Способ получения производных пиримидо5, 4 1, 4 оксазина или их кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 191 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ЕНТ 1) 4355907/23-042) 4028913/23-02) 14.06.88(23 (31 (32 тносится к способупроизводных пиримидозина или их кислотно Изобретение ополучения новых5,4-Ь 1,4 вуокса дечных мьшц и ного кровообра я улучшния. я коронар Целью изобрете ие новых пирими ающих новым видом я и которые оказывают ечно-сосудистую систи применение в меди ия деятельности серявля оксаз иолог ддитив ных с опе ействие на сер ему и могут на инР д,я 1 оншс. ов, облаеской акГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТПРИ ГКНТ СССР(71) Хиноин Дьедьсер еш ВедьесетиТермекек Дьяра РТ (%)(72) Эндре Кастрайнер, Дьердь Раблки, Нандор Макк, ьер(ь Чех, МарияКухар, Эстер Диш(ер, Ласло Яслитш,Ласло Шебештьен, Яоп Велманн,Анико Тегдеш, 1 ддит 11 арошьи, ПетерМатиаш, Андраш Варро, Ласло Сами Шарлота Вегвари (1 Ш)(57) Изобретение относится к гетерциклическим соединениям, в частноск получению производных пиримидо5,4-Ь 1,4 оксаэина А-ль 1 С 07 0 498/04//А 61 1; 31/535 где К( - С(-С 4-алкил; К - атом галогена или група-ЛБКб а Кэ Н и КаС(-С 4-алнил, замещенный гидроксилом,4-хлорфенилом или морфолинилом, илиК - С,-С 4-алкил или бенэил и 1 -С-С 4-гидроксиалкил или группа-(К К 6означает морфолинил, или пиперазинил,замещенный (С -С 4-алкил)оксикарбониломр К Н и 1 ( ( 04 алкилу КС (-С 4-алкил, моноэамегаенньп оксогруппой, цианогруппой аминокарбонилом,(С(-С 4)алкилоксикарбонилом или морфолинилкарбонилом, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказываютдействие на сердечно-сосудистую систему и могут найти применение в медицине. 1 ель - разработка способа получения соединений, обладаюг(их указаннымдействием. Получение ведут реакциейсоединения общей А-ль, где КК ,К з -указано вьппе, К 4-Н с соединением ф-лыК 4 Х, где К 4 - указано выше (кроме Н)и Х - атом галогена, и выделяют целевой продукт в виде свободного основа-,ния или его переводят в кислотно-аддитивную соль. 2 табл. ности в этом ряду соедине15 В качестве эталона использовали амрион, 55Амрион: 13-амино-(4-пиридил)- 2(1 Н)-пиридинон, значительно повышает минутный объем сердца больных, страдающих хронической недостаточ 5 15671 тивных веществ, которые в сравнении с известными веществами могут быть применены с большей безопасностью.Новые производные ииримидо 5,4-Ь 1,4 оксязиня, получаемые ио предпа 5 гаемому способу, в значительной степени соответствуют упомянутым фармакологическим требованиям.Повышаюций сокрятительную силу сердца эффект (Муосагйда 1 Соп 1 гастд 1 Рогсе далее сокраценно: МСГ) определяли в проведенных на живых организмах опытах по приводимым ниже методикам,Испытание на подвергнутых наркозу кошках.Животных наркотизировали внутривенным (д.ч.) введением 30 мг/кг натриевой соли пентобарбитяла, после че го ири искусственном дыхании ряскрьг вали их грудные клетки. После раскрытия перикарда прикрепляли прибор для измерения давления к эпикардиапьной поверхности левого желудочка сердца25 Кровяное давление измеряли посредством того, что катетер, соединенный с передатчиком давления и электро- манометром, вводили в бедренную артерию, Биологически активное вецество вводили либо внутривенно через введенную в бедренную вену канюлю, либо интрадуоденапьно (.Й.) через д.1кянюлю, В начале опыта вводили 0,2 мкг/кг изопротереноля (сокращенно: 1 Б) в качестве внутреннего стандарта для того, чтобы проконтролировать миокардияльную реактивность, а именно: наибольший МС 1-ответ мог изменяться при всех положительных ино 40тропных средствах в соответствии сличностью животного, Таким образом,изопротеренол применяли не в качестве эталона, а в качестве внутреннегостандарта.МСР-ответ выражали в процентном45изменении начального значения: действие 5 мг/кг исследуемого вещества,введенного внутривенно, сравнивалис действием 0,2 мкг/кг изопротерено-,50ла, введенного внутривенно, и выражали отношением, Полученные результатыпредставлены в табл, 2,23 6ностью сердца, после оряпьного введения и даже уменьыает сопротивлениепериферических кровеносных сосудов,но возможности его применения для терапевтических целей значительно ограничиваются действием, определяющимсяплохой картиной крови.Ио сравнению с предлагаемым изопротеренолом соединения проявляютаналогичное или более сильное действие, ироявлянн 1 ееся в повышении сокрятительной силы сердца. В качествеболее сильного (3 -адреноцептор-агониста изопротереноп вызывает измеримое МСР-повышение уже ири вводимойвнутривенно дозе 0,2 мкг/кг, но этотэффект краткосрочен, полностью обратим и не оказывает влияния на лараметры кровообращения. Ири действиисоединений, указанных в табл, 1, частота пульса повышается незначительноили совершенно не повышается.Действие некоторых соединений также исследовали после интрадеуденального введения, Соединение примера 4обладает сильным положительным изотропным действием в дозе 20 мг/кг илидаже после 5 мг/кг.Испытания соединения примеря 6 наподвергнутых наркозу собаках.Соединение вводили находяцимся поднаркозом собакам со вскрытой груднойклеткой внутривенно в количестве 0,5и 1,0 мг/кг или иитрадуоденяльно вколичестве 5 мг/кг. Ири внутривенномвведении в количестве 0,5 мг/кг величина МСР возрастала на 56/, коронарная циркуляция - на 34%. Ири этомпульс возрастал ня 6-7 Х, а систематическое артериальное кровяное давлениеуменьшалось на 10-15 Х,При внутривенном введении в количестве 1,0 мг/кг максимальное возрастание МСР составляло 46/ и установившаяся величина оставалась неизменнойв течение 10 мин, Пульс повышалсяпримерно на 131 (в течение 5 мин), акоронарная циркчляция в течение 10 минувеличивалась на 20 Х. Систематическое артериальное кровяное давлениеуменьшалось на 201Ири интрадуоденальном введении в количестве 5,0 мг/кг величина МСР возрастала примерно на 30% и оставалась неизменной в течение 60 мин,В соответствии с результатами фармакологических испытаний предлагаемые соединения могут быть применены для15 Ь 7123 где К1Кйгде К 5 -киллечения заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, прежде всегодля повышения деятельности недостаточно действующих сердечных мьппц, т,е. 5для лечения хронической недостаточности сердца и для улучшения коронарного кровообращения. Установлено,что соединения отличаются также низкой токсичностью. Все эти свойства говорят о том, что соединения имеютвесьма ценный спектр действия и безопасны при применении для терапевтических целейДля терапевтических целей получае-;15мые по предлагаемому способу новыепиримидо 5,4-Ь 1,41 оксазины, принимая во внимание условия резорбции,в большинстве случаев применяют в суточных дозах между 0,2 мг/кг веса тела и 250 мг/кг, предпочтительно между 0,2 мг/кг и 50 мг/кг, причем в некоторых случаях суточную дозу разделяют на несколько частей,Для терапевтического применения 25новые соединения наиболее целесообразно перерабатывать в фармацевтические препараты, причем препараты получают посредством того, что биологически активное вещество смешивают с применяемыми для получения лекарственных препаратов, пригодными для энтерального или парентерального введения нетоксичными инертными твердымиили жидкими носителями и/или вспомогательными веществами. Подходящимивеществами-носителями являются, например вода, желатин лактоза, крахмал пектин, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и растительные 4 Омасла. В качестве вспомогательных веществ применение могут находить,например, консервирующее средство исмачиватель (поверхностно-активноевещество), а также эмулъгаторы, буфер 45ные вещества и вещества, придающиеаромат. С помощью указанных веществ-носителей и вспомогательных веществ прел О лагаемые биологически активные вещества могут быть превращены в обычные фармацевтические препараты, среди которых могут быть указаны твердые лекарственные формы, например таблетки, капсулы, пилюли, суппозитории и т.п., или жидкие формы, например растворы в воде или масле, суспензии, эмульсии или сиропы, а также пригодные для инъекций растворы, суспензии и эмульсии.11 р и м е р 19. Получение таблеток.Состав (в расчете на 1000 таблеток), г:Фумарат основания пОпримеру 6 10Лактоза 185Иикрокристаллическаяцеллюлоза 25Тальк 5Кукурузныи крахмал 73Стеарат магния 2Компоненты смешивали друг с другом, смесь гомогенизировали, после чего из смеси отпрессовывали таблетки, которые содержали по 10 мг биологически активного вещества.П р и м е р 20. Пол 1 чение раствора для инъекций.Состав (в расчете на 2 л раствора):фумарат основания попримеру 6, г 2Хлористый натрий, г 20Вода для инъекционныхцелей 8,Ь, мл ДО 2(10Из указанных компонентов приготавливали раствор, который помещали в ампулы и стерилизовали. Одна ампула содержала 2 мл раствораформула изобретения Способ получения производных пиримидо 5,4-Ъ 1,ч 1 оксазина Общей фор- мулы С (-С-алкил;галоген или группа -111(51 61 водород, К- С, -С-алкил, замещенный ги 11 роксилом, 4-хлорфенилом или морфолини 1- (,1-(-алкилили бензил, К - 01-С-гидроксиалкил, или группаИ 15 К 6 Оэнач 1 рт морро инилу или пиперазинил, замещенный (С-С 4-сЦ 1 К 1 Я 1) ОксикарбонилОГ 1атом водор 11 и.1 и С -С -ал 1 4гидрахлар К 4 - С -С-алкил, монозамеценныйаксагруппай, цианогруппой,аминакарбонилом, С-С 4-алкилаксикарбонилам или морфалинилкарбонилам,или их кислатно-аддитивных солей,о т л и ч а ю г и й с я тем, чтосоединение абцей формулы М-морфолинил2-(4-Морфолинил)-этил-амина4-Этаксикарбонил-пиперазигде К- Кимеют ук аз анные з на че н ия,подвергают взаимодействию с соединвнием формулыгде К 4 имеет указанные значения;Х - галоген,и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или ега переводятв кислатно-аддитивную соль,1,3 1,0 1,3 0,8 1 0 18 Амрион Составитель З.ЛатыповаРедактор Л,Гратилло Техред Л.Сердюкова Корректор Э.Лончаков Подписно Тираж 33 1231Государствен113 ак ГКНТ СССР ям и открытиям наб., д. 4/5 эобрет Раушс го комитета и 5, Москва, Ж 11 1 иэводственно-издательский комбинат Патент