Способ получения -гомостероидов

(23) Приорите 325,09,74(32) 26.09.73 Гасударстзеаб поихтет 69 еов Макаров СССР оа деми изоорапай и евритвй(31) 13763)73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.09.78.Бтоллетень %36 (45) Дата опубликования описания 21.08,78(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3; -ГОИОСТЕРОИДОВ вязьодинарпунктирами сможет быть лтиогрупода, ивнотыо. Известен способ получ аключаюшийся в том, ч сульфидов,ефин подИзобретение относится к способу по-лучения не описанных в литературе 2 - 1гомостероидов общей формулы 1 где обозначеннаяв положении 16, 17ная илн двойная;К - водород или метил;Р- ацилтиогруппа, содержашая1-10 атомов углерода, или алкипа, содержащая 1-5 атомов углеробладающих биологической акт 2вергают взаимодействию с меркаптаном ИИспользование известной реакции позволяет получать новые 2 -гомостероиды обшей формулы 1, проявлякнпие фармакологическую активность.Бель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных 2- -гомостероидов.Согласно данному изобретению описываетси способ получения З -гомостерои" дов обшей формулы 1, заключающийся в том, что З -гомостероид обшей формулы Пгде Й имеет вышеуказанное знвчение,подвергают взаимодействию с соединением формулы К - Н, гдеимеет2 ЯВышеуказанное значение, с последующимвыделением целевого продукта,2 -Гомостероид обшей формулы 11предпочтительно подвергают взаимодей-,ствию с тиоуксусной или тиоввлериановой кислотой, или с зтилмерквптаномав присутствии пирндина.Реакцию можно проводить в инертномрастворителе, таком как эфир, напримердиоксан или тетрагидрофурац, или спирт,как метанол или зтанол, или в хлоруглеводороде, как хлороформ, Реагенты, на 15пример, тиокарбоновую кислоту, целесообразно применять в избытке, при этомони могут служить в качестве растворителей.Исходные соединения можно получатьследующим образом.Иэ 17 О Ж-этинилф, 173 -диокси-гомоандрост-ена получают известным способом соединения Гриньяра, коЯторое действием СО переводят в произ.водное пропиоловой кислоты. Натриевуюсоль полученного таким образом производного пропиоловой кислоты гицрируют вприсутствии пвлладия на угле в водномэтаноле до поглощения 1 мол, зкв. водоЗОрода. Образовавшееся производное акриловой кислоты самопроизвольно лактонизируется и затем его гидрируют до поглощения второго молекулярного эквивалента водорода. Окислением по Оппенауэ35ру и 6,7-дегидрироввнием получают насыщенное в положении 16,17 соединение формулы П, где Р представляетсобой метил.16,17 -Насыщенные исходные соеди 40нения формулы П, где К 1 - водород,можно получать следующим образом.Метиловый эфир 2 -гомоэстрона восстанавливают по Берчу в 3,17 О Ь -диол-метиловый эфир Д -гомо,5( 10)-эстрвдиена, который окисляют в 170-кетон, в кетон подвергают взаимодействию с зтинилмагнийгалогенидом, Слабокислым гидролизом, например, посредством50щавелевой кислоты, получают Д-гомоО й -этинилО -окси( 10) -зстренЗ-он, из которого реакцией Гриньярвдействием СО и гидрированием, какзто описано выше для 10-метилзвмещейного соединения, получают лвктон 3-55-эстрена с -ил-пропионовой кислоты.Окислением получают лактон 3-(2 -гомо.179,6 -окси-оксо( 10) -эстренО в -ил)-пропионовой кислоты. Изоме-риэвцией 5(10)-двойной связи и 6,7-дегидрироввнием получают иэ него исходное вещество.Исходные соединения с двойной связью 16, 17 получают из 2 -гомо,16-андро стадиен5 -ол-она (для получения соединении, в которых К обознкачает метил), который подвергают взаимодействию с реактивом Гриньярв (ВР М -СН -СН-СН.или пред 0почтительно с соответствующим соединением лития, защитную альдегидную функцию переводят в кислотную функцию и продукт реакции лактонизируют подкйслением. Аналогично получают 16,17-ненасыщенные исходные продукта,. в которых Е - водород, из метилового эфира 2 -гомозстрона, который бромируют, дегидробромируют, вводят двойную связь 16,17 и затем вышеописанными приемами осуществляют восстановление ароматического иольцапо Берчу, окисление 17 д -оксигруппы, введение боковой цепи пропионовой кислоты реакцией Гриньяра или конденсацию пропиоловой кислотой с помощью КОН, лактонизацию боковой цепи пропионовой кислоты и гидролиз 3-эфиргруппировки.П р и м е р 1. Раствор 1 г 3-оксо- -О -гомо,24.-динорФ -хола- -4,6-диен,17. О -лактона в 6 мл тиоуксусной кислоты выдерживают 3 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленным ЙаОН и водой, высушивают 8080, и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, Элюируютсмесью эфир-гексан (1:1), получают чистый 7 Ж -ацетилтио-оксо-О -гомо,24-динара й -хол-ен,17 сб-лактон; т.пл. 193-195 С (метанол);бд =1900 Ж 11 = 26 (с=01в диоксане).Исходное вещество получают следующим образом.3 ф -АцетоксисС -этинил-окси-,ц -гомоандрост 5-ен переводят бутиллитием в соль лития, которую посредствомреакции с СОо превращщот в 3 Д 17 аф-диокси-Э -го мопре гн-ен-ин1 о-карбоновую кислоту; т.пл, 194-196 С; ойр = -123Эту кислоту в щелочном растворе каталитически гидрируют и после подкисле.- ния получают 3 ф -окси- .) -гомо,24- -динорО сб -хола,20-диен,17 с- -лактон; т.пл, 205-207 С;0 =-43 .-хол-ен,17 О -лактона, 160 млциклогексвнонв и 400 мл толуола, сначала отгоняют 80 мл растворителя приперемешивании в атмосфере вргона. Затем10прибавляют 15 г трет-бутилата алюминия и нагревают 2 ч с обратным холодильником и водоотделителем, затем реакционную смесь упаривают. до объема15приблизительно 200 мл, затем выливают,.в разбавленную ледяной водой солянуюкислоту и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, высушивают МО 2604 и даРиввют в высоком вакууме при 140 С20и затем хроматографируют на силикагеле,смесью хлористый метилен-ацетон (95:5)выделяют 10,3 г чистого 3-оксо -гомо1,2 4-динор70 с -хол-ен3, 17 а-лактона; т,пл. 220-221 С (вцетон-изоо 25пропиловый эфир);41 =16600;а, = + 72ЗЭК раствору из 4 г 3-оксо-гомо 24-динор 170 К -хол-ен, 17 а -ФЗО-лактона в 200 мл диоксана, содержащего6,5%. НС 2, прибавляют в течение3 мин раствор 3,1 г 2,3-дихлор,6-дицианобензохинона в 50 мл диоксана,содержащего 6,5% НС, Затем смесь75перемешивают в течение 7 мин при комнатной температуре, добавляют 50 гЯ аНСО, после этого перемешивают30 мин, при комнатной температуре споследующим нагреванием в течение30 мин с обратным холодильником, Смесь4 Оохл "ждают, осадок отфильтровывают, ифильтрат фильтруют через 100 г адокс13. элюируют этилацетатом. Эти фильтраты вместе упвриввют в вакууме, Остаток хроматографируют на 200 г сиди 45кагеля, Смесью метиленхлорид-ацетонфоомула изобретения, Способ получения Э -гомостероидовформулы 1 где обозначенная пунктирамположениие 16, 17 можетная или двоиная,К - водород или метилЯд - ацилтиогруппа, содератомов углерода иливлкилтио-группа, содержвшмов углерода, о т л и ч в ютем, что 13 -гомостероид ф яэь ть одинарая 1-1 ая 1-5 втошийся улы 11 П р и м е р 3, 2,4 г 3-оксо) -гомо7 д с-прегна,6, 1 6-триен1, 170-кврболактонв суспендируют в смеси9,2 мл метанола и 2,4 мл воды. К этойсуспенэии прибавляют 1,92 г тиовалериановой кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.Тиовалерианат охлаждают разбавлениемводой, отсасывают на нутче и промывают водой до нейтральной реакции. Высушенный остаток кристаллизуют изводного метанола, Получают 2,4 г 7-( валерилтио) -З-оксо-,ц -гомой-прегна, 1 6-диен1, 17 д -карболактонв.УФ МЖс 238 нм, 6 = 18700,П р и м е р 4. 5,6 г 3-оксо -гомоЮ,-прегна,6, 16-триен, 17(М-карболактона кипятят в 16,5 мл этилмеркаптвна и 1,7 мл пиперидина в течение трех дней, затем отгоняют растворитель в вакууме и остаток кристаллиэуют иэ метанола, получают. 3,1 г 7 Ж-(этилтио)-3-оксо -гомоа 6 -прегна,16-диен, 17 а -карболвктона.УФЯ =240 нм; ; =16000,626706 Составитель Т. ЛевашоваРедактор Л, Герасимова ТехредН, Бабурка Корректор Е. Папп Заказ 5471/22 Тираж 559 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где К имеет вышеуказанное значение,подвергают взаимодействию с соединением формулы й - Н где-К имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с тиоуксусной или тиовалериановой кислотой,3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что соединение формулыП подвергают взаимодействию с этилмеркаптаном в присутствии пиридина.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.,