Способ получения 4-галогензамещенных дигидропиранов

Союз Советских Социалистических Республик/2704702/23-04 (23) Приоритет 210777 (32) 090976 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(53) УДК 547.812. .5.07 (088.8) Опубликовано 07 Л 281. Бюллетень М 45 Дата опубликования описания 07.1281 ИностранцыТомас Мотт Бреннан, Даниэль Патрик БрэннегэнПол Дуглас Викс и Дональд Эрнст Кухла(72) Авторы изобретения Иностранная фирма фПфайзер Инк(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ГАЛОГЕНЭАИЕЩЕННЫХ ДИГИДРОПИРАНОВс(, Ст 1 Ф О (11 Во 0 К 10 Изобретение относится к новому способу получения 4-галогензамещенных дигидропиранов общей формулы где к - атом водорода или алкилС 1-ф уатом водорода, алкил С 4. 15или -СОСН группа,атом хлора или брома.Эти соединения являются промежуточными продуктами в синтезе мальтола и его производных. 20Известен способ получения 4-хлори 4-бром-б-метокси-метилН-пиран-З(бН)-она, заключающийся в том,что эпоксид окнсляют действием натриевой соли иодной кислоты в присутствии окиси рутения с последующей обработкой полученного эпоксикетона 20 бромистым литием или хлористым литием в тетрагндрофуранепри 65 С по схеме30 Недостатком данного способа является недостаточно высокий выходцелевого продукта (60,8) и то, чтопроцесс проводят в две стадии 1.Целью изобретения является увеличение выхода и расширение ассорти-,мента целевых продуктов, а такжеупрощение процесса,Эта цель достигается тем, что соединение формулы где и. и к имеют вышеуказанныезначения, 888822/0 И 0 подвергают взаимодействию по крайней мере с одним эквивалентом 1 алогенирующего агента, выбранного из группы, включающей хлор, бром, хлористый бром, хлорноватистую кислоту, бромноватистую кислоту или их смеси, в среде растворителя при температуре от - 10-С до температуры окружающей среды.Этот способ позволяет проводить процесс в одну стадию и повысить выход целевых продуктов до 93-993, а также получить наряду с известными соединениями новые соединения Формулы (Г), где Х - атом брома или хлора, к - метил или этил и атом водорода и Х - атом брома, Я атом водорода илиметил и 1 - -СОСН3 группа.Способ иллюстрирован следующими примерами.Подходящими растворителями для данного процесса являются вода, алканол или диол с 1-4 углеродными атомами, предпочтительно метанол, простой эфир с 2 - 10 атомами углерода, предпочтительно тетрагидрофуран или изопропиловый эфир, низкомолекулярные кетоны, предпочтительно ацетон, нитрилы с низким молекулярным весом, сложные эфиры или амиды.Соединение формулы (11) может быть получено с помощью реакции производноге фурфурилового спирта формулы где 1 имеет вышеуказанные значения, в водном растворе по крайней мере с одним эквивалентом галогенсодержащего окислителя, выбранного из хлора, брома, хлористого брома, хлорноватистой кислоты, бромноватистой кислоты или их смесей, при температуре от -50 до +50 С предпочтительно при комнатной температуре, до тех пор, пока реакция по существу не завершится. Процесс может проводиться в присутствии сорастворителя. Соединение Формулы (1) может быть приготовлено непосредственно из соответствующего фурфурилового спирта взаимодействием в среде растворителя при температуре от -50 до +50 С, по крайней мере с двумя эквивалентами одного из вышеупомянутых галогенсодержащих окислителей до тех пор, пока реакция по существу не окончитсяГалогенсодержащий окислитель выбирается из хлора, брома, хлористого брома, хлорноватистой или бромноватистой кислоты или их смесей. Хлористый бром может быть получен на месте добавлением хлора к раствору бромистого натрия или калия или путем добавления брома к раствору хло 5 0 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 ристого натрия или калия, Хлорноватистая и бромноватистая кислотымогут быть получены на месте с помощью добавления водной кислоты(хлорной, серной или брсмистоводородной) к раствору гипогалита щелочного или щелочноземельного металла,например ИаОС 1, КОС 1 или Са(ОСГ).Предпочитаемыми галогенсодержащимиокислителями являются хлор и хлористый бром.Соединение 6-оксиН-пиран(6 Н) --он формулы (11) может быть получено по реакции соответствующего Фурфурилового спирта с одним эквивалентом галогенсодержащего окислителя. Это соединение легко превращается в требуемый 4-галоид-б-оксиН-пиран(бН)-он Формулы (1) по реакцииего с дополнительным эквивалентомгалогенного окислителя, который вданном процессе выполняет роль галогенирующего агента.П р и м е р ы 1, 2 и 3 иллюстрируют получение соединений Формулы(Г) непосредственно из Фурфуриловыхспиртов без выделения промежуточныхпродуктов Формулы (11).В примерах, где цаются спектральные данные, данные химического сдвига ЯМР сообщаются с помощью общепринятых в литературе символов, ивсе сдвиги выражаются как 5; единициз тетраметилсилана:с синглетд дублетт триплеткв квартетм мультиплетш широкийП р и м е р 1. 4-Бром-б-окси-метилН-пиран(бН)-он.К раствору 25 г 1-(2-фурил)-1-этанола в 125 мл тетрагидрофуранаи 125 мл воды при 0-5 С добавляютпо каплям 2,2 эквивалента брома, температуру поддерживают около 5-10 С.оПосле добавления брома раствор перемешивают при комнатной температурев течение 30 мин и рН доводят до2,1 с помощью 2 н.раствора едкогонатра. Реакционную смесь экстрагируютэтилацетатом (3 100 мл). Этилацетатные экстракты объединяют, сушат надсульфатом магния, фильтруют и сушатдосуха. Осадок хроматографируют насиликагеле и элюируют смесью хлороформа и этилацетата (95;5). Продуктпредставляет собой оранжевое масло,которое повторно хроматографируютна силикагеле и элюируют смесью хлороформа и этилацетата (95:5),888822 Формула изобретения ВО О К гдеатом водорода или алкил С.,атом водорода, алкил С, лили -СОСН З группа,атом хлора или брома,ч а ю щ и й с я тем, что,упрощения процесса, повышеода и расширения ассортиментапродуктов, соединение форотли с целью ния вых целевых мулы 45 Составитель И. Дьяченко Редактор П. Горькова Техред С.Мигунова Корректор Г. РешетникЗаказ 10753/19 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5(1,0-1,3/ЗН,т), и 4-бром-б-оксиН-пиран-(6 Н)-он. ЯМР (СДС, Ф)7,4 (1 Н,д); 5,5 (1 Н,д); 4,6 (2 Н,дублет, дублета).П р и м е р 3Способ по примеру1 повторяют с использованием хлоравместо брома и соответствующих фурфуриловых спиртов с получением следующих соединений;4-хлор-б-окси-метилН-пиран- (6 Н) -он: ЯМР (СДС 3 ьоф): 7, 1 (1 Н,д);(1 Н,д); 4, 4-4, 9 (2 Н, дублет, дублета) (добавлялся Д)0) . 20П р и м е р 4. 4-хлор-б-метокси-метилН-пиран-З-(бН)-он.К раствору б-метокси-метилН-пиран(бН)-она (0,05 моль) в 70 млдихлорметана при - 10 С добавляют 25хлор (О, 05 моль) с помощью трубкидля ввода газаПосле этого добавления медленно добавляют триэтиламин(0,05 моль) при поддержании температуры при -10 С. Через 30 мин перемешивания реакционной смеси даютподогреться до комнатной температуры, фильтруют ее для удаления хлоргидрата триэтиламина, а растворительудаляют под вакуумом. Повторное растворение неочищенного продукта всмеси простого эфира и бензола ифильтрование удаляют последние следыхлоргидрата триэтиламина. Удалениерастворителя даат 4-хлор-б-метокси-метилН(бН) -он (выход 99) . 40Анализ ЯМР сигналов при 5,05 и 5,25ясно показывает два дублета в соотношении 3:1, соответствующем протону при Сдвух возможных изомеровсоединенияП р и м е р 5. 4-Бром-б-метокси-метилН-пиран-З-(6 Н)-он.Процедуру по примеру 4 повторяютпри замене хлора бромом, и получают4-бром-б-метокси-метилН-пиран(6 Н)-он с выходом 93.П р и м е р б. 4-Бром-б-ацетилН-пиран-(6 Н)-онРаствор б-ацетилН-пиранв (6 Н)-она в дихлорметане бромируют55по примеру 1, получают 4-бром-бацетилН-пиран(6 Н) -он, т.пл., 78-80"СМасс-спектр соединения показывает ожидаемые родственные пики при 234 и 236 масс-единицах,П р и м е р 7. 4-Бром-б-ацетил- -2-метилН-З-(6 Н)-он.Процедуру по примеру 6 повторяют с б-ацетил-метилН-пиран-.(6 Н) - -оном, получают 4-бром-ацетил- -метилН-З-(бН)-он, который показывает массы 249,96 и 247,96 с помощью масс-спектроскопии и следующие ЯМР спектры; (сГ, СДСР): 7,3 (1 Н,д) 1 6,4 (1 Н, дублет дублета)у 4,7 (1 Н,кв) 1 2,2 (ЗН, с)р 1,4 (ЗН, с). Способ получения 4-галогензамещенных дигидропиранов общей формулы гдеиимеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию по крайней мере с одним эквивалентом галогенирующего агента, выбранного изгруппы, включающей хлор, бром, хлористый бром, хлорноватистую кислоту, бромноватистую кислоту или ихсмеси, в среде растворителя при температуре от -10 С до температурыокружающей среды.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Н. Рац 1 яеп. К. ЕЪегя 1 е 1 папд Х. КоеЪегп 1 сЕ, Е 1 пйасЬеОпыапдипЧ чоп Ероху-)е 1 ояеп 1 пОеяоху-,кегояеп апд 1 п П 1 деяохуКао 1 еояеп, Те 1 гаЬед. Ье.1974, Р 49-50, с. 4377 (прототип).