Способ получения эндо=цис=бицикло 3. 3. 0=октен=6=ола=2 с использованием щелочного гидролиза

Сова Советских Социалистических Республик(45) Дата опубликования описания 07.04.82(72) Авторы изобретения К. К. Пивницкий, К, Ю. Чернюк и В. И, Мельникова Институт экспериментальной эндокрииологии и химии гормонов АМН СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНДО-ЦИС-БИЦИКЛО " В П 7 3,3,0-О КТ Е Н-ОЛА1 2 Изобретение относится к способу получения энда-цис-бицикло 3,3,0)-октен-б-ола-ключевого соединения в синтезе идезоксипростагландинов - важных физиологически-активных соединений,Известен способ получения энда-цис-би- циклаЗ,З,О-октен-б-олапутем взаимодействия 2,2-циклооктадиена,5 с ацетатом двухвалентной ртути в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты с последующим гидролизом полученной при этом смеси ацетатов экзо- и эндо-цис-бицикло 3,3,0)-октен-б-олов, выход 38% Ц,Недостатком способа является низкий выход и необходимость использования токсичной соли ртути.Наиболее близким к предложенному способу является способ получения эндоцис-бицикло 3,3,0)-октен-б-олапутем взаимодействия 2,2-циклооктадиена,5 с трифторацетатом таллия в абсолютно хлористом метилене при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим щелочным гидролизом полученной при этом с выходом 52 о/, смеси бициклических ненасыщенных трифторацетатов, их окислением СгО, в пиридине в соответствующие кетоны и восстановлением последних ХаВН, до получения смеси эндо-цис-бицикло 3,3 О-окреп-олаи эндо-цис-бицикло,3,0-октен-ола, из которой целевой продукт выделяют хроматографией 2.Недостатком способа является низкийвыход, трудность разделения изомерных5 соединений и необходимость применениятоксичной соли таллия,Целью изобретения является повышение выхода и улучшение технологии процесса,1 О Цель достигается при реализации способа получения эндо-цис-бицикло 3,3,0)-октен-олас использованием щелочного гидро- лиза, отличительная особенность которого 15 состоит в том, что диацетат эндо,эндо-цисбицикло 3,3,0)-акта ндиола,6 подвергают парциальному пиролизу путем пропускания его паров из испарителя снизу вверх через вертикально расположенную пустую квар цевую трубку в вакууме 14 - 38 мм рт. стпри 580 в 6 С с одновременным фракционироэанием пиролизата, возвратом непирслизованного диацетата в испаритель, отгон.- кой образующегося при этом ацетата эндо цис-бицикло 3,3,0)-октен-б-олаи последующим его гидролизом в водно-метанольном растворе едкого натра.Выход эндо-цис-бицнкло 3,3,0-октен-бола, считая на загруженный диацетат З 0 эндо,эндо- цис - бицикло 3,3,0)- октадиола32,6, составляет 49 - 67%, выход на превра-.щенный равен 56,7 - 73,5%,Парциальный пиролиз диацетата энцо,эндо-иис-бицикло 3,3,01-октандиола,6 осуществляют в изображенной на чертеже установке, путем пропускания его паров снизувверх через вертикально расположеннуюпустую кварцевую трубку в вакууме 14 -38 мм рт. ст при 580 - 600 С. При этом дпацетат частично превращается в ацстатэндо-иис-бицикло 3,3,0-октен-б-олаи образующаяся смесь обоих соединений поступает в дефлегматор, после фракционировайия в"котором енацетат отгоняется в приемник, а диацетат по байпасу возвращают виспаритель. Получаемый таким ооразомацетат эндо-иис-бицикло 3,3,01-октен-б-ол а 2 легко отделяется вакуумной перегонкойот небольших количеств исходного днацетата и продукта его полного пиролиза - иисбицикло 3,3,0)-октадиена,6,П р и м е р 1. Получение диацетата эндо-,эндо-иис-бицикло 3,3,0)-октандиол а,6 31.К раствору 1,07 г (0,006 моль) хлористого палладия и 0,51 г (0,012 моль) хлористого лития в 250 мл безводной уксусной кислоты прибавляют при 20 - 25 С 32,45 г(0,3 моль) Х,Х-циклооктадиена,5 п затем155,2 г (0,35 моль) тетраацетата свинца.Суспензию перемешивают в темноте до об- Зоразования раствора (50 ч). Непрореагировавший тетраацетат свинца разлагают добавлением в реакционную смесь 0,5 мл глицерина, упаривают на роторном испарителе-150 мл растворителя, остаток разбавляютводой до общего объема 800 мл и экстрагируют эфиром, Экракт промывают 50%-нымводным раствором ИаОН (до рН 7), насыщенным раствором КаС 1, сушат нада 504, растворитель упаривают на ротор сном испарителе, остаток перегоняют в вакууме, Получают 50,86 г (757) диацетатаэндо,эндо-цис-бицикло (3,3,0) - октандиола 2,6, Т. кип. 97 - 98 С/4 мм, рт. ст. Т. ял, 38 -40 С. ГЯ-спектр (, см-): 1250, 1725; 45ПМР-спектр (о,мд., СС 14); 1,25 - 1,87 м (8 Н,2 - СНСНг - ), 1,92 с (6 Н, 2 - ОСОСНз);2,63 м (2 Н, 2 - СН - ), 4,96 м (2 Н, 2 =СНОСОСН,); масс-спектр (т/е/% ): М+(206) отсутствует, 184(1), 166(б), 124(91), 50106(100), 95(39), 80(37), 67(22).Водный слой после экстракции фильтруют, выделяют 0,6 г (93%) металлического палладия.П р и м е р 2. Парциальный пйролиз диацетатаэндо,эндо-иис-бицикло 3,3,0)-октандиола,6.Процесс осуществляют в изображеннойяа чертеже установке. Погруженная в нагревательную баню 1 трехгорлая колба-испаритель 2 соединена с кварцевой трубкой3,помещенной в трубчатую электропечь 4.Насадка 5 соединяет кварцевую трубку 3 сдефлегматором 6, который через алонж 7соединен с приемником 8, погруженным в 65 охлаждающую баню 9. Байпас 10 (тефлоновая трубка с внутренним диаметром 1 мм) соединяет дефлегматор 6 с испарителем 2. Для этого в насадке 5 имеется соответствующего диаметра отросток 11, а колба-испаритель 2 снабжена капилляром 12. Для подачи инертного газа (Аг) колба 2 имеет капилляр 13, Для контроля фракционирования установка снабжена термометрами 14 и 15. Контроль температуры электропечи осуществляют с помощью термопары (хромель-копель). Нагревательная баня 1 содержит сплав Вуда, охлаждающая баня 9 - лед. Колба-испаритель 2, насадка 5 и дефлегматор 6 изготовлены из стекла марки Пирекс, Стеклянные детали установки соединены между собой стандартными шлифами (НШ). Колба-испаритель 2 и приемник 8 имеют объем 100 мл. Кварцевая трубка 3 имеет внутренний диаметр 25 мм, длину 300 мм, Протяженность обогреваемой электропечью 4 зоны составляет 250 мм. Дефлегматор 6 елочный, средней плотности, имеет внутренний диаметр 15 мм, длину 250 мм.Нагревательный элемент бани 1 и электропечь 4 подключены к сети переменного тока через ЛЛТР.27,63 г диацетата эндо,э"-о-иис-бпцпкло 3,3,0-октан-диола,6 помещают в колбу-испаритель 2 и нагревают до кипения при 38 мм рт. ст. и температуре печи 250 С. После начала конденсации паров диацетата в нижней части дефлегматора 6 и возврата конденсата по байпасу 10 з нспаритель 2 начинают пиролиз, повьшдая температуру печи 4 до 600 С. Ооразующийся пиролизат фракционируют в дефлегматоре 6, При этом неразложившийся диацетат (Т. кип. 190 в 1 С, термометр 14) возвращается по байпасу 10 в испаритель 2, а смесь, содержащая енацетат, уксусную кислоту и незначительные количества исходного диа. цетата и цис-бициклоЗ,З,О-октадисна,6 от. гоняют при 115 - 120 С (тсрмометр 15) н приемник 8. Непрерывность процссса и постоянство массопотока в установке обеспечивают постепенным повышением температуры бани 1 (225 - 250 С) по мере уменьшения количества диацетата в колбе-испарителе 2, Пиролиз заканчивают через 4 ч, установку охлаждают, промывают пентаном. Смывы объединяют с разбавленным пентаном пиролизатом (всего пентана 300 мл), промывают 50%-ным раствором ХаОН (до рН 7), насыщенным раствором ИаС 1, сушат над Ха,504, растворитель упаривают на роторном испарителе; - остаток перегоняют в вакууме. Получают 13,64 г ацетата эндо-цис-бицикло 3,3,0-октен-б. ола,Т: кип, 52 С/1 мм рт. ст, пР 1,4770; ИК- спектр (ч см-): 1250, 1725; ПМР-спектр (Ь, м. д СС 14): 1,25 - 1,81 м (4 Н, - СНгСН - ), 1,89 с (ЗН, ОСОСН:), 2,10 - 2,31 м (2 Н, - СНр - ), 2,62 - 3,28 м (2 Н,СН = СН - ); масс-спектр (т/е %): 166 (0,4, М+), 123 (1,6), 106 (100), 91 (41), 78 (4);2,23 г иис-бицикло 3,3,0-октадиена,6, Т. кип. 61 С/70 мм рт. ст, а 4. 1,4888; ПМР- спектр (6, м, д., СС 14): 1,88 - 2,77 м (4 Н, 2 - СН - ), 3,11 - 3,48 м (2 Н, 2 - СН - ), 5,44 м (4 Н, 2 - СН =. СН - ); масс-спектр (т/е/%) 166 (100 М+) 91 (90) 78 (44) 65 (4), 57 (3).Количество невступившего в реакцию исходного диацетата составляет 2,39 г (8,6%), Т, кип 94 - 9T С/2 мм рт. ст.Выход ацетата эндо-иис-бицикло 3,3,0- октен-ола, считая на превращенныйдиацетат, составляет 73,5%, выход на загруженный равен 67%.П р и м е р 3. Ацетат эндо-цис-бицикло 3,3,0-октен-ол,21,88 г диацетата энда, эндо-цис-бицикло 3,3,0-октандиола,6 пиролизуют в описанной выше установке при 580 С и 14 мм рт, ст. После окончания пиролиза установку промывают пентаном, смывы объединяют с пиролизатом и перегоняют в вакуу- ме. Получают 7,89 г ацетата эндо-иис-бицикло 3,3,0-октен-ола, Т. кип. 205 С/ /16 мм рт. ст., Возвращают 2,87 г (13%) исходного диацетата. Выход ацетата эндоцис-бицикло 3,3,0-октен-ола, считая на превращенный диацетат, составляет 56,7%, выход на загруженный равен 49%.П р и м е р 4. Эндо-иис-бицикло 3,3,0- октен-ола.25 г ацетата эндо-иис-бицикло 3,3,0-октен-олаобрабатывают 250 мл 10%-ного раствора ХаОН.В смеси вода-метанол (1: 2) в течение 2 ч при 20 - 25 С, затем реакционную смесь нейтрализуют 15% -ным водным раствором НС 1 и экстрагируют эфиром, Экстракт промывают насыщенным раствором КаС 1, сушат над Маг 304, растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,82 г (95%) эндо -иис- бицикло 3,3,0-октен - ола - 2, Т. кип. 56 С/2 мм рт. ст, пР 4 1,5105, ИК- спектр (ч, см- ) 3360; ПМР-спектр (б, м, д СС 14): 1,22 - 2,82 м (7 Н, 3 - СН 2 - , - СН - ), 3,03 м (1 Н, - СН - ), 3,89 - 4,42 м (1 Н, - СНОН), 4,28 с (1 Н, ОН), 5,31 - 5,68 м (2 Н, СН = СН); масс-спектр (т/е/%);.124 (1;17, М+), 106 (100), 91 (83),78 (78,5), 67 (27,7),П р и м е р 5, Эндо-иис-бицикло 3,3,0-октен-ол.17,25 г диацетата эндо-иис-бицикло 3,3,0-октен-олапиролизуют в описан Способ получения эндо-иис-бицикло3,3,0-октен-олас использованием щелочного гидролиза, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода и 3 О улучшения технологии процесса, диацетатэндо,эндо -цис- бицикло 3,3,0- октандиола,6 подвергают парциальному пиролизу путем пропускания его паров из испарителя снизу вверх через вертикально расположен ную пустую кварцевую трубку в вакууме14 - 38 мм рт, ст при 580 в 6 С с одновременным фракционированием пиролизата, возвратом непиролизованного диацетата в испаритель, отгонкой образующегося при 4 О этом ацетата эндо-иис-бицикло З,З,О-октен 6-олаи последующим его гидролизом в водно-метанольном растворе едкого натра. 45 бО 55 ной выше установке при 600 С и 38 мм рт. ст. После окончания пиролиза установку промывают 50 мл пентана, смывы объединяют с пиролизатом, нейтрализуют 50%-ным водным раствором МаОН, добавляют 125 мл 10%-ного раствора КаОН в смеси вода-метанол (1: 2) и выдерживают 2 ч при 25 С. Затем реакционную смесь нейтрализуют 15%-ным водным раствором НС 1 (40 мл), добавляют 100 мл воды и экстрагируютэтилацетатом; Экстракт промывают насыщенным раствором 1 ЧаС 1, сушат над Ха 2304, растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток перегоняют в вакууме. Получают 5,72 г (61%) эндо-цисбицикло 3,3,0-октен-ола, Т, кип, 96 - 98 С/20 мм, аР 4 1,5120.Предложенный способ при более высоком выходе не требует использования токсичных реагентов и позволяет получать целевой продукт с достаточной степенью чистоты обычной вакуумной перегонкой. Формула изобретения Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.1. Сус 11 за 11 оп охудап 1 е дц с 1 з, с 1 з Сус 1 оос 1 айепе,5, М, 1 ц 11 а, Е. Сообжег, Ап, Яц 1 гп., 67, 199 - 206 (1971).2. Тгапзаппц 1 аг Сус 1 ка 11 оп о 1 Сусоос 1 а,5-йепе 1 пдцсед Ьу ТЬа 111 цт (111) ТгН 1 цогасе 1 а 1 е У, Уагпада и др., Те 1 гаЬедгоп Бе 11., 2407 - 2408 (1977) - прототип.3. Сопчегз 1 оп о 1 Сусоос 1 а,5-д 1 епе Ыо 2,6-Иасе 1 оху Ь 1 сусо 3,3,0 ос 1 апе Ьу Ра 11 айцгп (11) сЬ 1 ог 1 де - 1.епд Те 1 га - Асе 1 а 1 е 1 п асе 11 с ас 1 д; Х-.йау Ое 1 егпппа 11 оп о 1 Ягцс 1 цге о 1 йе Ргодцс 1, К. М. Непгу и др. СЬет. Соппп., 112 - 113 (1974),780428 ло оставптель В,Техред И, За Редак ьков лотнов рректор С, фа любою. Заказ 3847274НПО Поиск Г одписноф открытий сударств 11303нп, Харьк. фил, п енто Изд. Ъо 131 Тираж 448нного комитета СССР по делам изобретений