Способ получения тетрагидроакридонов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сова Советских Социалистицеских Ресвублик(51) М 73 219 23) Приоритет - (32) 24,07.7 асударстаеиивй камкт СоВета Мкикстраа ССС аа лолам иэобретокааа открытий Р 2337474,5 (33) ФРГОпубликовано 25.06.76,Бюлл(ФРГ) 2) Авторы изобретели г Ретер Георг Зел аннан ирма 1 Заявитель Гф(Ф ОС КРИДОНО РАГИД ОЛУЧЕНИ к способу полуакридона - тетрамогут найти пригически активных относитсоиэводныж.обозначаюразветвлен которые тве биол ные низши остатки, к два или т изводные акридон е орметильн ые ООЗМН тильнь илсуль метилен ничением,,таток;15а ой активностьюия о получениий формулы обладающие биологичеОднако отсутствуют сведпронзводныж акридона обш представлг Р 1 - атом кислорода или гидраэонотаток = Р - Ч Нг вый Ю 1,эобретени, одинаковые или различные, т ато: водорода, линейные или ные насыщенные или ненасышене алкильные радикалы, фенильные оторые могут содержать один, ри атома фтора, брома, йода, триые остатки, нитрогруппы, нитрил пы, карбамильные, сульфамильньте, е, низшие алкилсульфоксильные, фоксильные, низшие алкоксильные диоксильные остатки с тем ограчто лишь один из остатков Ятавляет собой ароматический ос, одинаковые или различные,яют собой атом водорода, фтора,ма, йода, трифторметильный осрильную группу, низший алкильал, низший алкильный остатокатом водорода, гидроксильная груый или разветвленный низшийьный остаток,юшие повышенной биологической(ПЪИо9 0 Оои3 3 нейный илиный радикал эПод низшими остатками следует понимать остатки, содержащие 1-6 атомов углерода, преимущ ственным образом остатки, содержащие 1-4 атома углерода.Г 1 редлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том,что сэецинение общей формулы где Р - Я имеют указанные зняче 8 Цния,подвергают взаимодействию с соединением формулы где Р - Р имеют указанные значения, рУв среде органического растворителя,смешиваюшегося с водой в присутствии минеральной кислоты, в качестве которой на- иболее предпочтительно. испольэовать кон 36 "центрированную соляную или бромистоводородную кислоту, причем реакцию проводято при 20-120 С, предпочтительно при 80 о, -100 С, в результате чего получают соединение формулыРО Зто соединение в том случае, когдав фоомуле 1 обозначает остаток гидраэона, вводят в реакцию конденсации с гидраэиФб нем, или в том случае, когда 5 в формуле Е обозначает атом водорода, восстанавливают треххлористым фосфором, или в том случае, когда К в формуле 1 обозначает линейный или разветвленный низший ацилок 69 сильный остаток, вводят во взаимодействие с галогенангидридом кислоты или ангид-, ридом кислоты формулыР - СО1Збв которы С или 5, - СО - 0 - СО 3хпредставляет собой ли 13разветвленный низший алкиль- е Синтез соединения формулы 1 Ч проводятпри экими.олекулярном соотношении альде гида формулы И и цик югександиона формулы Ш нагреванием в течение 1-2 час в смеси, состоящей из ледяной уксусной к ,концентрированной соляной кислот, прио80-100 С и непосредственно после этого :продукт реакции выделяют осаждением водой, Количество ледяной уксусной кислоты выбирают в зависимости от растворимости исходных компонентов. Вместо ледяной уксусной кислоты могут быть использованы другие способные смешиваться с водой растворителя, например муравьиная и пропионовая кислоты, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый и монометиловый эфиры гликоля, спирты.Количество соляной кислоты может изменятьря в широких пределах, однако оно не должно быть менее 1 моля, поскольку в противном случае происходит понижение выхода желаемого продукта, Водная соляная кислота может быть заменена газообрази лм хлористым водородом.Температура, при которой проводятреакцию, выбирается в зависимости отреакционной способности и стабильностикомпонентов, При хорошей растворимостиисходных компонентов нет необходимостипроизводить нагревание, а достаточно выдержать реакционнуо смесь при комнатнойтемпературе в течение. нескольких днейили недели и затем произвести упариваниеили осаядение водой.Особенность реакции заключается в том,что при использовании -нитробензальдегидов, которые не содержат заместителя вположении 5, в положение 7 продукта реакции (заместитель Р ) вводят атом хлора,Если заменить соляную кислоту концентрированной бромистоводородной кислотой, газообразным бромистым водородом или смесью бромистого водорода и ледяной уксусной кислоты, то в то же положение можноввести атом брома, Если в 2-нитробензальдегиде в положении 5 содержится заместитель, например атом хлора, брома или фтора, или алкоксильный остаток и отпадаетнеобходимость введения атома галогена,то к реакцисиной смеси необходимо добавлять, по крайней мере, 1 моль восстановителя, в качестве которого может быть использован гидрохинон, пирогаллол, оксигидрохинон или аскорбиновая кислота,Соединения формулы 1 Ч нагреваниемс водным раствором гидразина, взятом визбыточном количестье (2-20 молей), могут быть переведены в моногидразон. Труднорастворимый гидразон обрабатывают сначала кислотой, в качестве которой могутбыть использованы, например, соляная,серная, уксусная, фосфорная кислоты, причем это делается с целью удаления избы:точного количества гидразина, и затемводную суспензию полученной соли гидразона доводят прибавлением основания дозначения рН раствора 7-8.Соединения формулы 1 Ч при нагревании,и который одновременно выполняет рольрастворителя, в результате чего получают,моноацильное производное, Его кристаллизуют из реакционной смеси или получают после разложения избыточного количества ангидрида, Вместо ангидрида кислоты для ацилирования также успешно может быть использован галогенангидрид,кислоты, например хлорангидриды уксусной, хлоруксусной и пропионовой кислот,бромангидрид масляной кислоты,Полученные тетрвгидроакридоны формулы 1 представляют собой кристаллические соединения, которые бесцветны илиокрашены в слабыйжелтый цвет, труднорастворимы в воде и большинстве органических растворителей при комнатнойтемпературе и плавятся с разложениемопри температуре, превышающей 200 С.Эти соединения могут быть перекристаллизованы из полярных растворителей,в качестве которых могут быть использованы, например, муравьиная и ледянаяуксусная кислоты, диметилформамид, форм-.вмид,монометиловый эфир гликоля, Благодая тому, что эти соединения обладают,амфотерным характером, они способны образовывать соли с кислотами и основаниями. Твк, в результате взаимодействия, например, с соляной или бромистоводороднойкислотой в спирте могут быть полученысолянокислые соли, соответственно гидробромиды, котор.е легко гидролизуются в воде.Аналогично ведут себя соли серной кислты. Соли с основаниями лучше растворимыв воде, чем свободные соединения, они могут быть получены, например, растворением 1 моля тетрагидроакридона формулыс 1 молем сильного основания в воде илиспирте и последующим осторожным упариванием полученного раствора или сублимационной сушкой. При работе в среде спирта соединения могут быть выделены добавлениемнеполярного растворителя, в качестве которого могут бьггь использованы, например,диэтиловый или этиловый эфир уксусной кислоты, В качестве основания могут бытьиспользованы все сильные основания, катионы которых обладают физиологическойсовместимостью, Например,гидроокиси натрия, калия, кальция и тетраметиламмония.Пример 1,А, 7-Хлор- ( 2-хлор-трифторметил 19131 6:нил)-10-окси-оксо,2, 3, 4-тетрагидро;9( 10 Н )-акридон,15,1 г (0,1 моля) 2-нитробензвльдегида и 29 г (0,1 моля) 5-(2-хлор-три-фторметилфенил)-1, 3-циклогексвндиона н вгоревают в,течение часа при 80 С перемешивают в смеси, состоящей из 100 млледяной уксусной кислоты и 100 мл концентрированной соляной кислоты, ЗатемВреакционный раствор выливают в 1,5 л, воды, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой до полного уда:ления ионов хлора. Еше влажный отфиль,трованный продукт нагревают при перемешивании в течение 20 мин при темпервту:ре кипения с 500 мл метилового спирта,, вновь фильтруют, и полученный продуктпромывают метиловым спиртом и диэтило,вым эфиром, После сушки получают 32,4 г(73,2% от теории) целевого продукта сот. разл. 260 .С.Вычислено,Ъ С 54,3; Н 2,75: 8 3,15;С 16 О.С НС 1 У М 0 (мол. в 442, 2 )ЗВ Найдено,%; С 54,0; Н 3,1; Й 3,2; С(16,Аналогично из соответствуюших замешаных 2-нитробензальдегидов и 1,3-циклогександионов получают, следующие соединения:Э . 7-хлор-окси-оксо-фенил, 2,(0,2 моля) гидрохинона растворяют в 200мл ледяной уксусной кислоты. В приготовоЕв ленный раствор при 80-90 С в течениеЭ час пропускают интенсивный ток газообразного хлористого водорода, реакционнуюсмесь выдерживают в течение ночи, послечего производят отгонку ледяноМ уксуснойкислоты в вакууме. Кристаллический остаток (25 г) при повторном растворении в:125 мл этилового спирта дает 19,5 г гид рохлорида З,З-диметил-гидрокси-рксо-,1, 2, 3,4-тетрагидро( 10 Н) -акридон а,ф Полученное вещество растворяют в воде,причем через короткий промежуток времени выделяется в осадок свободное основание. После перекристаллизации иэ метилового спирта получают 15 г (ф 8% от теории)ф продукта с т, раэл. 200-202 С,Вычислено,%: С 70 0: Н 5,9 Й 5,4С 1 Н И 0 (мол. в. 257,3)Найдено%: С 698; Н 5,8; й 5,3Аналогично при применении соответстеб вуюших замешенных 2-бензальдегидов и1,3-циклогександионов получают следующие соединения;гидрохлорид 8-хлор-З,З-диметил-окси-оксо, 2, 3,4-тетрагидро(10 Н)Ю -акридона;;-1, 2, 34-тетрагидо(10 Н)-акридон ст. разл, 203-205 С:3, 3-диметил-окси-метокси-оксо, 2, 3,4-тетрагилро( 10 Н )-акриодон с т, рвзл, 209-210 С,3-н-гексил-окси-фтор-оксо,2, 3,4-тетагидро(10 Н)-акрилон ст. рвзл, 250 С2-н-бутил-окси-оксо, 2,3,4-тетрагидро( 1 ОН ) -акридон;6, 8-лихлор,4-диметил-окси-оксо, 2, 3, 4 -тетрагидро( 10 Н ) -якридон;6-фтор- (4-фторфенил ) -10-окси-оксо, 2, 3,4-тетрагилро( 10 Н ) -акридон,В. 7,8-Дихлор-З, 3-лиметил-окси-оксо, 2, 3, 4-тетрагидро( 10 Н ) -акридон.18,6 г (0,1 моля) 6-хлор-нитробензальдегида и 14 г (0,1 моля) димедонарастворяют в 260 мл ледяной уксуснойкислоты и в приготовленный раствор прио80 С вводят интенсивный поток газообразного хлористого водорода, Примерночерез 6 час раствор нагревают до темпе.ратуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником и газообразный хлористый водород продолжают пропускать в течение 4 час. Профильтрованный прозрачныйраотвор упаривают при пониженном давлении,остаток растирают с 50 мл метилового чесий продукт отфильтровывают, промывают метилсвым спиртэм и повторно ростворяют в ледяной уксусной кислоте. Получают 9,5 г (17% от теории) 7-хлор-.,-метил-окси-оксо, 2,3,4-тетрагид ро(10 Н)-акрилона с т, пл, 255 С,оСоединеви получают с более высоким:выходом в том случае, когда выбираютусловия опыта, вналогячные условиям примера А. Вычислено,%: С г.0 5 Н 44 гч 50 фСЕ 12 8.С 1 цН 1 СЕй 0 (мол. в. 277,7) , На 9 дейо,%: С 61,1; Н 4,5: 1 Ч 5,1СЕ 12,8Аналогично из 2-нитробензальлегида исоответствующих замешенных 1, 3-циклогександионов получают следующие соединения: р; 7-хлор-н-пропил-ох си-оксо, 2 3 4-тетрагидро(10 Н)-якридон;2-и зобутил-хлор-окси-оксо -1, 2, 3, 4-тетрягидро( 10 Н ) -вкридон;Д. 7-Хлор-З,З-диметил-оксо2, 3, щ ,4-тетрагидро( 1 ОН )-якридон.20 г (0,066 моля) 7-хлор-З,З-диметил-окси-оксо, 2 3,4-тетрягидро(10 Н)-акридона суспендируют в 320 млхлороформа и после нагревания ня паро ,вой бане к суспензии прибавляют по каплям 11, 3 мл (О, 1 3 моля) треххлористогофосфора, При оылажлении выкристаллизовывается 16 г 7-хлор-З, З-л,гметил-оксо,-1, 2, 3,4-тетрвгилро( 10 Н )-акридонв, в 3 форме гидрохлорида, Полученное веществорастворяю; в смеси, состоящей из 300 мл спирта, и смесь выдерживают в холодильнике в течение ночи, После отделения продукта фильтрованием и повторного его растворения в смеси ледяной уксусной кислоты и .воды голучают 2,7 г (8% от теории) целеовогопродукта с т. рьзл. 272 С.Вычислено,%: С 55,2; П 4,0; И 4,3 СНСЕИ О, (мол 326,2) Нвйдейо%: С 55,2 г Н 41 й 4,6, Аналогично получают 3-(4-хлорфенил)- -7,8-дихлор-окси-оксо, 2, 3.4-тетрагилро(10 Н )-вкридон.Г. 7-Хлор-окси-метил-оксо, 2, 3,4-тетрагидро( 10 Н )-акридон.302 г (0,2 моля) 2-нитробензальдегида и 25,2 г (0,2 моля) 5-метил,3- -циклогександиона растворяют в 300 мл тетрагидрофурака. Приготовленный растворопри 18 С насыщают хлористым водородом, и реакционную смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре.Затем смешивают с вс,.дй, маслообразный слоей отделяют и перемешивают с метило: вым спиртом, Образовавшийся кристаллиметилового спирта и 50 мл 2 н, растворагидроокиси натрия, фильтруют, фильтратупариввют в вакууме и отфильтровывают вы делившееся в форме кристаллического вещес-.ва основание. В результате получают13,5 г (74% от теории) 7-хлор-З,З-диметил-оксо, 2, 3,4-тетуагидро( 10 Н ) --вкридоня с т. разл. 300 С. ФВычислено,%; С 65,4 Н 5,1 М 5 1С 12,9С,НС 1 И О (мол. в, 275,7)Найдейо,%: С 65,6; Н 5,2; М 5,8;СЕ 12,5ЗЭ Е. 10-Ацетокси-хлор-З, 3-диметил-оксо, 2, 3, 4-тетрагидро( 1 ОН ) -акр идол.29,1 г (0,1 моля) 7-хлор- З,З-диметил-окси-оксо, 2,3,4-тетрагидро,-9( 10 Н )-якридона нагревают в течение90 мин на паровой бане совместно со 100мл ангидрида уксусной кислоты. При охлаждении реакционной смеси из нее непосрел:ственно выкристаллизовывается 17,5 г це,левого продукта, Дополнительно 1 г про- Ю дуктв получают упврпванием мвчочиого ряст519131 12 вора. Температура разложения продуктаосоставляет 207 С.13 ычислено,%: С 61,2 Н 4,8 е М 4,2С 10,6Сд 11 ПМО ( о, в, 333,8)айдено,",: С 61,1: ( 4,7 Я 4 5;С 1 10,9Ж, 7-Хлор-З, Э-диметил-гидразоноО-окси, 2, 3,4-тетрагидро( 10 Н ) -акридон16,4 г (0,05 моля) 7-хлор-З,З-диметил-окси-оксо, 2, 3,4-тетрагидро( 10 Н )-акридона в смеси, состоящей из 30 м гидраэингидрата (80%-ный)и 150 мл воды, нагревают с обратным холодильником при температуре кипения втечение 90 мин. Осадок отфильтровывают,промывают водой и обрабатывают 150 млконцентрированной соляной кислоты, В результате образовывается гидрохлорид, который после добавления небольшого количества воды отфиьтровывают. С цельюпереведения в свободное основание гидрохлорпд суспендируют в 300 мл воды и ксуспензии прибавляют при перемешивании2 н, раствор Гидроокиси натрия до получения рН 8. После фильтрования, промывки водой и сушки получают 13 г (85% оттеории) 7-хлор-З, 3-диметил-гидразоно - 10-окси,2, 3, 4-тетрагидро( 1 ОН)-акоридона с т. раз, ниже 160 С.Вычислено,%: С 58,9; Н 5,3 И 13,7;С 4 11 6.С Н С 1 80 (мол, в, 305,8)Найдено,%: С 57,6; Н 5,5; й 13,5;С 1 11.9,изобретен ия еского растворителя,водой в присутствии мс последующим выдеодукта, или в случаеаботкой его гидразиномгидроксильная группа,в среде органич смешивающегося с неральной кислоты лением целевого пр й - кислород, обр или в учае Ра,е)-; -а ристым фосф ли ангидрид ром или м кислот алоидангидили пере Я 1аховые или различные вый остаток - К-Г,о Х Г ведением его в солоставитель Е, ГоЛевицкая Корр рдееиактор А Лакида Редактор Н. Джарагетти Техреду М 865/2 ЦНИИ Ти ПИ Государств го делам и 035, Москва, Зака аж 576 нного комитета Со одписное а Министров СС обретении и открытий-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП 1 ате оектпая, 4 Ужгород 1, Способ получения тетрагидроакринов общей формулы Х м кислорода или гидраэо обозначают атом водорода, линейные илиразветвленные, насыщенные или ненасышенные низшие алкильные радикалы, фенильныеостатки, которые могут содержать один,два или три атома фтора, хлора, брома,, йода, трифторметильные остатки, нитрогруппы, нитрильные группы, карбамильные, сульфамильные, ацетилыые, низшие алкилсульфоксильные и фенилсульфоксильные, низшиеалкоксильные и метилендиоксильные остатки,с тем ограничением, что лишь один иэрйдикалов Р - Г представляет собой аро 7матический остаток;Р - Кодинаковые или раэличныв,16представляют собой атом водорода, фтора,хлора, брома, йода, трифторметильный остаток, нитрильную группу, низший алкильный радикал, низший алкоксильный о:таток;Ю - атом водорода, гидроксильнаягруппа, линейный или разветвленный низший ацилоксильный остаток,или их солей, о т л и ч а ю ш и й с ятем, что соединение общей формул. ЮМ Яр где 1 - Я имеют указанные эначеЭ Цния,подвергают взаимодействию с соедине,нием формулы Й где Р - К имеют указанные значения 7