Способ получения 1-оксиэтил-2-метил-5-нитро-имидазола

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК И К ПАТЕНТ биологиувеличетПолучея ф-лы ау" 2 аи к ств зв н ическ споль Цел ыхода Посвзаим Примераппарат, приемнвванну ацетондят 292,3 г гли 50,4 г димет илляционный о погружен льда, вво" тата (2 моль) (0,4 моль),1. В дис ик которо а - сухого икольдиаце илсульфата 3- ацилоксиметил,инением формулыГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТПРИ ГКНТ СССР САНИЕ ИЗО(57) Изобретение относится к гетциклическим соединениям, в частиполучению 1-оксиэтил-метилретение относится к усоверванному способу получения дных 1-оксиэтил-метил- имидазола, обладающих биоло й активностью, позволяющей овать соединения в терапии.изобретения - увеличение целевого продукта.авленная цель достигается ействием соединения формулы-нитроимидазола, обладающих ческой активностью. Цель - ние выхода целевого продукт ние ведут реакцией соединен СН-С=И-С(МОс)=СН-М-Х, где Х - ацилоксиметил, с .соединением ф-лыК -СО-О-СН СН-О-БО,-К, где К,С-С-алкил; К- С-С-алкил или-О-СНСН-ОСОК, где К 1 - С-С-алкил. Процесс проводят при 80 - 90"Сс последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизомспиртом, выбранным из метанола и эткола, при температуре от 80 Г до температуры кипения реакционной смеси,и выделяют полученный продукт. Выход 97 Х. К СО О СНСН 2 О 80 р где К- С-С-алкил;К - С-С-алкил или радикалЯ-О-СНСН-ОСОК 4, где Ю алкил С 1 -С при 80-90 С, с последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизом спиртом, выбранным из метанола и этанола, при температуре от 80 С дотемпературы кипения реакционной смеси и выделением полученного продукта.(О, 04 моль), Нагревают реакционнуюсмесь до 80 С в течение 4 ч, Затем 20 добавляют 20 смЬ метанола и нагревают при Флегме в течение 4 ч. Послеохлаждения до 20 С регулируют величину рН до 11,7 присоединением5,5 смф концентрированной щелочи 5 натрия (й = 1,33). Осадок, которыйобразуется, отделяют фильтрованиеми промывают два раза 3 см метанола. После сушки получают 4,61 г про дукта в котором смесь производныхимидазолаобразована из 98,67 метронидазола и 0,67 2-метил(или 5)- -нитро-имидазола (ВРЖХ) с внутреннимэтанолом).35 Анализ полученного продукта методом ВРЖХ с внешним этанолом показывайт, что он содержит 2,85 г метронидаао фэола и 0 014 г 2-метил(или 5)-нитро-имидазола,Выход метронидазола составляет 64,27. по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазолу. 45П р и м е р 2. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 10,8 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (0,04 моль), по" лученного в условиях примера 1 и 7,96 г 1-ацетоксиметил-метил-нит ро-имидазола (0,04 моль). Реакционную смесь нагревают при 80 дС в течение 4 ч, Затем добавляют 20 смь метанола и нагревают при флегме в течение 4 ч. Анализ полученного раствора методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 4,89 г метронидазола и, 0,95 г 2-метил(или 5) - нитроимидазапа. Создают в аппарате давление 200 мм рт. ст. (26,6 кПа), затем наг ревают реакционную смесь в течение 5 ч до 150 С. Во время нагревания отгоняют 60 см метилацетата. Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 100 С, затем отгоняют, при пониженном давлении 1 мм рт, ст. (0,13 кПа), 206 смгликольдиацетатао(температура ванны 110 С, температура паров 65 0 С).В кипятильнике рекуперируют ди (2-ацетокси-этил)-сульфат в Форме светло-желтого масла.Ди(2-ацетокси-этил)-сульфат харакТеризуется: инфра-красным спектром, у которого основные характеристические абсорбционные полосы, выраженные в см ", составляют 1740 (С-О ацетат);1395 - 1195 (С-О-БО-О-С) и 1245 (С-О): спектром ядерного магнитного резонанса протона (360 мГц; СПэСИ;1 имические смещения в ппм = 4,45 И)14,31и (28)В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,7 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (О, 01 моль) и 1,99 г 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола (0,01 моль). Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение 5 ч. За 1 ем добавляют 5 см воды и продолжают нагревать до 80 С в течение 3 ч.После охлаждения смесь анализируют методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии (ВРЖХ) и обнаруживают 1,10 г метронидазола и 0,288 г 2-метил(или 5)-нитро-имидазола.Степень превращения 1-ацетоксиме тил-метил- нитроимидазола составляет 77,37. Выход метронидазола составляет 71,57 по отношению к применяемому 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазолу и 887. по отношению к превращенному 1-йцетоксиметил-метил-нитро-имидазолу,Анализ фильтрата методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 2,15 метронидазола и 0,93 г 2-метил(или 5)-нитро-имидазола,Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола составляет 81,4 Е.Выход метронидазола составляет 907 по отношению к превращенному 1-ацетоксниетил-метил-нитро-имидазола.П р и м е р 4. В дистилляционный аппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона - сухого льда, вводят 23,4 г гликольдиацетата (0,16 моль и 7,84 г концентрированной серной кислоты (Й = 1,83) (0,08 моль).57058 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 16Создают в аппарате давление15 мм рт. ст. (2 кПа). Затем нагревают реакционную смесь в течение 3 чдо 100 С, отгоняя 8 г уксусной кйслоты.В кипятильнике получают ди(2-ацетокси-этил)-сульфат в форме желтогомасла.В колбу, снабженную магнитной.мешалкой, вводят 7 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата, полученного вышее,и 5,1 г 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола (0,026 моль). Нагревают реакционную смесь до 800 втечение 6 ч. Добавляют затем 13 смводы и продолжают нагревание в течение 4 ч до 90 С,Полученный раствор анализируютметодом ВРЖХ с внешним эталоном иобнаруживают 2,39 г метронидазолаи 1,03 г 2-метил(или 5)-нитро-имидазола.Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола составляет 68 .Выход метронидаэола составляет54,5 по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазолуи 79 по отношению к превращенному1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазолу.П р и м е р 5. В колбу, снабженную магнитной мешалкой вводят 6 гди(2-ацетокси-этил)-сульфата, полученного в условиях примера 4, и4,38 г 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола (0,022 моль). Нагреваютреакционную смесь в течение 6 ч до80 С, затем добавляют 11 см метанола и продолжают нагревание при флегме в течение 4 ч.Полученный раствор анализируютметодом ВРЖХ с внешним этанолом2,47 г метронидазола и 0,82 г 2-метил(или 5)-нитро-имидазола.Степень превращения 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола составляет 71%.Выход метронидазола составляет65,6 . по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-метнл-нитро-имидазолу и 93 по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-метил-нитроимидазолу.П р и м е р 6. В дистилляционныйаппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона - сухого льда, вводят 9 г гликольдиацетата (О, 062 моль) и 6 г метансульфокислоты (0,062 моль).Создают в аппарате давление16 мм рт. ст. (2 кПа), затем нагревают реакционную среду до 110 Св течение 4 ч. Во время нагреванияотгоняют 2,81 г уксусной кислоты.В кипятильнике рекуперируют светло-желтое масло, содержащее 80 вес.Хацетоксиэтиленгликольмезилата.Ацетоксиэтиленгликольмезилат отличается: инфракрасным спектром, укоторого основные характеристические :абсорбционные полосы, выраженные в см , составляют 140 (С=Оацетат), 1360 (С=О) и 1180 (БО-О);спектром ядерного магнитного резонанса протона (360 мгц; СРСИ, химические замещения в ппм): 4,36 (Т),4,26 (с), 3,07 (Б) и 2 (Я).В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,5 г ацетоксиэтиленгликольмезилата, полученного вышее,и 1,427 г 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола (0,072 моль). Реакционную смесь нагревают до 90 С втечение 6 ч. Добавляют затем 20 смээтанола и нагревают при флегме втечение 1 ч.Анализ полученного раствора методом высокоразрешающей жидкостнойхроматографии с внешним этаноломпоказывает, что он содержит 0,932 гметронидазола и О, 120 г 2-метил(О, 007 1 моль), Реакционную смесь нагревают до 90 С в течение 6 ч. Затемприбавляют 20 см воды и нагревают3до 80 С в течение 1 ч.Анализ полученного раствора методом ВРИХ с внешним эталоном показывают, что он содержит О, 907 г метронидазола и О, 112 г 2-метил(или 5)-1657058 ХО 21= - 1ИХ СН 2 СН 2 Он КСО О СНрСН О БО Ку где К - Ст С;алкил;К. - С-С;алкил или радикал-О-СНСН-ОСОК, где К -С-С.-алкил,Онагревают при температуре 80-90 С,затем осуществляют гидролиз полученного продукта водой или алкоголизспиртом, выбранным из метанола иэтанола, при температуре от 80 фС дотемпературы кипения реакционной смеси, и выделяют полученный продукт. формула из о бре те ния Составитель Г. ЖуковаТехред Л.Олейник, Корректор О. Кравцова Редактор Г 1. Недолуженко Заказ 2058 Тираж 248 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Г 1 оокна, Ж, Раушская наб., д. 4/5 йПроизводственно-издательский комбинат "Патент", и. Ужгород, ул. Гагарина, 101 ния 1-ацетоксиметил-метил-нитро-имидазола составляет 883.Выход метронидазола составляет743 по отношению к исходному 1"ацетокси-метокси-нитро-имидазолуи 853 по отношению к превращенному2-ацетоксиметил-нитро-имидазолу.П р и м е р 8. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 5,4 г ди(2-ацетоксиэтил)-сульфата и 1,85 г 1-ацетоксиметил-нитро-имидазола. Добав-ляют 30 см квилола, затем нагревают смесь до 80 фС в течение 6 ч. Потом добавляют 30 см воды, затемнагревают реакционную смесь при флегме в течение 4 ч,Анализ водной фазы методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии с внешним этанолом показывает,что степень превращения 1-ацетоксиметил"нитроимидазола составляет 887, выход 1-оксизтил-нитро-имидазола составляет 977. по отношению кпревращенному 1-ацетоксиметил-нитро имидазолу а Способ получения 1-оксиэтил- 30-метил-нитроимидазола формулы на основе производного 4-нитроимидазола, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве 4-нитроимидазола используют соединение форО Х1 2иНгде Х - ацилоксиметил,и вводят его во взаимодействие с сое-.динением общей формулы: