕСцГЕЕ;Мдавлении, ГстатоГ хроматографГ;)у)т.на силикагеле (сс хлороформом;метаио,ГОГ:1. В качестве элюента), ПолуЧЕЦНЫЕ Г. ТОМОЩЕ Ю ТОНКОСЛойиой )ГРОматсограй)ии ГЬраГЕТН целевого Гредукта,";Г)с)4 иэ Я)Г)Г РГ ГГР)еитГНРУтят ГГО Уча)Г)т03 I ОТИ-.С 1 сКТИГЭИГ)ГО ГГ)ЕГОГОСОГ.:ДНЕЕНИЯ, ЕсГГГЭ-СПЕКТР ТЕТГ)саИф. ИЛ-слиэг.ого производного: Е -С (Г.с497, 2521.ЬалГ).: ичцО Щ)РРеру 8 Оптическис 3 КТИЕНЫЕ СОЕДРЕЕНИЯ И РаЕМРчЭСЕГРГЕ11 15-бРс (тетРсгиД 1)ОЛНРаинловые)эфиры соответствующих 16,1.6-дизамещенных аналогов цростаглацднцаПРЕВРашаЮТ В СООТВ ЕТСТБ УГ)Г)ИГОП ТИЧЕСеГИ актинные ил )ацеРчесГНС ,юГэвееСОЕДИЕЭ -;Г.ИЯ,Таким обрЕзом получают соотэетствуюецие . 616-,4 этРл" и6";т)п"же т ил- Р Г л 7 ГГ - с О г)диГ е е и я:П р и М Г 0 2- сС ГГ)Н ЗГ,) )ъ -Дис)кси". - (ЗГГ -)Г,".Г:-1 4- Гтт,Г.ГРГ)Т Т 1)С 1- ГК Г".НИЛ) -)Т -)Гтс)ОГси вИуксусеой Полоты,0,72 х есарбоната Ратря ГГ)Г)слРля)тв раствор Оптичесси аГРэ 5)то Г "лактона 3 Й -бе 530 илокси) Ж -Окси 2 5)(2 с 1 Г) В 3. М.ГГ МЕТЭ,НОЛ, Р ".,МЕСЬ 1 сЪразмеиипакт при л 25 ГСЗГГЕЕМ ДобаВЛЯЮТ 75 МЛ ХЛОРОфОРМс,СМЕСЬ ФИЛЬТ)УЮТ р а ОРГсРГИЧЕСКУГ) фаэ;)концентрируют при пониженцом давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промываот рассолом.Органическую Фазу концентрируют иостаток растирают с скеллизольвом Б,затем снова. концентрируют и получаютсоответствующее оптически активноецелевое соединение.Аналогично примеру 2, но заменяяукаэанное исходное соединение любымоптически активным или рацемическимсоединение, не имеющим в положении3 бензоильной группы, получают также соответстнующие оптически активныеили рацемические целевые соединения.Таким образом получают соединенияструктурной формулы 1 , гдеиЯ Оба метил или оба этил, нли жеодин из них этил, а другой метил.Пример 3, ) -Лактон ЗГ5 Г -диокси)Г) в (Зй, -окси,4-диметил-транс 1-Октенил) -1 Ж -циклопентануксусной кислоты, 3,3-бистетрагидропиранильный эфир.ЕОРаствор 1,4 г Оптически активногодиола примера 2, 4, 3 мл дигидропирана и 0,023 г и -толуолсульфокислоты в ЗО мл дихлорметана размешиваютполчаса при 25 С. Раствор промываютраствором бикарбоната натрия, высу шивают и концентрируют при пониженос давлеции, получая соответствующи оптически активный целевой ) -лак"о; 3 .Г,53) -ДиоксиГ) - (3:- - Окси - ,3, ,-,-Н)т рате 1 ОГГ сеси 1 Гт,9 -тцГГЛОГ)ЕН "аЕГГСусцой КИСЛОТЫ, 33, 5 мл дГГизобутилалГинийгРГДГ)Р- Да В ". 6 м) тол/Ола пО ксплЯм ДОбав"лялт Б а.эеиэдемей растВОр спти -е;",:, активного Г -лактона 3 Ж5 ), "ГГ и6- (ЗГ -Окси-метил, Глис 1 "Г)ктеРл) -т Г)., -ГсЕЕ)то и сануксус)ой кислоты, З,З-бис(тетрагидроНра)ВГОГО) Эфирс (3, 0 ) В 25 Г 1 Лт:.луо,а, охлажденного до минус 70 С.)ЭЩЕ ПОЭ а СаПОСЛЕ ЧЕГО ОСТОРОЖНОГГ) б л к)т рас т Бор 9 мл тетра гидроФУГГа 3 4,6 МЛ ВОДЫ. СМЕСт ФИЛЬТРУЭ ; Г 5.ГГРат пРОМГв сЕОТ РассОЛОМГеГ,):".)ГГт и концентриэуГтполучаяс 1 Г:. т и).Гсз- и бета- ОксиизомеРОВГ;ГГТЕТЛУЮШЬГО ОПТИЧЕСКИ аТИВсОг Г:.Г,:ГГ:еес (2,8 г ) его ИК-сгектрЦЕ Г 0)ГЕЭГ)3 РСТ ПОГЛОЩЭЦИЯ ЛИКТОНа в5), ) ) ),Е),Е)5 г 4 " к а рб Ок с и б у тил т р иф е нилГГосфацийСРОМда ДОбав)тяГТ В раСтВОрн;3 тэи.,)м)этРлсульФинилкарбаница,лолу еесаго из гидрида Гатгэия (60%5 Г) 20 1 ) и 50 мл,циметилсульфоксидасмесь размешивают 20 миц при 25 С.1 это Г Реактив по капллм ДобавлЯютОптически активнь)й э -лае(толГГ5 5 -д 0 Гс,7 - (3 сб-окси, 4-диме 5)6 тРл-трсес-0 ГтенРл) -1( -циклОпентанапет альдегига, 3, 3-бис (тетрагиДропиранильного эфира 2,8 г в 9 мл диметилсульфоксида. Смесь 2 ч размешивают при 25 С, после чего ее разГ,бавляют 30 мл бензола. Затем покаплям добавляют раствор 6,4 г бисульФата натрия в 30 мл воды, охлаждая85 и разеГРвая. Органический слой от62884 Формула изобретения Ут0 Н ПНИИПИ Заказ 58 т 37/49 А Тираж 559 Подписное Филиал ППП Патент, г.Ужгородт ул.Проектная 4 деляют, промывают водой, высушиваюти концентрируют под пониженным давлением. Остаток хроматографируют насиликагеле, используя н качествеэлюента смесь хлороформ:метанол-(10:1); получают 1,6 г соотнетствусщего оптически активного целевогосоединения. Аналогично данному примеру, нозаменяя 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид другими соединениямиФормулы Вт(СЪ)З Рт,СНг)4 СООК,где Я - водород или алкил с 1-8 атомами С, получают соответствующиесоединения где т - алкил с 1-8 атомами С.П р и м е р 6. 16,16-Диметил-РР,т ., 1 бтВ ОаотнОтт 0 Я т ОПтнт 1 ЕСКИ ах т ИВ -ного бис (тетоагитропиранЛьного эт 1 тра поиеоа т н 5,тт мл тетрагиЦрофурана добавляют 18 6 мл 67 ф в .той нотОй уксусной кислоты. Смеь 2наГренают до 55 С, затем концентрируотв вакууме (менее 1 ти рт,ст.). Остаток растворяют в бензоле и хроматографируют на силикагеле (элюе 1 т хлороФорм;метанол.1) . Фракпии, содержа 26щие согласно тонкослойной хроматографии требуемый продукт, соединяюти концентрируют,. получая соответствующее оптически активное соединение (заглавное соединение - От 34 г),МаСС-СПЕКТР тРМЕтИЛСИтИЛЬОГО ПРОизводного 4-СН т 655, 4047.Аналогично таоке получают соответствующие 16,:.б-дизтиловые и 16-этил-метиловые Р(,1 т, -соединения,П р и м е р 7. 16,16-Диметил-Р 01 Е 2 11,15-бис(тетрагидропиранильный) эфир.В раствор оттически активногобис(тетрагидропиранильного) эфира 416,1 б-диметил-РС 1 Р(0,8 г) н 13 млацетона по каплям добавляют приминус 20 С 0,88 мл реактива Джонса0(2,1 г хромового ангидрида, б млводы и 1,7 мл концентрированной серной кислоты). Размешивают 15 мин изатем добавляют 1 мл 2-пропанола,45снова размешивают и добавляют еще35 мл воды. Раствор нзбалтывают с3 ГОрц 1 ями дихлорметана, органические экстракты соелинятат, высушиваюти концентрируют при пониженном дав- бтлении. Остаток хроматографируют насиликагеле, получая фракцию, содержащую согласно тонкослойной хроматографии соответствующее оптически активное заглавное соединение.Аналогично иОлучают 16,1 б-диэтили 16-этил-метил-РСЕ где 7 1 к,Оба - метил или оба - этил, илй же один из них этил, а другой - метил.П р и м е р 8, 16,16-Диметил-Р(-,; Е,.Раствор, полученный из оптически активного диэфира птримера 7 (0,7 г) в 5 мл тетрагицрофурана и 18 мл 675-нотй водной уксусной кислоты выдерживают 2 ч при 40"С, Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток хроматографируют на силикагейле ( хлорофсрм:метанол - 10:1 в качестве элюента) . Фракции, содержащие согласно тонкослойной хроматографии трсбуемый продукт, соединяют и концентрируют, получая оптически активное заглавное соединение.. Спо.об получения 16,1 б-дизамещзнтт,т а;"ЛООВ ПроотаГЛаНЦИта фср Мт т 1 Ъ- Ч тт к- водород, метильНая Ктт ОФИЛЬЛЯ ГоттттПа, ПОИ УСЛОвитттт что по ",ент- тей меРе ОДин из 72 ите является атомом Нодо 1 ЭОДаь,ь31 о т л и ч а тв щ и й с я тем, что В СОЕтИНЕНтти Ст-;тт 1 ЕР ФООМт 7 ттК 1. де тти к ) теют т казанныЧЕтти и, ВтОДОРОД тЕ Нтс.Ы ГИДРОКСИЛЬНЫХ ГРУПП Заистцаит тЕтРаГИДРОПИРаН 11 ЛЬ- НЫМИ ГРУПтПаМт, ЛаКтОНОНУЮ ОКСОГРУППУ восстанавливают в гидроксильную группу, а образующееся соединение алкилируют по Виттигу с помощью соединения формулы 1 П НаЕ (СН 2) 4 СООНгде На - бром или хлор, и в Полученном при этом соединении окисляют 9-оксивруппу н оксогруппу, после чего тетрагидропиранилоксигруппы гидролизуют в гидроксильные группы с после" д)тющим выделением целевОГО прОдукта.Источники информации, принятые но внимание при экспертизе;1,.Олв 1( ГЛ, Й д 3 п, СИеп,бос.,92,397, 1970.