Способ получения 4-замещенных 6, 7-диокси-2(1н)-хиназолинон 1-пропионовых кислот

СОЮЗ СОВЕТСОЦИАЛИСРЕСПУБЛИ х А В 239 80 А 6 К Фвегасаив ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕН урко, Сеймур Д.Леей и Альфонсо УДАРСТВЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(71) Орто Фармасьютикал Корпорейшн(57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности 6,7-диокси(1 Н)-хиназолинон-пропионовых кислот, которые могут быть замещены в 4-м положении низшим алкилом или галоидалкилом, низшим циклоалкилом, проявившим почечное сосудорасширяющее действие, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведутиз соответствующих 6,7-диметокси(1 Н)-хиназолинонов и метакрилата в присутствии триметилбензиламмония.с последующей обработкой НВг при кипячении в среде СН СООН и выделением целево- ЬР го продукта. Новые соединения в дозе а 13,9 мг/кг увеличивают почечный кровоток, снижают почечное сосудистое сопротивление и среднее артериальное давление. 3 табл, 1407398Изобретение относится к способу олучения 4-эамещенных 6,7-диокси(1 Н)-хиназолинон-пропионовых кисот общей формулы НО10 де К, - водород, низший алкил, гало идзамещенный низший алкил, низший циклоалкил, оторые являются почечными сосудорасиряющнми средствами и могут найти рименение в медицине. 20Цель изобретения - получение ноых производных хиназолинона, облаающих почечной сосудорасширяющей ктивностью, превосходящих по актив- ости известные производные хиназолиона,П р и м е р 1. Получение 4-В.- 6,7-диметокси(1 Н)-хиназолинон- метилпропионатов. Соответствующим образом замещен2(1 Н)-хинаэолинон (5 г) помещают в смесь метанола (75 моль), хлорофора (100 мл), метилакрилата (125 мл)избыточного количества Тритона В (40%-ный метанольный раствор). Смесь йагревают при температуре дефлегмаи перемешивании в течение 4-16 ч. ,раствор охлаждают и после выпаривания растворителя и хроматографирования на силикагеле получают названные 40 соединения со значениями радикала Й приведенными в табл, 1, Т а б ли ц а 14О Т.пл., С6-188 55-157 40-143П одолжение табл.1 132-134 120-122 112-114 Масло 122-124 107-110 100-104 Масло СН 7 зо-,С Н3 Н-С НСН, Е 1 т клобутил 140-142 103-105 лопентил лопентилметил П р и м е р 2. 6.7-Диокси-метил( 1 Н)-хиназолин-пропионовойкислоты моногидрат.ЬСуспензию метил,7-диметокси- -метнл(1 Н)-хиназолинон-пропиона" та (1,53 г, 5 ммоль), уксусной кис" лоты (20 мл) и 48%-водный НВг (15 мл) нагревают при температуредефлегмации в течение 120 ч в атмосфере азота. Растворитель отгоняют в вакууме и получают зеленоватую бромисто-водородную соль (выход 1,5 г, 88,2%), т.пл. 292-295 С. Раствор этой соли в метаноле (5 мл) обрабатывают насыщенным водньм раствором ЮаНСО до получения рН нейтральной среды. Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают, проьквают ацетоном и получают целевой продукт (выход 1,0 г, 76,9%) в виде бледно-зеленого твердого вещества, т.пл. 308-310 С, ЯМР ТФК 7,80 (с, 1 Н, 5-Н); 7,46 (с,ТМС 1 Н, 8-Н); 4,66-5,08 (м, 2 Н,2 -Н); 3,13 (м, 5 Н, 1 -Н,4-СН ), М 264.В табл. 2 представлены температура плавления и выход соединений в виде свободных кислот, в виде их трехкалийных солей или в виде бромисто-водородных солей.1407398 Таблица 2 оТ.пл С/выход, 7, соединения в видесвободной кис- лоты СоединеннеУ трехкалийной соли бромисто-водородной соли 231-232/57,8 257-259/82,5 300/96,9 310/76,6 305-306/3,8 310-312/97,2 Разл. 300/74,0 264-266/42,8 222-224/79,2 7 н-Пентил 8 н-Гексил Разл. 1220/68,2 9 н-Гептил 302-304 /80,0 259-261/100,0 10 н-Октил11 н-Децил12 Циклобутил 276-278/88,0 298-300/91,5 Циклопентил 14 Циклопентилметил 262-264/79,0 Получение исходных соединений.П р и и е р 3. 3,4-Диметоксифенилизоцианат.. Фосген (4-эквивалента) барботируют со средней скоростью в 3-горлый сосуд, содержащий раствор 3,4-димет оксианилина (1-эквивалент) в бензоле (2 л). Сосуд охлаждают в ледяной бане 15 мин и затем раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 1-3/4 ч, добавляют избыточное количество фосгена. Затем реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение ночи и растворитель отгоняют под вакуумом. Добавляют ацетон и снова растворитель отгоняют под вакуумом, получают темно- коричневый маслянистый остаток, который подвергают перегонке при 132- 134 С и давлении 0,6 мм. Выход 22,5 г. 40 1 Н23 СР4 Этил5 Пропил6 Изопропил 125-130/22,2 308-310/84,5 328-329/71,4 310-312/73,3 275-277/72,3 242-246/64,3 248-250/91,6 238-240/55,1 164-166/71,6 228-230/8,9 276-278/74,6 П р и м е р 4. М-(3,4-Днметокси- . фенил) -И -пропионилмочевина.)Смесь 3,4-диметоксифенилизоцианата (26,0 г, 145 ммоль) и пропионамида (10,61 г, 145 ммоль) подвергают при 160-165 ОС в течение 1,5 ч. Образуется однородный бледно-желтый раствор, который твердеет через 15 мин.Нагревание прекращают и охлаждают сосуд, Смесь растирают с ацетоном и полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат. Выход 32,45 г, т.пл. 193-197 С,П р и м е р 5. 6,7-Диметокси- -этил(1 Н) -хиназолинон.Суспензию М-(3,4-диметоксифенил)- -И -пропионилмочевины (32,45 г, 128 ммоль) в полифосфорной кислоте (375,12 г, 1109 ммоль) нагревают приТаблица 3 Структура К,Соль илиоснование Почечный кровоток Почечное сосудистое сопро тивление реднеерте риаль"ое давение 13,9 Бромисто- +14 водородная соль-18 5 14073 130-135 С в атмосфере азота при интенсивном перемешивании в течение 3,5 ч. Смесь вливают в 500 г ледяной волы и перемешивают. Раствор подще 5 лачивают до рН 5,5 с помощью концент; рированнойЯНОН и оставляют до выпадения осадка.Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат и получают 7,40 г твердого белого вещества. фильтрат экстрагируют СНС 1 (5250 мм) органический экстракт сушат (над МАЗО), растворитель отгоняют в вакууме и получают желтовато-коричне вое твердое вещество, которое растирают с ацетоном, отфильтровывают и получают желтовато-коричневое твердое вещество (4,98 г). Образец суспендируют в воде, снова сушат, т.пл. 263- 20 265 С.р ТфК 7,50 (с, 1 Н, 5-Н); 7,23 (с,ТМС 1 Н, 8-Н); 4,30 (с, ЗН, 6или 7-ОСН); 4,17 (с, ЗН,6 или 7-ОСН); 3,50 (к, 2 Н, 251 = 8 Гц) СН СНу); 1,70(т, ЗН, 1 = Ф Гц, СН,СН,).Биологическую активность новых хиназолинов определяли по методу Со 1 йЬеге Ь.1., Боппе 11 е Р.Р.р . ЭО МсИау Т.Ь. (1968).Взрослых дворняжек анестезировали и подготовили для проведения электромагнитных измерений кровотока в почечной артерии. В сонную артерию ввеСоеди- Общая суммарнаякения, доза, мг/кг,У внутривенно 98 6ли иглу для измерения артериальногодавления и препараты вводили внутривенно, Частоту сердечных сокращенийизмеряли с помощью кардиотахометра,Сопротивление почечного сосуда вычисляли как отношение среднего артериального давления к кровотоку почечной артерии. Допамин вводили внутривенно с расходом 3 мг/кг/мин в течение 10 мин (1 мл/мин) для определения реакции каждой собаки на стимуляцию почечного допаминового рецептора. Совокупные данные доза - ответполучили путем введения тестового соединения с постепенно возрастающей(обычно в 3 раза) скоростью введе"ния, причем каждой собаке препаратвводили в течение 5 мин. Для каждойподопытной собаки вычислили максимальное процентное увеличение почечногоартериального кровотока (или понижение сопротивления почечного сосуда)по сравнению с этими величинами довведения препарата. Почечную сосудорасширяющую активность сравнивают с активностью известного сосудорасширяющего соединения ОКР 14558 (6,7-диметокси-метил- -2(1 Н)-хиназолином).Сравнительные данные полученной сосудорасширяющей активности в анестезированной собаке приведены в табл. 3. Максимальное процентное изменениеили Поче сосу тое с к к 2 Трехк алий- +ная соль н-Гексил т етр 0,75 ОКР14558 низший злкил щенный низший алшнй циклоалкил, йсятей, что формулы К Б водород лоидзам кил, ни ающ е общейл и е 4 3 О 45 значения,ию с метилакритона В приолуче нноее общей фор анные дейст твин ия и динен где К имеетпбдвергают врилатом в пртемпературепромежуточноемулы ука заим исут кипе Фор б ре тения а Способ лучения 4-заме (1 Н)-хинаэолинслот общей форму нных-диоксиновых ки Н 2 СООК О СООСИз тил Трехкалий ная соль, моногидрат Полученные соединения в активной дозе, применяемой при получении биологических данных, не обнаруживают каких-либо вредных побочных эффектовТаким образом, полученные соединения согласно изобретению по комплексу свойств, выражающемуся в усиле нии почечного кровотока, уменьшении почечного сопротивления и среднего артериального давления, превосходят известное соединенйе и могут быть использованы в медицине. 8ЙродоЛжеиие табл.31407398 1 Ов среде уксусной кислоты с выделением целевого продукта в свободном виде. где К имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с бромистоводородной кислотой при кипячении Составитель Г.ЖуковаТехред А,Кравчук Редактор М, Келемеш. Корректор М.Максимишинец Заказ 3213)58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4)5