Способ получения 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 165 Т 060 9) ( ) 61 К 31/415 1)5 С 07 0 233/9 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕН 0 (Я и некого льд- проутствии реди сер- одверга(СН 21 йГ"ОБ тан абжен-,п=2 илдят воолом общ итроимио з аимодеиствей формулы ро-имиГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР 1(57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в частности Изобретение относйтся к усовершенствованному способу получения 1-оксиалкил-нитроимидазолов, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.Цель изобретения - повышение вы" хода целевого продукта.Поставленная цель достигается тем, что алкиленсульфат общей фор- мулы к получению 1-оксиалкил-нитроимидазолов ю-лы СН-С=И-СНщС(Ю)-И-(СН), -ОН, где п = 2 или 3, которые обладают терапевтическими свойствами. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, Получение ведут реакций алкиленс ль ата с нит оимидазолом ф-лы СНб.=И-С(БО)=СН- -Х, где Х - ацетоксиметил, при 80-120 С,о при необходимости, в среде органического растворителя. Полученный продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди НБО,1. или НС 1, или подвергают алкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт. где Х - ацетоксиметил,при температуре 80 - 120 ОС, пробходимости, в среде органичес. растворителя, такого как гликочацетат или ксилол, полученныидукт гидролизуют водой в приссильной кислоты, выбираемой сной или соляной кислот, или пют алкаголизу с помощью спиртбираемого среди метанола илила, и выделяют целевой продукПример 1. В колбу, сную мешалкой, вводят 2 г (0,01-ацетоксиметил-метил"4-нитдазола, 2,6 г (0,02 моль) этиленсульфата и 5 см этиленгликольдиацетата,затем нагревают в течение 4 ч до80 С. Появившийся белый осадок отделяют фильтрованием и промывают 2 ра 5за 5 см метилацетата. После сушкиполучают 3,4 г белого твердого вещества.Анализ фильтрата высокоразрешающей 10,жидкостной хроматографией (ВРЖХ) по казывает, что он содержит 98,6 мг1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола, степень превращения которогосоставляет 952, а смесь производныхимидазолов образована из 98,5 Е ацетоксиметил-метил-нитроимидазолаи 0,5/ 2-метил- (или 5)-нитроимидаз ола.Добавляют 1,705 г полученного белого твердого вещества, в раствор1 см концентрированной серной кислоты в 5 см воды, Полученный растворнагревают в течение 10 мин до 80 С,а затем подщелачивают до рН 10 присоединением щелочи натрия. Образующийся осадок отделяют фильтрованием,затем сушат. Получают 0,685 г продукта, содержащего 957. метронидазола(дозировка методом БРЖХ с внутреннимэталоном)Выход выделенного метронидазоласоставляет 76,11 по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу.Анализ фильтрата показывает, чтоон содержит 69,6 мг метронидазола и11,3 г 2-метил(или 5)-нитроимидазола. Общий выход метронидазола составляет 84,2 Е по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу и 897. по отношению кпревращенному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу.П р и м е р 2. Работают аналогично примеру 1, но используют 2 г 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидаэола (0,01 моль) и 1,3 г этиленсульфата (0,01 моль). После нагревания в течение 4 ч до 80 фС образован.ный осадок отделяют фильтрованием исушат, Получают 2,85 г белого продукта,Анализ фильтрата методом ВРЖХ после подщелачивания до рН 10 показывает, что он содержит 315 мг 2-метил(илй 5)-нитроимидазола, Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола 753,Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 962 2-метил(или 5)-нитооимидазола и 1,5/ метронидазола (дозировка методом ВРЖХ с внутренним стандартом),Добавляют 0,57 г полученного бело-. го продукта в 5 см этанола. СмесьЗнагревают при флегме этанола в течение 4 ч до получения однородногораствора. После разбавления реакционной смеси обнаружено 201 мг метронидазола.Выход метронидазола составляет 59/ по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолуи 812 по отношению к превращенному1-ацетоксиметил-метил-нитроими"даз олу.Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 94,8 Е метронидазола и 4, 17. 2-ме-" тил(или 5)-нитроимидазола.П р и м е р 3. Добавляют 0,57 г белого продукта, полученного в примере 2,.в раствор 0,2 см концентри 3рованной серной кислоты в 2 см воды. Полученный раствор нагревают в течение 1 ч 30 мин до 80 С, затем подщелачивают до рН 10 присоединением щелочи натрия. Б полученном растворе обнаруживают методом ВРЖХ 260 мг метронидазола.Выход метронидазола составляет 71,6 Е по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу и 952 по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидаз олу.Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 92,8/ метронидазола и 2,57. 2-метил(или 5)-нитроимидазола,П р и м е р 4. Работают по примеру 2, используя 0,603 г (0,003 моль) 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола и 0,372 г (0,003 моль) этиленсульфата в 3 см хлороформа. Нагревают в течение 5 ч до температуры кипения хлороформа. Появившийся осадок отделяют фильтрованием и промывают хлороформом, После сушки получают 0,56 г белого твердого вещества.Фильтрат анализируют методом ВРЖХ с внешним эталоном и обнаруживают в нем 270 мг 1-ацетоксиметил-метил- -4-нитро-имидазола и 7,35 омг 2-метил- -4- (или 5)-нитроимидазола.16570 15 35 Смесь производных имидазола вфильтрате образована из 94,6% 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолаи 3,4% 2-метил(или 5)-нитроимидазола.Полученное белое твердое вещество (0,56 г) добавляют к 6 см этано 37ла. Смесь нагревают в течение 4 ч дотемпературы флегмы этанола, Послеразбавления реакционной смеси обнаруживают методом ВРЖХ 193 мг метронидазола и 16,5 мг 2-метил(или 5)нитроимидазола,Выход метронидазола составляет387. по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу и 76% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу. 20Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола составляет 49%.Смесь производных имидазола в растворе образована из 89,1% метронидазола и 9,6% 2-метил(или 5)-нитроимидазола.П р и м е р 5. Работают по примеру 2, но используют 0,208 г(0,0012 моль) этиленсульфата в 2 смксилола. Нагревают до 80 ОС в течение4 ч, затем добавляют 3 смя этанолаи нагревают при флегме в течение3 чВ полученном растворе обнаруживают 103 мг метронидазола и 44 мг2-метил(или 5)-нитроимидазола.Смесь производных имидазола врастворе образована из 65,2% метронидазола и 33,5% 2-метил(или 5)-нитроимидазола.Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола составляет 67 Х.45Выход метронидазола составляет587. по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолуи 87% по отношению к превращенному1-ацетоксиметил-метил-нитроими 50дазолу,П р и м е р 6, Работают по примеру 5, используя в качестве растворителя метилизобутилкетон (2 см ). После 4 ч нагревания до 80 С появляется клейкий осадок. Добавляют 3 см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч,606В полученном растворе обнаружено,46,8 мг метронидазола и 94,9 мг2-метил(или 5)-нитромидазола.Степень превращения 1-ацетоксиметил-4-нитроимидазола составляет28%.Выход метронидазола составялет26% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолуи 93,5% по отношению к превращенному1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу.П р и м е р 7. Работают по примеру 5, используя в качестве растворителя ацетонитрил (2 см), Нагревают втечение 4 ч до 80 С. Появляется беольц 1 осадок. Добавляют 3 см этанола,затем нагревают при флегме в течение 4 ч.В растворе обнаруживают 57,7 мгметронидазола, 30,2 мг 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола и58,3 мг 2-метил(или 5)-нитроимидазола.Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола составляет 41%,Выход метронидазола составляет32,5% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолуи 79% по отношению к превращенному1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолуП р и м е р 8. В колбу, снабженную мешалкой; вводят 0,573 г(0,00322 моль) этиленсульфата. Реакционную смесь нагревают в течениеа1 ч до 90 С, затем добавляют 5 смэтанола и нагревают при флегме втечение 4 ч.После разбавления в полученномрастворе обнаруживают 393 мг метронидазола и 23,7 мг 2-метил(или 5)-нитроимидазола.Смесь производных имидаэола врастворе образована из 6,9% 2-метил(или 5)-нитроимидазола и 917 метронидазола,Степень превращения 1-ацетокси-метил-нитроимидазола составляет93,5%.Выход метронидазола 80% по отношению к исходному 1-ацетокси-метил-нитроимидазолу и 85,37. по отношению к превращенному 1-ацетокси-метил-метил-нитроимидазолу.1657060 П р и м е р 9. В колбу, снабженную мешалкой вводят 130 мг 2-метил- -4 (или 5)-нитроимидазола (0,001 моль), 130 мг этиленсульфата (0,001 моль)йЭи 0,53 см гликольдиацетата. Нагревают до 120 С в течение 1 ч, Образуется осадок. Добавляют, 30 мкл серной, кислоты Ы = 1,83), затем нагревают реакционную смесь.в течение 4 ч до 120 С, После охлаждения добавляютораствор 0,2 см концентрированной3серной кислоты в 1 смо воды. Нагревают полученный раствор до 80 С в течение 1 часа 30 мин.После охлаждения реакционную смесь разбавляют. Методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии обнаружено 70 мг метронидазола и 29 мг 2-метил(или 5)-нитроимидазола. Степень превращения 2-метил(или 5)-нитроимидазола составляет 77%.Выход метронидазола составляет41% по отношению к исходному 2-метил(или 5)-нитроимидазолу и 53,2 по отношению к превращенному 2-метил"4 (или 5)-нитроимидазолу.П р и м е р 10. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 131 мг 2-метил(или 5)-нитроимидазола (0,001 моль),130 мг этиленсульфата (0,001 моль)и 2 см ксилола, нагревают в течениеЭч до 80 С, затем добавляют 5 смэтанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.В .полученном растворе обнаруженометодом ВРЖХ 25 мг метронидазолаи 100 мг 2-метил(или 5)-нитроимидазола.Степень превращения 2-метил(0,001 моль). Нагревают реакционнуюсмесь в течение 4 ч до 90 С, затемОдобавляют ф см этанола и нагреваютпри флегме в течение 4 ч.После разбавления реакционнойсмеси обнаружено методом ВРЖХ 42,4 мг роимидаз олу. метронидазола и 76,2 мг 2-метил(0,072 моль) пропиленсульфата и 40 садксилола. Реакционную смесь нагревают до 110 С в течение 5 ч. С самогоначала нагревания появляется клейкийосадок. Затем добавляют 20 смэ водыи 1,5 см концентрированной сернойкислоты (0,028 моль) и нагревают прифлегме в течение 4 ч.Реакционную смесь охлаждают до20 С, выделенную фазу ксилола экстрагируют 90 смэ воды, В соединенных водных фазах дозируют методомВРЖХ 4,32 г секнидазола, 0,33 г(0,025 моль) 1-ацетоксиметил-нитроимидазола, 4, 16 г (0,0325 моль)этиленсульфата и 30 см ксилола.Смесь нагревают в течение 6 ч до80 С, затем добавляют 30 смЗ водыи 20 см концентрированной сернойкислоты. Двухфазную реакционнуюсмесь нагревают при флегме в течение4 ч.Анализ водной фазы методом ВРЖХс внешним эталоном показывает, чтостепень превращения 1-ацетоксиметил-нитроимидазола составляет 86%;выход 1-оксиэтил-нитроимидазоласоставляет 73,7 по отношению кпревращенному 1-ацетоксиметил-нит9 1657060 10 где п = 2 или 3,на основе производного нитроимида"зола, о т л и ч а ю щ и й с я тем,то, с целью повышения выхода целевого продукта, алкилен сульфат общейформулы:10 Формула изобретения Способ получения 1-оксиалкил"Ж 02Г=(ММСН 2)п ОН Составитель Г. ЖуковаТехред Л.Олейник Корректор А. Осадченко Редактор М. Петрова Заказ 2058 Тираж 249 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, И, Раушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 П р и м е р 14. В колбу, снаб женную мешалкой, вводят 2 г(0,01 моль) 1-ацетоксиметил-метил- -4-нитроимидазола, 1,8 г (0,013 моль) пропиленсульфата и 10 г ксилола.Смесь нагревают в течение 6 ч до 100 С, затем добавляют 10 см воды и 1 ем концентрированной серной кис- лоты. Реакционную смесь нагревают при флегме в течение 3 ч.Анализ водной фазы высокоразрешающей жидкости хроматографией (ВРЖХ) с внешним этанолом показывает, что степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазола составляет 437; выход 1-(3-окси-пропил)- -2-метил-нитроимидазола составляет 95 Х по отношению к превращенному, 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу. где и = 2 или 3,вводят во взаимодействие с нитроимидазолом общей формулыХМ20 СИЗгде Х - ацетоксиметил,при температуре 80 - 120 С, при необходимости, в среде органическогорастворителя, такого как гликольдиацетат или ксилол, полученный продуктгидролизуют водой в присутствии силь-ной кислоты, выбираемой среди сернойили соляной кислот, или подвергают30алкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола,и выделяют целевой продукт,