428607

ОП И ИЗОБ АНИ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патент 1469618/1669420(33) ФРГ ют 1 1 пф 04 ч че 18 5.05.74, Бюллетень публикова ния описания 07.05.75 опублико 72) Авторы изобретен Иностранцыертхольд Нарр и Вольфганг Шрет (ФРГ) берхард Вой 1) Заявитель Иностранная фирма -р Карл Томэ ГмбХ(5 МИ СПОСОБ ПОЛ ОАЛКИЛАМИН ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХИ ЕНО,2-Й 1-П И РИМИДИ НА которое моислорода или лкильным ран,пой,мая или раз - 6 атомами ооретение относится соединений, произв е по фармаколо;и ходят уже известнь ой структуры и мог медицине в качествское гетероциклическое кольцо,жет быть прервано атомом к атомом азота и/или замещено а дикалом или гидроксильной гру 5 К, - атом водорода или пря ветвленная алкильная группа с углерода,К 4 - атом водорода или ме па в 6-ом или 7-ом положении,10 А. - прямая или разветвленн вая цепь, содержащая 2 - 10 ато Ноевые соединения могут б путем реакции взаимодействия общей формулы 11 15 Вк спосооу получения одных пиримидина, ческому действию е соединения анаут найти применее лечебных препаедлагаемыи способ водных пиримидина органической химии ервичных аминов по едлагается способ п аминоалкиламинотие ей формулы 1 льная получения новых основан на известреакции образоваметоду Габриэля. лучения производно,2-Ц-пи р и м идиая алкиленоов углерода, ть получены соединения ных 2а общ КЯ - А-Ы ЬЛ1 г где К, и К, котовыми или различныдорода или прямыекильные радикалы спричем К, и Ке могущимся между нимивать насыщенное 5 и А имеют пр чает атом гал ь Ке Кз К 4 ия и Х обоз рые могут быть одннакоми, обозначают атомы воили разветвленные ал - 6 атомами углерода, т также вместе с находя- атомом азота образовы - 7-членное моноцикличе- ЗО ли имидом каролями металловкислотного рапри этом произГосударственный комитет и открытийновых которь превос логнч ние в ратов,Пр произ ной в пия иПр е радикалыведенные значенгена,с аммиаком, или амидом боновой кислоты, или с их и последующим отщепление дикала из образовавшегося55 60 65 водного карбоновой кислоты. Реакция проходит прои темперавуре меиду 20 и 200 С, предпочтительно в присутствии оргацического растворителя. Аммиак применяют в избытке и реакцию проводят в закрытом сосуде.Образовавшееся при применении амида или имида карбоновой кислоты производное карбоновой кислоты расщепляют кислотой или ссновасцием, например гидразицом и гидроксиламицом.Соединения общей формулы 1, в случае надобности, могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимььми неорганическими или органическими кислотами - соляцой, серной, фосфорной, янтарной, винной, лимонной, малеиновой или фумаровой.Исходные соединения общей формулы 11 получают реакцией взаимодействия 2-оксиалкиламино-амицотиено,2-сЦ-пир имидица общей формулы 111 лы 1 с 1 с 2 1 14 иведенные значения,с галогенирующими средствами, например тионилхлоридом. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, Соединения формулы 111 известны. П р и м е р А, 2-(5-Оксипентиламино)-4 морфолинотиено,2-д-пиримидин,5,1 г (0,02 моль) 2-хлор-морфолицотиено,2-сЦ-пиримидина и 15 мл 5-амино-пентацола нагревают в течение 4 час до 120 С.После охлаждения прозрачный раствор выливают в воду. Выделяется масло, котороечерез некоторое время вьцсристаллизовывается,Продукт реакции отсасывают на путче, промывают водой и перекристаллпзовывают из70%-ного метанола.Выход 3,6 г (57% теории), Точка плавления118 - 119 С.Вычислено, %: С 55,87; Н 6,88 Х 17,38.С,гН 2."Х 408 (322,44),Найдено, %: С 55,79; Н 6,81; Х 17,50.Таким же образом были получены следующие соединения.2-(3-Оксиэтиламино) - 4-морфолинотиено 3,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено,2-сЦяпиримидина и 2-аминоэтанола, Точка плавления122 - 123 С (ацетон).2-(2-Оксиэтил)-метилимино-морфолинотиено,2-с 1 пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено,2-с 1-пиримидина и 2-метиламиноэтанола, Точка плавления90 - 92 С (эфир - метанол). 5 ю 15 20 25 Зо 35 40 45 50 2-(3-Оксипропиламино)-4-морфолинотиено 3,2-д-пиримидинИз 2-хлор-морфолицотиено,2-с 1-пиримидпна и 3-амицо-пропацола. Точка плавлениягидрохлорида 238 в 2 С (этанол - уксусныйэфир).2 - (4 - Оксибутиламино)-4-морфолинотиено 3,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиецо - 3,2-с 1 - пиримцдина и 4-амицо-бутацола). Точка плавлениягидрохлорида 212 С (этацол),2-(2-Оксипропиламино)-4-морфолинотиено 3,2-сЦ-пиримидинИз 2-хлор-морфолицотиено - 3,2-с 1 - пцримидина и 3-амино-пропацола). Точка плавления, гидрохлорида 243 в 2 С (этанол),2-(5-Оксипентил) -метиламино-морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2-с 1 - пиримидина и 5-метиламино-пентанола. Точка плавления гидрохлорида 208 в 2 С (этацол).2-(3-Оксипропил)-метиламино-морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2-с 1 - пиримидина и 3-метиламино-пропанола). Точкаплавления гидрохлорида 203 С (этанол в ацетон 2: 1).2-(3-Оксипропил) -этиламино-морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз хлор-морфолицотиено - 3,2-с 1 - пиримидина и 3-этиламино-пропанола. Точка плавления гидрохлорида 235 С (этанол в ацет2: 1).2-(4-Оксибутил)-метиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2-с 1 - пиримцдина и 4-метиламицо-бутанола. Точка плавления гидрохлорида 207 С (этанол в ацет2; 1).2-(4-Оксибутил)-этиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2-сЦ - пиримидина и 4-этиламино-бутанола. Точка плавления гидрохлорида 226 в 2 С (этанол в ацетон 2: 1).2-(4-Оксибутил)-и-пропиламино- морфолинотиено,2 с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2-с 1 - пиримидина и 4-и-пропиламицо-бутанола. Точкаплавления гидрохлорида 160 в 1 С (этацол -ацетон 2: 1),2(4-Оксибутил)-и-бутиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2 с 1 - пиримидина и 4-и-бутиламино-бутанола, Точка плавления гидрохлорида 162 в 1 С (этанол - ацетон 2: 1).2(5-Оксипентил)-этиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-хлор-морфолинотиено - 3,2-сЦ - пиримидина и 5-этиламино-пентанола. Точка плавления гидрохлорида 115 в 1 С (этанол).2-(6-Оксигексил)-метиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидинИз 2-хлор-морфолцнотиено - 3,2-сЦ - пиримидина и 6-метиламино-гексацола. Точка плавления гидрохлорида 115 С Гэтацол).2-(6-Оксигексил)-этиламино- морфолинотиено,2-сЦ-пир и мидииИз 2-хлор-морфолицотиецо - 3,2-сЦ - пиримидина и 6-этиламицо-гексацола. 1 с 1 0,5; силпкагсль с.г фирмы Мерк (петролейцый эфир - уксусцый эфир 1: 1).2-(5-Оксипентил) -и-бутиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидинИз 2-хлор-морфолипотиено - 3,2-д - пиримидина и 5-и-бутиламицо-пентанола. Точка плавления гидрохлорпда 90 С (изопропацол - петролейный эфир). П р и м е р Б, 2-(5-Хлорпентиламино)-4- морфолинотиено,2-д-пиримидин - гидрохлоридК 18 г (0,05 лголь) 2-(5-оксппентиламино)- 4-морфолинотиецо,2-д-пиримидина добавляют 30 мл тиоцилхлорида и оставляют ца ночь при комнатной температуре. Затем в вакууме извлекают избыточный Т 11 онилхлорид, а к остатку добавляют ацетон или сложный эфир. Бесцветный кристаллический осадок отсасывают и высушивают. Точка плавления 151 - 152"С. Выход 12,5 г (66,3% теории). Вычислено, 01,: С 47,80; Н 5,88; 1 Х 1 14,87,С 1",НггСХО (377,29),Найдено, 10; С 48,00; Н 6,01 1 х 1 14,75. Таким же образом были получены следующие соединения,2-(5-Хлорпентил)-метиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидин-гидрохлоридИз 2-(5-оксипецтцл) -метиламино-морфолицотиецо,2-с 1-пиримид 11 на и тионилхлорида.Точка плавления 173 в 1 С (этанол - ацетон1)2-(3-Хлорпропил)-метиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидин-гидрохлоридИз 2-(3-оксипропил)-метпламицо- морфолипотиено,2-сЦ-ппрпмидица и тиоцилхлорида. Точка плавления 180 С (этанол - ацетон1: 1).2-(4-Хлорбутил)-метиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидин-гидрохпоридИз 2-Г 4-оксибутил) -метиламино- морфолинотиецо,2-сЦ-пиригпидина и тионилхлорида. Точка плавления 205 в 2 С (этанолацетон 1: 1).2-(4-Хлорбутил) -этиламино 4 - морфолинотиено,2-д-пири мидии-гидрохлоридИз 2-Г 4-оксибутил)-этиламино. морфолинотиецо,2-сЦ - пиримидица ц тионилхлорида.Точка плавления 165"С (этанол - ацетон1; 1).2- (4-Хлорбутил)-и-пропиламино 4 - морфолинотиено,3,2-сЦ-пиримидин-гидрохлоридИз 2-(окс 11 бутил) -и-прэп 11 ламино- морфолинотиепо,2-д-пиримидица и тиопилхлорида.Точка плавления 195 С (этанол - ацетон 1: 1),5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2-1(4-Хлорбутил)-и-бутиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидин-гидрохлорид Из 2-(4-оксибутил)-и-бутиламино- морфолинотиег 1 о,2-д-пирих 1 ид 11 на и тионилхлорида. Точка плавления 187 в 1"С (этацол - ацетон1)2-(5-Хлорпентил)-этиламино- морфолинотиено 3,2-д-пиримидин-гидрохлоридИз 2-,(5-оксипентил) -этиламино- морфолцнотиено,2-д-пиримидина и тионилхлорида. Точка плавления 183 в 1 С (этацол ацетон 1: 1).2-(5-Хлорпентил)-и-бутиламино-морфолинотиено,2-д-пиримидинИз 2-(5-оксипентил)-и-бутиламино- морфолинотиено,2-сЦ-пиримцдина и тиоцилхлорпда, Масло, 1 с 1=0,8, силикагель б фирмы Мерк (петролейный эфируксусцый эфир 1: 1).2-(6- Хлоргексил)-метиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидинИз 2-(6-оксигексил) -метилагпино- морфолицотиено,2-д-пиримидина и тиоцилхлорида, Масло, 1 с 1=0,8, силикагель сг фирмы Мерк Гпетролейный эфируксусный эфир 1: 1).2-(6-Хлоргексил)-этиламино- морфолинотиено,2-д-пиримидинИз 2-(оксигексил)-этиламицо- морфолицотиено,2-сЦ-пиримидина и тиоцплхлорида. Масло, 1 с 1=0,8, силикагель 6 фирмы Мерк (петролейный эфируксусцый эфир 1: 1),Примеры получения конечного продукта П ример 1. 2-(5-Аминопентиламино)4- морфолинотиено,2-д-пиримидин - дигидрохлорид16 г Г 0,0424,11 оль) 2- Г 5-хлорпентиламино) - 4-морфолинотиет 1 о - 3,2-сЦ-пирипидин - гидрохлорида вместе с 17,5 г (0,094 11 оль) фталимидкалия нагревают в 100 лгл дпметилформамцда в течение 14 час до температры 145 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, Фазу хлороформа высушивают сульфатом натрия и извлекают растворптель. Остаток растирают со смесью сложного рссусного эфира и петролейното эфира и отсасывают, Точка плавления 122 в 1 С (метанол - ацето;1 1: 1), Выход 10 г (52,3504 теории).2,15 г (0,033 логь) гпдрокспламица-гидрохлорида растворяют в 30 11 л этацола и разбавляют 15 11 л 4 и. метацольного раствора метплата натрия (0,06 лсоль). После отфильтровывания выпавшего хлорпда натрия в фильтрат добавляют 3,82 г (0,00845 л 1 сль) фтали. мидосоедпцеция в 20 .11.1 этацола и размешцваютсмесь в течение 2 час прп комнатной темпеоатуре. После отсасывания желеобразного осадка (соль натрия Х-оксифталпмцда) фильтрат разбавляют метацольцой соляной кислотой и слегка сгущают. Выпавшпйкрцсталлпчоскн 11 продукт отсасывают и пе 1)есристаллизовывяют из смеси ацеточа и метанола, Точка плавления 254 - 256 С, Выход 1,94 г (58,1 теории).428607 ВХН 1-1 - 1 4045 50 55 Пример 2. морфолинотиенохлорид3,77 г (0,01 мол морфолинотиено- рида вместе с 50 вают в течение 16 2-(5-Аминопентиламино)-4- ,2-с 1-пиримидин - дигидро 0 ь) 2- (5-хлорпентиламино) -4- ,2-сЦ-пиримидин - гидрохлоил жидкого аммиака нагречас в бомбе до температуры Р 2 Йз пия Вычислено, %: С 45,70; Н 6,40; К 17,79;5 8,12.С 1:Н 2 ьС 12 КОЯ (394,29),Найдено, %; С 45,50; Н 6,56; Х 17,60; Б 8,24.Таким же образом были получены следующие соединения,2-(5-Аминопентил) -метиламино- морфолинотиено-с 1-пиримидин-дигидрохлорид Из 2-15-хлорпентил) -метиламино- морфолинотиено - 3,2-с 1 - пиримидин-гидрохлорида, фталимидкалия и гидроксиламина, Точка плавления 255 в 2 С (этанол - ацетон 1: 2),2-(4-Аминобутил)-метиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидин-дигидрохлорид Из 2-(4-хлорбутил) -метиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 260 С (этанол - ацетон) .2-(4-Аминобутил) -этиламино- морфолинотиено-с 1-пиримидин-дигидрохлорид Из 2-(4-хлорбутил) -этиламино- морфолннотиено,2-сЦ-пиримидина, фталимидкалия п гидроксиламина. Точка плавления 259 - 261 С (этанол - ацетон) .2-(4-Аминобутил)-и-пропиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидин-дигидрохлорид Из 2-(4-хлорбутил) -и-пропиламино-морфолинотиено,2-сЦ-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина, Точка плавления 185 С (этанол - ацетон) .2-(4 - Аминобутил)-и-бутиламино- мор. фолинотиено,2-д-пиримидин-дигидрохлорид Из 2-(4-хлорбутил) -и-бутиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 280 С (этанол - ацетон). 2-(5 - Аминопентил) -этиламино- морфолинотиено,2 с 1-пиримидин-дигидрохлоридИз 2- (5-хлорпентил) - этиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидина, фталимидкалия игидроксиламина. Точка плавления 236 - 238 С(уксусный эфир - метанол 3: 1),2-(6-Аминогексил)-метиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидин-дигидрохлоридИз 2-(6-хлоргексил) -метиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидина, фталимидкалпяи гидроксиламина. Точка плавления 227 -228 С (этанол).2-(6-Аминогексил)-этиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидинИз 2-(6-хлоргексил) -этиламино- морфолинотиено,2-сЦ-пиримидина, фталимидкалияи гидроксиламина. Келтое масло (1 с 1=0,5,силикагель, метанол - аммиал 9: 1). 5 10 5 20 25 Зо 35 100 С. После охлаждения избыточный аммиак оставляют испаряться и из остатка выделяют желаемый продукт путем хроматографии на колонне (силнкагель, метанол - аммиак 6: 1). После отделения элюента остаток поглощают небольшим количеством метанола, разбавля. ют метанольный раствор соляной кислотой и осаждают кристаллический дигидрохлорид, добавляя ацетон. Точка плавления 254 в 2 С (ацетон - метанол). Выход 1,1 г (27,97 теории).Таким же образом получают следующее соединение.2-(5-Аминопентил)-метиламино- морфолинотиено,2-с 1-пиримидин-дигидрохлорид Из 2-(5-хлорпенчтил) -метиламлно- морфолинотиено,2-сЦ-пиримидин - гидрохлорида и аммиака. Точка плавления 255 в 2 С (этанол - ацетон 1: 2). Предмет изобретения 1. Способ получения производных 2-аминоалкиламинотиено - 3,2-сЦ-пиримидина общей формулы 1 где К, н 1 с 2, которые могут быть одинаковыми илн различными, обозначают атомы водорода или прямые или разветвленные алкильные радикалы с 1 - 6 атомами углерода, причем К 1 и К 2 вместе с находящимся между ними атомом азота могут также образовывать насыщенное 5 - 7-членйое моноциклическое гетеро- циклическое кольцо, которое может быть еще прервано атомом кислорода или атомом азота и/или замещено алкильным радикалом илп гидроксильной группой,К, - атом водорода или прямая плн разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода,Й 4 - атом водорода или метильная группа в 6.ом или 7-ом положении,Л - прямая или разветвленная алкиленовая цепь, содержащая 2 - 10 атомов углерода, или пх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П А имеют указанные значе428607 10 Составитель Т. АрхиповаТехред Л. Акимова Корректор И, Симкипа Редактор Е. Хорина Заказ 62/39 Изд. М 1582 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушскан наб., д. 4/5,подвергают реакции взаимодействия с аммиаком, или амидом или имидом карбоновой кислоты, или с их солями металла с последующим гидролизом промежуточного производного карбоновой кислоты и выделением целевого продукта известными приемами в свободном видеили в виде его соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 5 реакцию проводят в растворителе и при температуре между 20 и 200 С.