Способ получения 2, 6-диэтинилпиперазинов

49251 В ОЛ ИС ЙЗОБР К АВТОРСКОМ Союз СоветскихСоциалистическихУеспбпии(45) Дата опубликования М. Кл.С 07 н, 5 осудорстооннми немотеСооото о 1 нннстроо СССРпо делом изобретенийи открытий УДК547,861,.3 (088,8) В. Мавров и В. Ф. Кучеров) Заявитель Институт органической химии им. Н елинска 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИЭТИНИЛПИПЕРАЗИНОВ получения новыхпипераэинов, соде ители при углеро Изобретение касаетс СН СН=С=Сйй соедине в частности жащих этинильные эамест ных атомах гетероциклв.Такие соединения могу ние в качестве полупроду биологически активных сОписывается новый спвестных 2,6- д й формулы найти пров для си не оединений особ получен нэтиннлпипера я раив нее не из нов обще нм твленК - алкил1ной цепью, содеда, бенэил, адамазаключающийсябутадиен,2 пос первичным аминНН, полученноеновое вминопроиэ с прямой или раэ ржашей 2-8 атомовитил, оксиалкил,в том, что 1,4- двергают вэаимодейом обшей формулы при этом бис-бро углеро 20 дибром- ствию К - алле ое общей ормулы ч ССН г 1 фй алкил, бенэил; СН СН=С=СНВг2где Й имеет укаэанное значение,выделяют и повторно обрабатывают первичным амином общей формулы й -Ц НФгде К имеет указанные значения,с последующим выделением целевого продукта известным способом.ВПроцесс желательно осуществлять принагревании, предпочтительно при 40-100 СДля гомогениэацни исходных компонентов процесс желательно проводить в присутствии растворителя, например спирта,ацетонитрила, диметилформамида, диоксана.2,6-Диэтинилпнперазины образуются ввиде смеси иэомеров, разделение которойосуществляют известным способом, либокристаллизацией их бнсхлоргидратов, либохроматографированием оснований на нейтральной окиси алюминия.Строение целевых продуктм подтверждено данными элементарного анализа, ИКн ПМР-спектрами,,. при комнатной температуре в стеклянной амнуле в течение 48 чвс. Реакционную смесьразбавляют водой, экстрагируют бензолом.,Растворйтель и невступивший исходный амйнлвыпариввют в вакууме, остаток перегоняютиз воротничковой колбы. Получают 0,49 г, других групп),Найдено, %: Ц 11,5317 20 2Вычислено, %: Й 11,10 3В ПМР-спектрах четко проявляются са-, налы, относящиеся к бензильной и алкильной группам при азоте и ацетиленовым протонам, которые проявляются в области 1,9- 2,2 м.д. в виде характерного дублета с 5 константой спин-спинового взаимодействия 1,9-2,1 гц.П р и м е р 1. Получение бис-(1-бромбутадиен,2 геил),бензилвмина. К раствору 6,4 г (0,06 моль) бензи16ламина в 40 мл диметилформамида при-обавляют при 25-35 С 16,2 г смеси изомерных дибромидов, содержащей 8,5 г(0,04 моль) 1,4-дибромбутадиена,2.Перемешивают 40 мин, реакционную смесьразбввшпотводой, экстрвгируют эфиром иразделяют на нейтральную и кислую фрак-).ции, Кислотную часть насьпцают поташеми экстрвгируют эфиромИз остатка послеудаления растворителя отгоняют в вакууме 20-15 мм рт, ст. исходный.бензиламин и получают 5,84 г неочищенного бис(выход 80%) в виде некристаллизующего-,ся масла. Для очистки продукт хроматографируют на нейтральной А 1 О (П сте 2 3пень активности по Брокману) при элюиро-ввнии смесь гексана с эфиром. ИК-спектр,см; 1960 (С)2 СС), 3060 (-СНВГ); фПМР-спектр в СС 1 ;е м.д.: 3,19 (двойной дублет, ф 2 и 6,5 гц, 4 Н, зпССН),23,6 (синглет, 2 Н, Рй. СН ), 5,28 (уширенный квартет,Я 5,9 и 6,5 гц, 2 Н, -СН),25,89 (двойной триплет,2 и 5,9 гц, 2 Н,-СНВГ ), 7,18 (синглет, 5 Н, С Н ).6 5Хлоргидрат, т. пл, 145 С (спирт).Найдено, % С 44,38; Н 3,96;нв 1 48,06; И 3,74 40С Н ВЪ С 1Вычислено, %: С 44,38; Н 3,98;НЯ 48,20; И 3,42П р и м е р 2, Получение бис-(1-бромбутадиен, 2-ил) -метилвмина,К раствору 1,2 г метнламина в 10 млдиметилформамида в атмосфере азота прилбавляют при комнатной температуре по каплям смесь изомерных дибромидов (16,2 г),содержащих 8,0 г 1,4-ди-бромбутадиенв 1,2, При этом температура поднимаетсядо 32 С. Выдерживают 2 часа при 30 Си обрабатывают аналогично описанному.Неочищенный бис-(1-бромбутадиен,2-ил- щ4)-метиламин хроматогрвфируют на нейтральной окиси алюминия (П степень активности) при элюировании смесью петролейнОго эфира с бензолом (5-10%). Получают3,7 г (выход)п 42%) бис-(1-бромбутадиен Бисхлоргидрат одного изомерв с т. пл, 198 о200 С (разложение, из спирта); ИК-спектр,)152-154 С (разложение); ИК-спектр 21 ЭОс,3210 с., широкая (ССН).Найдено, %:0121 т 3517 22 2 2Вычислено, %: С 1 21,75 П р и м в р 4. Получение 1-Р(-изобутил-К -бензил,6-диэтинилпиперазина.А. Смесь 1,1 г бис-(1-бромбутвдиен 1,2-ил)-бензилвминв, 1,1 г (5-кратный избыток) нзобутиламина в 8 мл вцетонитрила нагревают в стеклянной ампуле нв водя ной бане при 90 о в течение 10 чвс. После аналогичной обработки и перегонки в вакууме получают 0,54 г (выход 65%) 1-Ц 492518-1см: 2130 ср., 3180 с., широкая (С=СН).Найдено, %: 11 7,6819 36 2 2НВычислено, %: Й 7,92%Бисхлоргидрат второго изомера с т, пл.о -1170-172 С (из спирта); ИК-спектр, см2130 ср 3170 ср 3220 с. (С 4 СН), МНайдено, %: 11 7,6219 26 2 2Вычислено, %: Я 7,92Б. Смесь 1,1 г бис-(1-бромбутадиен 301,2-ил)-бензиламина, 1,1 г (5-кратныйизбыток) изобутиламина нагревают при кипячении с обратным холодильником в тече-,ни 12 час до, полного исчезновения в реакционной смеси исходного бромалленового,амина, К смеси добовляют 5 мл воды, раствор экстрагируют эфиром (Зх 75 мл), После отгонки эфира и перегонки в вакуумеполучают 0,46 г (выход 60%) 1-Я-изобу-"тил-Ц -бензил,6-диэтинилпиперазина.П р и м е р 5, Получение 1-1 Ч-(2 оксиэтил)-4-Я -бензил,6-диэтинилпиперазина,Раствор 1,1 г (0,003 моль) бис-(1 бромбутадиен,2-ил1-бензиламина, 1.22,г (0,002 моль) моноэтаноламина,в 15 млдиметилформамида нагревают при 100 Сов течение 14 час и обычной обработкойвыделяют 1- Я -(2-оксиэтил)-4- Я -бензил 2,6-диэтинилпиперазин, который очищаютхроматографированием на А 1 О (П степень активности, масло, выход 48%), ВИК-спектре содержатся полосы паглощения,(С=-СН) и 3420 (ОН); ПМР-спектр в СС 55м.д.: 1,18 (ОН), 2,21 (неразрешимыйдублет, 2 Н, =СН), 2,35-2,8 (6 Н, СН Й),3,26-3,92 (6 Н групп, СН О, ЬССН Ц нМСН Р 1 ), 7,06 (5 Н, С и ),бБисхлоргидрат с т. пл. 171-173 С (разложение); ИК-спектр, см; 2130 ср., 3190 ,ср 3220 ср. (С=СН), 3330 ср., широкая (ОН).Найдено, %; Й 8,04 Остаток (масло) не закристаллизовывается,П р и м е р 6. Получение 1,4- 11 дибензил,6-диэтинилпиперазина,Раствор 1,1 г (0,003 моль) бис-(1 бромбутадиен, 2-ил)-бензиламина,2,15 г (0,02 моль) бензиламина в 12 млацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 25 час. Обрабатываютаналогично описанному и перегонкой получают 0,6 г (выход 64%) 1,4 Ц,1-дибензил, 6-.диэтинилпиперазина с т, кип. 190 о220 С (баня)/0,1 мм рт.ст. Основаниепредставляющее смесь цис-транс-изомеров,хроматографируют на окиси алюминия(нейтральная, 11 степень активности) элюированием смесью гексана с эфиром (1;1).Фракции, обогащенные одним изомером,обрабатывают в эфире сухим НСЙ, хлоргидраты крйсталлизуют и из ннх получаютчистые изомеры; цис,4-Я Я -дибензил,6 диэтинилпиперазин, светлоокрашенное масло; Я, 0,67 (А 1 О нейтральная, 11 степень активности, система гексан-эфир 1:1)ПМР-спектр СС 1; м.д, (получен на приборе 3 Й МНс рабочей частотой100 Мгц); 2,26 (дублет, . 2,2 гц,71,9 гц, =- СН), 2,4-2,7 (группы СН М в 1цикле), 3,27-3,76 (неразрешимый мультиплет, группа СН М в цикле), 3,5 (синглет, ,Р Ь СН Я ), 3,45 и 4,45 (квартет, 3 13гц, спектр АВ группы Р/ СН Й ), 7,07,6 (2 С Н ).Бисхлоргидрат с т.пл. 138,-139,5 оС(из диоксана); ИК спектр, см: 2140 ср.,3215 с. 3240 с. (С=-СН),Найдено, %: С 68,13; Н 6,06; С 118,24,;Й 7,09С 122 24 2 2Вычислено, %: С 68,27; Н 6,23; фС 1 18,30; М, 7,22П р и м е р 7. Получение 1-Я-третбутил-Я -бензил,6.;циэтинилпиперази-,на.Смесь 1, 1 бис-(1-бромбутадиен, 2-ил -4)-бенэиламина, 0,9 г трет-бутиламина, в 10 мл диоксана нагревают в стеклянной ампуле на водяной бане при 90 С в течение 18 час, Реакционную смесь обрабаты- фф вают обычным путем и перегонкой в вакууме получают 0,44 г (выход м 60%) 1--трет-бутил-Я -бензил,6-диэтинилгиперазина с т. кип, 120-146 С (баня)/0,1 мм рт. ст. По данным тонкослойной хрома- Э тографии на АД О основание представляет2 3смесь двух иэомеров с очень близкими величинами Я, поэтому разделить их не удается, Бисхлоргидрат основания получают обычным путем пропусканием газообразного НС 1 в абсолютном эфире. Твердый аморфный порошок отфильтровывают т. пл.оф ) 90 С (разложение). При попытке перек ристаллнзовать иэ обычных растворителей сильно осмоляется; смолистый остаток при обработке абсолютным эфиром затвердевает.Найдено, %; С 1 19,64; М 7,58С Н С 1 Я19 26 2 2Вычислено, %: С 1 20,0 Р; М 7,92П р и м е р 8. Получение 1-Ц-(1,1, 3,3-тетраметилбутил)-4- Я -бенэил;6- диэтинилпипераэина.Суспенэию 1,1 г бис-(1-бромбутадиен- ЗО 1,2-ил)-бенэиламина, 0,4 г 1,1,3,3,-тетраметилбутиламина н 0,12 г бикарбьната калия (для связывания выделяющейся бромистоводородной кислоты) в 15 мл этилового спирта кипятят в течение 24 час.,55 Реакционную смесь разбавляют 20 мл во-ды и экстрагируют эфиром (Зх 75 мл). После отгонки эфира неочищенное вещест, во хромато графируют на окиси алюминия аналогично описанному и получают 0,36 г6 О 1- Я -(1,1,3,3-тетраметилбутил)-4 Ябензил,6-диэтинилпиперазин в виде окрашенного масла.(выход л 35%), В ИКспектре содержатся полосы поглощения при3300 ср, 2112, 2122 оч.сл, (см 1), характерные для тройной связи.Из эфирного раствора при пропусканиигазообразного НС 1 получают бисхлоргидрат в виде аморфного порошка с т,пл.о)100 С (разложение). При попытке перекристаллизовать из обычных растворителей илиих смесей очень легко осмоляется,Найдено, %: 6,43С Н С 1 Я23 34 2 2Вычислено, %: 6,84П р и м е р 9. Получение 1-К -адамантил- Й-бензил,6-диэтинилпиперазина.Сусензию 1,1 г (0,003 моль) бис(1-бр омбутадиен, 2-ил) -бензиламина,0,55 г (0,003 моль) хлоргидрата 1-аминоадамантана и 0,15 г бикарбоната калия(для связывания выделяюшейся НВ кислоты) в 20 мл этилового спирта кипятят втечение 24 час, Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 8 и хроматографированием на нейтральной А 1 012 3выделяют 0,52 г 1-Я -адамантил-Я -бензил,6-диэтинилпнперазина, густое масло, выход 46%, В ИК-спектре четко обнаруживаются полосы поглощения тройной связи при 3294 ср., 3306 ср., 2110 оч. сл,и 2120 сл, (см 1),Найдено, %: М 7,7425 30 2Вычислено, %: Я 7,81П р и м е р 10. Получение 1-Я-(3 оксипроп ил )-4 - Я -метил, 6-диэтинилл иперазина.Раствор 3,0 г бис-(1-бромбутадие 1,2-ил)-метиламина, 1,5 г 1-аминопропанолав 25 мл диоксана кипятят в течение 18 час до полного исчезновения исходного бромаллена (контроль .методом тон-кослойной хроматографии на окиси алюминия).Избыток растворителя и амина выпариваютв вакууме, остаток суспендируют в разбав-.ленный Ц аОН, экстрагируют бензолом.Очищают путем хроматографярования нанейтральной окиси алюминия и получают0,74 г 1-Я -(3-оксипропил)-4- Я -метил 2,6-диэтинилпипераэина в виде слабоокрашенного масла, выход 42%; ИК-спектр,492518 10 Составитель Т.АрхиповаРедакторТ.ЗагребельнвФГекред И.Кврандашова Корректор Н.АукЗаказ Я Изд. 3 Ф /фф ТнразсПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий Москва, 113035, Раугнская нвб 4 Предприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская иаб., 24 9формула изобретения 1. Способ получения 2,6-днэтнннлпнпераэинов общей формулыб 1 Огде Р, - низший алкнл, бензнл;К - влкнл с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода, бензил, адамантнл, оксналкнл, о тл и ч а ю щ н й с я тем, что, 1,4-днбром б бутаднен,2 подвергают взаимодействиюс первичным амином общей формулы 1 т-МН2 полученное при этом бнс-бромвлленовое амннопроиэводное общей формулы20 СН СНдСНВфР,Я, 21СН СН=С=СНВ 1где Ц имеет укаэанные значения,выделяют н повторно обрабатывают первнчным амином общей формулы Я - КН12где Я имеет указанные знвчення,с последующим выделением целевого продукта нэвестным способом,2. Способ по и. 1, о т л н ч а ю щ н йс я тем, что процесс проводят в среде растворытеля, напрнмер спирте, ацетоннтрнле.3. Способ по пп, 1 н 2, о т л н ч а-ю щ и й с я тем, что процесс проводятпрн нагревании,4, Способ по пп. 1 - 3, о т л н ч аю щ и й с я тем, что процесс проводят прн40-100 С.