Способ получения 2, 4, 5-тризамещенных оксазолов

О П И С-АН-И - Е. ИЗОБРЕТЕН ИЯ(48 И 58 Союз 1:оветскиХСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ ависимый от патента -.Х 1.72 (21) 1846549/23 аявлен с при ицецпем заявки Уе т 15.11.71 (31) осудврствениый иомитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий 109(088,8) ация описания 20.09.76 та опубл 2) Авторы изобретения Иностранец Джоржо Тарциа (Италия)1 ностранная фирмГруппо Лепетит (Италия) 1) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 4, 5-ТРИЗАМЕЩЕННЫ ОКСАЗОЛОВ2 Изобретение относится к способу получения новых замещенных оксазолов, а именно 2, 4, 5-тризамещенных осазолов, которые являютсяологически активными соединениями и обдают улучшенными свойствами по сравнеию с ближайшими аналогами.В органической химии известна реакция взаимодействия эфиров цезамещенной оксазол 4,5-дикарбоновой кислоты с аминами или гидразином с получением диамидов илц дигидразидов кислоты.Основанный ца известной в органической химии реакции предлагаемый способ получения новых 2, 4, 5-тризамещенных оксазолов общей формулы 1 мино и/цлц аралкцлцдецамцногруппа, 1 к, - водород, низший алкцл, низший алкенил, ццклоалкцл, арпл, арцл-ццзшцй алкцл, окси-низший алкцл ц/или аццлоксц-низший алкцл; илц 5 цлц К 1 ц Й вместе взятые, могут образовывать совместно с атомом азота 5 - 7-членное гетероццклцческое кольцо, которое может содержать атом азота,кцслорда ц/или серы, заключается в том, что соответствующий дц О низший алкцльный сложный эфир оксазолдикарбоновой кислоты цлц ее дихлорангцдрид подвергают взаимодействию с амином общей формулы 11 як,в Сомкр е Е и К 2 имеют т казанные значеследующим выделениепродукта известным способом,Присутствие растворителя необв случае использования в качествесоединения аццлгалогеццда донусутствце третичного органическогоцлц же избытка амина формулысвязывания образующегося в теченгалогецводорода. Однако по предпму варианту изобретения цспользурителц. Так, например при прцмен нця, с цом целевогдОго- циклогексил, тиен низшим алкилом,шим алкилом, ок ацетамцно, карбо сульфамоилом,алкоксильпыми гр зший алкцл, низши ил, арил-низший ацилокси-низший алкилидецамино, ил ил фени дом, ро-, ной, м, Я,оксиоксиоалки где Ащенный- цизамнц-,омоцлнизшимирод, никил, аралкил,низший галои си-, нит ксигрут фенило уппами й алкен алкил, алкил,цикл л, замегалоген циано-, карбали 1 - 3 - водо- цклоал-низший , амино, лиденаязательно; исходного стцмо прцоснования 11 в целях те реакции очтительцоют раствоенцц окса2 3 4 5 б 7 8 9 10 ДМФ/водаДМФ/водаГекеаиГексанЭтаполЭтаиол/водаВодаД ЧФ/диэт 1 оввэфир Н Н Н Н Н Н Н Н 114 - 5 11 Эта пол 12 13 Н Н нСН,-1 гС,Н,Н Н Этапол/водаЭтанол 86129 - 30 Н Этанол 186 изо.С 511; Н 4 - СН, 15 16 Н Н ВодаМетанол 188129 - 30 4 - СНз 17 Этаиол 155 - 7 золдикарбокси-сложных эфиров в качестве исходных веществ, предпочтительными растворителями являются низшие алкаОлы и,нли избыток того же исходного амина,Прн использовании ацилгалогенндов оксазолдикарбоновой кислоты рнменяют обычно инертные органические растворнтели, например бензин, толуол, хлорнровапные углеводороды, дноксаны и/илп тетрагидрофуран. Реакцию проводят и интервале температур от компатнон до температуры кипения растворителя.Соединения общей формулы 1, где ЕБ 2 - ацилоксн-низшпй алкил, получают из соответствуощих окснсоединений посредством известных реакций ацнлирования.Соединения общей формулы 1, где К, Вг низшая алкилнденамнно-, цнклоялкнлнденямино-илн аралкнлидснамнногруппа, получают из соответствующих амннопроизводпых, подвергая их известной реакцгн с низшим ялифатическим альдегндом или кетоном, циклоалифатнческим кетовом пли аралифатическнм альдегидом,В большинстве случаев целевые продукты предлагаемого способа представл 5 ют сооой белые кристаллические твердые вещества, как правило, растворимые в органических растворителях, например в уксусной кислоте, диоксане, диметилформамиде, диметилсульфокснде, Соединения, представляющие собой вторичные амиды, тоже удовлетворительно растворяютс 5 в низших ялкянолях н хлороформе. Как правило, соединения плохо растворяются в воде. Пригодными растворителями для крисгаллизацнн этих продуктов являются соси воды и дпметилформамида, низшие алканолы н в некоторых случаях вода нли гексан в зависимости от характера радикалов Й и Р.5 П р н м с р 1. 2-фснил5-оксязолдикарбокс:нд.25 мл 35"о.ной гндроокнсп аммония покаплям добавляют в раствор 5 г дпэтнлового сложного эфира 2-феннл, 5-оксазолдпкарооГ 0 новой кислоты в 25 мл 95 "о-ного этанола.Смесь 2 ч размешивают, осадок отфнльтровь.ияют, нромывяют этаполо, рс 1 вор 51 ют и ГО.рячем дпметнлформамнде и осаждают путем добавления иоды. Выход,3,5 г, т. нл. 28 б - Гб 287 С.П р и м е р ы 2 - 31. Аналоги но описанномув примере 1 способу, но применяя соответствующий дпэтиловый сложный эфир 4, 5-оксязолдикарбоновой кислоты и соответсти, ющне 20 ям ины получнот п 1 введенные и таол. 1 соединенияобщей формулы20 128299 в 3 Н Н ЛигроииДМФ/диэтиловыйэфирТо жеТо жеТо жеДМФ 1 вода 21 22 Н 3,4,5 - ОСН, 302 - 4269 - 71320 - 23295 Н Н Н Н Н Н Н Н 23 24 25 26 4 - Г 3, 5 - ОСНз 3 - СНз 2 - СНз30 323260 - 70 31 2 - Г 32 138 - 40 Эта нолДМФ,диэтиловый 33 282 - 9 310 - 13280 эфир То же То же Н Н Н 2 - С 1 3 - Г4 - ОСНз 34 35 36 б- И 011 0 ".0 ЭШ 0 К60 65 П р н м е р 37. 2-(2-Тиенил) -4, 5-оксазолднкарбоксамид.Названное соедиепие получают аналогичным примеру 1 способом, но исходя из диэтилового сложного эфира 2-тиенил,5-оксазолдикарбоновой кислоты, т. пл, 285 в 2 С (из этанола) .П р и м е р 38. Соединение получают аналогичным примеру 1 способом, но исходя из диэтилового сложно эфира 2-циклогексил 4, 5- оксазолдикарбоновой кислоты, т. пл. 222 - 223 С (из этацола).П р и м е р 39, 2-фенил-Х, Х-биз (3-ацетоксипронил) -4, 5-оксазолдикарбоксамид.6,5 г описанного в примере 15 соединения взвешивают в 57 мл пиридина при комнатной температуре, после чего к взвеси добавляют 57 мл ацетангидрида. После четырехчасового размешивания реакционную смесь выливают в 500 мл, воды. Затем рН смеси доводят до 4,5 путем добавления соляной кислоты, осадок отфильтровывают и промывают водой. Соединение кристаллизуют нз этанола и получают 7,6 г продукта с т. пл. 90 - 92 СП р и м е р 40. 2-Фенил-М, У-бис- (3-ацетоксиэтил) -4,5-оксазолдикарбоксамид.Соединение получают описанным в предыдущем примере способом, но исходят из соединения примера 9, т. пл. 130 - 135 С (из этанола). П р и м е р 41. 2-Феннл,5-оксазолднкарбогндроксамовая кислота.К раствору 4,7 г хлоргндрата гидроксиламина в 60 мл метанола добавляют 8,5 г гнд роокисн натрия, растворенной в 60 мл метанола.После удаления фильтрацией хлористогонатрия оставшийся раствор добавляют к 10 гднэтнлового эфира 2-фенил,5-оксазолдикар боновой кислоты в 50 мл метанола. Смесьразмешивают 2 ч, затем выливают в ледянуюводу н с помощью 105 о-ной соляной кислотырН доводят до 3. Сырой осадок очищают,растворяя его в 10%-ном растворе едкого нат ра и, выделяя его подкнслением раствора10%-ной соляной кислотой. Т. пл. 218 - 219 С,выход 5,4 г.П р и м е р ы 42 - 46. Аналогично описанному в предыдущем примере из соответству ющнх этнловых сложных эфиров днкарбоновых кислот получают дикарбогндроксамовыекислоты, приведенные в табл. 2.(") 213 - 4 Эта пол 50 1 о гке 43 в 1 СН СН. Н 94 - 95 Метанол Я59 - 163 Н Гепаин/лигропп 53 Н 120 в 1190/0,6 СгЕ 1; Лцетон/гсксан СН С,1-1,54 55 Н Н Пример 47. 2-фенил-Х, 1 х 1, 1 х, х 1-тетряпропил,5-оксазолдикарбоксямид.3 г диэтилового сложцого эфира 2-фенцл- -4,5-оксазолдикарбоновой кислоты добавляют в раствор, содержащий 2,4 г гидроокиси калия в 40 мл 75%-ного этацоля. После двухчасового размешивяния при комнатной температуре органический растворитель упяривают в вакууме при 35 С, рН оставшегося водного раствора доводят с помощью 1 Оо/о-ной соляной кислоты до 2. Смесь 40 мин размешивяоз при комнатной температуре с 120 мл этилацетата, после чего органический слой отделяот и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, Путем упаривация высушенного органического раствора получают сырую 2-фенил,5-оксазолдикарбоцовую кислоту практически с количествешым выходом. 8Этот продукт можно использовать в дальней.шем. Чистая проба соединения, полученногокристаллизацией из этилацетата, плавитсяпри 216 С. Сырую кислоту обрабатывают5 30 мл ЬОС 1, и 1 мл диметилформамида в течение 1 ч, а после удаления хлористого водорода путем упаривация в вакууме растворяютв 30 мл бензина и добавляют 12 мл дипропиламица в 50 мл бензина с охлаждением.10 Через 1 ч смесь разбавляют бепзицом и несколько раз промывают 5 о/о-ной соляной кислотой, Органический растворитель высушивают и упаривают в вакууме, получая названное соединение с т. пл, после кристаллизации15 цз гексаця 85 С: выход 3,2 г,П р и м е р ы 48 - 55. Лнялогичцо описанному в примере 47 способу, применяя соответствующие амцццые и оксазоловые исходныесоединения, получают соединения, приведен 20 шяе в табл 3.П р и м е р, 56. Бцснзоцропилидецгидразпд2-фецил,5-оксязолдцкярбоцовой кислоты,300 мг дцгидразцдя 2-феццл,5-оксазолдцкярбоцовой кислоты нагревают в 15 ммацетона в течение получаса. Разбавлеццем50 мл гексаца названное соединение получают практически с колцчсствеццым выходом,т. цл. 230 С, 48 И 58)г.- .-0 С 0 йКф,МН2 55 П р и м е р 57. Бис-и-метилбензилиденгидразид 2-фенил,5-оксазолдикарбоновой кислоты.Смесь 11 г дигидразида 2-фенил,5-оксазолдикарбоповой кислоты и 11 п-толуолальдегида в 200 мл. бензина нагревают 6 ч с обратным холодильником, образующуюся вовремя реакции воду отгоняют,Выпавшее при концентрировании растворителя соединение кристаллизуют из смесидихлорметана и гексана; выход 15 г, т. пл.23 - 275 С.П р и м е р 58. Бисциклогексилиденгидразид 2-фенил,5-оксазолдикарбоновой кислоты.Соединение получают по примеру 57, используя циклогексан вместо и-толуолальдегида. После перекристаллизации из смеси дихлорметана и гексана, т. пл. 143 - 145 С.П р и м е р, 59. 2-(4-Бифенилил) -4,5-окса.золдикарбоксамид.Названное соединение получают по примеру1 путем взаимодействия сырого диэтиловогосложного эфира 2- (4-бифенилил) -4,5-оксазолдикарбоновой кислоты с 35%-ной гидроокисьюаммония в этаноле, Т. пл. 325 - 330 С.П р и м е р 60. 2-(п-Оксифенил) -4,5-оксазолдикарбоксамид,По примеру 1, применяя в качестве исходного материала сырой диэтиловый сложныйэфир 2- (гг-оксифенил) -4,5-оксазолдикарбоновой кислоты, получают 2- (гг-оксифенил) -4,5 оказолдикарбоксамид.Согласно другому варианту названное соединение можно получить путем щелочного гидролиза с помощью 1 н. раствора едкого натра, сырого 2- (и-метансульфонилоксифенил)4,5-оксазолдикарбоксамида, который в своюочередь образуется из соответствующего диэтилового сложного эфира описанным в примере 1 способом. Названное соединение плавится выше 300 С,По этому способу получают соединения,приведенные ниже. 2- (лг-Нитрофенил) - 4,5 - оксазолди - 60карбоксамид2- (и-Нитрофенил) - 4,5 - оксазолди - 22 карбоксамид2- (п-Цианофенил) - 4,5 - оксазолдикарбаксамид2-(и-Карбоксифенил)- 4,5 - оксазолдикарбоксамид2-(и-Карбамилфенил)-4,5-оксазолдикарбоксамид2- (о-Аминофенил) - 4,5 - оксазолди- карбоксамид 25 30 35 40 45 50 102- (м-Аминофенил) - 4,5 - оксазолди - 11 карбоксамид2-(и- Аминофенил) - 4,5 - оксаэолди вкарбоксамид2- (о-Ацетаминофенил) -4,5- оксазолдикарбоксамид2- (лг-Ацетаминофенил) 4,5-оксазол 5 - 17 дикарбоксамид2- (и-Ацетам инофенил) -4,5-оксазол. дикарбоксамид2-(лг-Сульфамоилфенил) - 4,5 -оксазолдикарбоксамид2-(п-Сульфамоилфенил)- 4,5 - окса- золдикарбоксамид Предмет изобретения Способ получения 2, 4, 5 - тризамещенныхоксазолов общей формулы 1 где А - циклогексил, тиенил или фенил, замещенный низшим алкилом, галоидом, галоген-низшим алкилом, окси,-нитро-, циано,- амино,- ацетамино,- карбоксигруппой, карбамоилом, сульфамоилом, фенилом, или 1 - 3 низшими алкоксильными группами;К, - водород, низший алкич, низший алкенил, циклоалки,ч, арил, арил-низший алкил, окси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, окси,- амино,- низший алкилиденамино - , циклоалкилиденамино- и/или аралкилиденаминогруппа,К, - водород, низший аклил, низший алкенил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, окси-низший алкил и/или ацилокси-низший алкил; илиК,К вместе взятые могут образовывать совместно с атомом азота 5 - 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом азота, кислорода и/или серы, отличаоаайся тем, что соответствующий ди-низший алкильный сложный эфир оксазолдикар. боновой кислоты или ее дихлорангидрид подвергают взаимодействию с амином общей формулы 11 где К, и К, имеют указанные значения, с по. следующим выделением целевого продукта известным способом.