6 -фторциклогексано (1″, 2″, 16, 17 ) -прегн-4-ен-3, 20-дион, обладающий гестагенной активностью и способ его получения

Оп ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДВТВЛЬСТВУ(51) М. Кл, С 07 Л 5/00 ЙД 61 К 31/57 с лр осударствеииыи комитетСовета Миииотрое СССРпа делсм иэооретеиийи открытий 23) Приоритет -43) Опубликовано 25.04,77.Бюллетень1 53) УДК 547.689.6(45) Дата опубликования аписа хрем, А. В. Камерницкий, И. С. Левин А. И. Терехина, Л. И. Лисица и И. 2) Авторы изобретени. Е. КуликовГанина аучно-:исследов ельский институт по биологическим исений и Институт органической химииН. Д. Зелинского таниям им ских соед им1) Заявите 4) 6 о-ФТОРЦИКЛОГЕКСАНО 1,2 ) 16 о 17 сСРЕГИ-ЕН,20-ДИОН, ОБЛАДА ЮШИЙ ГЕСТА ГЕННОЙАКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 20 створителя, на 5 сС -бром сс, 17 с прегндействием ток, Изобретение относится к новому представителю класса пентациклических стероицов-пентаранов, а именно к 6 ос -фторциклогексано 1,1, 2, 16 сС, 17 оС 1 прегн-ен,20- -диону, обладающему гестагенной активностью, и к способу его получения. Известен ацетат мегестрола, обладающий гестагенной активностью. Однако последний проявляет выраженную антиандрогенную активность,что нежелательно и получают его сложным девяО тистадийным синтезом 1.Целью даннрго изобретения является получение нового соединения, обладающего повышенной гестагенной активностью и не проявляющего антиандрогенной активности, 15Это новое соединение представляет собой 6 о-фторциклогексано 1,2; 16 сс, 17 сС 1 прегн-ен, 20-дион формулыО Получают это соединение четырехстадийным синтезом, так как известно, что непосредс венное введение фтора в стероидную молекулу затруднено 21.Способ получения целевого соединения заключается в том, что сначала синтезируют5 с-бром)3 -фторциклогексано 1, 2;16 сс, 17 ос прегнанр -ол-он путем взаимодействия Я -бромацетамида с цвкло гексано 11,2; 16 сь, 17 сЦ прегн- -ен)Ь -ол-оном в присутствии фтористоводородной кислоты, взятой преимущественно в избытке, и при температуре от одо -80 С. Эту стадию проводят в полярном органическом растворителе, например хлорно том метилене. Для избежания побочных процессов к реакционной смеси добавляют тетрагидрофуран.Продукт реакции окисляют по Джонсу путем обработки хромовым ангидридом и серной кислотой преимущественно в среде полярного органического рапример ацетона, и получают .6-Вычислено: Г 4,91%.ИК-спектр: / 1620, 1680, 1695 см.Проведенные фармакологические исследования показали, что предлагаемое соедине 5 ние обладает высокой гестагенной активностью, судя по тесту сохранения беременности у крыс и по влиянию на секторные изменения эндометрия у неполовозрелых крольчих,10 Гестагенное действие проявляется припороговой эффективной дозе 6 сс -фторциклогексано 1,2; 16 с(, 17 сспрегн-ен,20-диона 0,08 мг/кг, в то время какпрогестерон обнаруживает аналогичный эф 15 фект при дозе, в 5 раз превышающей, т.е.0,4 мг/кг, Хотя пороговая эффективная доза мегестрола-ацетата ниже, чем у 6 о(,-фторциклогексано 1 2; 16 сС 1701прегн-ен,20-диона, но способ синтеза20 последнего выгодно отличается от способасинтеза мегестрол-ацетата. Сг,НмОг сухого хлористого водорода в ледяной уксусной кислоте переводят в 6 ос, -фторциклогексано (1,2; 16 с 6, 17 сс,1 прегн-ен,20-дион, который выделяют в чистом виде.Структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа иУф-спектроскопии.оП р и м е р 1, К охлажденному до граствору 2 г циклогексано 1 ,2 ; 16 сС,17 ос,( прегн-енр -ол-она в 40 млхлористого метилена и 1 5 мл тетрагидрофурана при перемешивании прибавляют 3 млплаьиковой кислоты, охлажденной до такойже температуры. Затем в реакционную массу вносят 0,73 г Я -бромацетамида(94,5%) и перемешивание продолжают в теочение часа при -70, затем еще 4 часа прио0 . Реакционную массу небольшими порциямивыливают в охлажденный разбавленный раствор аммиака, отделяют органический слой ипромывают водой до нейтральной реакции.После удаления растворителя к остатку добавляют метанол и отфильтровывают 1,42 г(бензол ( ацетон:1; 50 г),Раствор 1,42 г 5 сС - бромЯ-фторциклогексано- (1,2; 16 сс 17 сЦ прегнан(3-ол- она в 130 мл ацетона охлаждают доо0 и в него прибавляют 1,5 мл раствора полученного из 26,72 г С 0523 мл концентрированной Н 50 и воды до 100 мл,г 4оРеакционную массу перемешивают при 5 втечение 10 мин, затем выливают в лед.Выпавший осадок отфильтровывают, промываютна фильтре водой и сушат на воздухе. Получено 1,29 г (90%) 5 сс,-бром/3 -фторциклогексано 1,2; 16 с 17 с 41 прегнан,20-диона, Я 0,71 ( бензол/ацетон - 9: 1;3 0)Б раствор йолученного 3-кетона в 100 мл ледяной уксусной кислоты в течение 10 час пропускаютток сухого хлористого водорода при 10оСмесь оставляют затем на 20 час при темопературе 4-8, затем выливают в лед, органический слой экстрагируют хлороформом,экстракт промывают разбавленным раствором ИаНСО,водой и сушат над МфООстаток после удаления растворителя хроматографируют в колонке с 80 г силикагеля(бензол/ацетон:1 ) .Найдено: Р 4,79%,Гестагенное действие соединения по способности сохранять беременность превосхо дит по эффективности как прогестерон, таки мегестрол-ацетат. Так, в условиях действия 6 с(, -фторциклогексано 1 ,2 ; 16 сх,17 сс 1 прегн-ен,20-диона процент выживших плодов у овариоэктомированных 50 к рыс составляет 93/о, т.е, сколько обычноопрактически выживает у нормальных, не овариоэктомированных животных. При действиимегестрола-ацетата в той же дозе выживает 80%, а при действии прогестерона%,Установлено, что соединение не обладаетандрогенной анаболической, минералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Отсутствие последнего эффекта выгодно отличает вновь синтезированное соединение от мегестрола-ацетата, который проявляет выраженную антиандрогенную активность (см.табл. 3 ), Уретрофное действие у исследуемого соединения выражено в такой же степени, как у прогестерона и мегестрола-ацетата. Изучением острой токсичности показано,50что бсср,-фторциклогексано 1 216 ссф17 сС 1 прегн-ен,20-дион мало токсичен.П ри однократном подкожном введении мышамв дозе 300 мг/кг никаких проявлений токсического действия не обнаружено,55 Таким образом, фармакологические исследования заявляемого соединения показали, что оно обладает гестагенной активностью, превосходящей прогестерон по обоим изученным показателям гестагенного действия и мегестрол-ацетат по тесту сохранения бе555116 Таблица 1 Гестагенная активность соединения 6 о(, -фторциклогексано 1 ,2 16 с 6 17 о прегн-ен,20-диона в сравнении с действием прогестерона и ацетата мегестрола. 0,7 0 ременности у овариоэктомированных животных, а также по избирательности этого действия,6 сС -фторциклогексано1,2; 16 с 17 сспрегн-ен,20-диона ПрогестеронАцетат мегестрола Способ получения этого соединения значительно проше, чем способ получения мегестрола-ацетата. 4 4 2 0,6 4 4:5вО а хо щц ца Яц." в2 фщ вхаао Ц о Я Щ 1 Жо в о,Ж 1 3 о о Ж С 2 о о Ц 6 ф ц ц о ж ч ц о ц о Ф(0 бЛ )аЯ ста ор офгЗаказ 412/12 Тираж 572 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж-Э 5, Раушская иаод. 4/5 Филиал ППП "Патеит", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 формула изобретения г1. 6 с 6 -фторциклогексано 1,2; 16 с, 17 с 6 прегн-ен,20-дион формулыО 5 обладающий гестагенной активностью.2 . Способ получения 6 с, -фторциклогексано 1,2; 16 сС, 17 сц прегн-ен,20- -диона по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что циклогексано 1,2; 16 с 6, 17 оЦ прегн-ен -ол-он подвергают взаимодействию с М -бромацетамидом в присутствии фтористоводородной кислоты в полярном органическом растворителе, образующийся ба -бром/3 -4 торциклогексано,2; 16 с 17 с прегнанД -ол- -он обрабатывают хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты, полученный1 5 сС -бромЯ -фторциклогексано 1, 216 с(, 17 сС прегнан,20-дион обрабатывают хлористым водородом в ледяной уксусной кислоте с последующим выделением целевого продукта,Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе:1. Ре ов Ч. "ТИе сой асер 1 пе р офеВВаДеиз"СИеи.Меч 1970, 70, р, 713.2. Одаас еасЬоив п ЮеоЫ сЬепМ- Ь федйо йу Э.Вчем аль Э,Ива.кол.й-д, 1972, Ч. 1, р, 423.