Способ получения 4, 1, 6-трихлор-4, 1, 6 тридеоксигалактосахарозы

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК в 4 С 0.7.Н 3/ АРСТВЕННЫЙ. КОМИТЕТ СССР ЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ГО тЕ )3)" Р ПИ ЗОБРЕТЕН К ПАТЕН) ) Ф6 -трихлор,1 ,6 -тридеоксигалактосахарозы (ТГС) для подслащения в необходимых случаях. Для повышения селективности и упрощения процесса(71) Тейт энд Лайл ПаблиКомпани (СВ) предварительную защиту оксигрупп В б-м положении сахарозы проводят с помощью ацилирования либо (СН СО) О в пиридине при комнатной илй пониженной температуре 1(-30)-(-50) С, либо бензоилгалогенидом в дихлорметане в присутствии Ыа СО при температуре окружающей среды с получением 6-моноацетата (или бензоата) сахарозы. Полученную ацилсахарозу селективно хло"рируют в 41 ,6 - положения хлорирующим агентом (хлористым сульурилом) с последующим деацилированием и выделением целевого ТГС с выходом до 15 Х при 99 Х"ном содержании. Кроме того, целесообразно 6-моноацилат сахарозы перед хлорированием отделять на катионообменной смоле, Деацилирование проводят обработкой метилатом натрия в водном растворе, а экстрак . цию " дихлорметаном (для удаления тетрахлорпроиэводных) и затем этилаце татом, 1 э и ф лы20 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4 1 6 -/У Этрихлор, 1, 6 -тридеоксигалактосахарозы (ТГС) - изВестного подслащивающе-го агента.Цель изобретенияразработка уп рощенного и более селективного способа получения ТГС из сахароэы, осуществляемого через получение б-моноацилата сахарозы с последующим его селективюм хлорированием в 4,1 ,6 - полоз. У, женияч и деацплированием.Н р и м е р 1, Частичное ацетилироваиие сахарозы. 15Сахарозу 2,0 г растворяют в пиридине 30 мл путем кипячения в течение15 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют уксусный ангидрид 0606 мл,1,1 мол,экв. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуреВ течение 1 ч ТСК (СНС 1 Ме 0 Н21) показьвает три быстродвижущихсяпродукта, самый быстрый получен в25очечь маленьком количестве, а остальные два - в почт;Одинаковых количест.вах,. Имелось также примерно 25% непроряагироваВнеи сахароэые Весь Чксусный ангидрид поглощается к этомувремени и анализ показал, что выходб ацетатаахароэы на з 1 ой стадииравен примерно 50%,Хлорирование ацетилированнойсахарозы. 35К Описанной Выще смеси добавляютхлороформ 30 мл и содержимое охлаждают до -75 С в бане с сухим льдом и, ацетоном. Хлороформ добавляют сначала для предотвращения замерзания пириднна, но также и для замедления реакции, таким образом достигается лучший контроль за реакцией, Затем к охлажденной реакционной смеси добавляютно каплям хлористый сулырурил 45(30 мол.экв) 4,2 мл в течение 15 ч.Затзм реакционную смесь нагревают до.комнатной температуры и оставляютпри этой температуре на 4 ч, послечего ее нагревают при 45" С в течение ;012 ч и затем охлаждают до комнатчойтемпературы.Смесь сливают в предварительноОхлаеденньп 4 примерноС) 10%-ньираствор с.ерной кислоты (100 мл) мед" 55ленно при мперемешивании. Смесь сер. Ной кн лоты экстрагируют дважды утороФОрмом и экстракты хлороформа промывают дважды Водой, насыщенныи раствором кислого карбоната натрия рН 7 и затем дважды водой, и сунат над безводным сульфатом натрия. СульФат натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют до сиропа, и сироп растворяют в метаноле (50 мл). Метанольный раствор затем дехлорсульфируют катдлитическим количеством кристал- лов ЗаТ, держа раствор в ледяной бане. Сульфаты осаждаются. Раствор затем нейтрализуют карбонатом натрия до. рН 7 и сульйаты и карбонаты отйильтровывают.Фильтрат затем деацетилируют метилатом натрия (1 н, до рН 10 в течение 4 ч,ТСХ в этилацетате - ацетоне - воде (6:б.1) дала ТГС и несколько быстро и медленно движущихся продуктов.Смесь затем концентрируют и элюируют из колонки с силикагелем (Мерк Киэельгель 60 70-230 вен АЯТМ) примерно 75 г с применением хлороформ - ацетон (2:1) в нача .е и затем хлоро 41 орм - ацетон (1:1) в.качестве элюента с получением целевого ТГС с выходом примерно 15% от исходной саха рози.Когда деацетилированный сироп разделяют между эйиром и вдой, СНОВ- ная часть продуктов, которые движут" ся быстрее, чем ТГС, идет в эйир. Водный экстракт упаривают и подвергают ТСХ (силикагель) с выявлением присутствия от 18 до 22% водорастворимого материала, как ТГС.В подобной реакции деацетилированний сироп разделяют между хлоройормом и водой, и водный слой упаривают и проверяют при помощи ГЖГ после силилирования, Экстракт содержит примерно 27% ТГС и примерно 10% ДГС (1,4-дихлор,4-дидеоксисахарози).П р и м е р,2. Сахарозу (3. 42 г 10 ммоль) н карбонат натрия (3,7 г, 35 ммоль) растворяют в воде (60 мл).ь Добавляют раствор бензоилхлорида (2,9 мл, 25 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и смесь переменивают при комнаткой температуре В течение 2 ч, Водный слой отделяют, нейтрализуют разбавленной НС 1 и упаривают досуха с получением смеси непрореагировавней сахарозы и двух монобензоилированных соединений (8:1). Смесь бензоилированных соединений отделяют от саха- розы элюированием через колонку с силикагелем (как и ранее Мерк Кизель80 314316гель) с использованием системы этилацетат - ацетон - вода 10;10:1.Смесь монобензоилированных соединений затем хлорируют, используя30 мол.экв. сульфурилхлорида, как5описано в .примере 1, После деэтерификации смеси (используют метилат 1 н дорН 1 О в течение 4 ч) выделяют припомощи хроматографии на силикагеле.П р и м е р 31, Ацетилирование.Сахарозу (250 г) и пиридин(3,125 л) добавляют в 5-литровуюколбу с ребристым горлом и круглымдном, снабженную сверху мешалкой,конденсатором и .нагревающей сеткой.Смесь перемеаивают и нагревают в течение 20 мин до температуры кипения,когда происходит растворение, Колбуохлаждают до комнатной температуры втечение нескольких часов без перемещивания, оставляют на ночь при комнатной температуре и затем охлаждаютодо -35 С в бане с ацетоном, Как охлаждающий ацетон, так и содержание 25колбы переменивают верхней мешалкой,При -35 С добавляют уксусный ангидрид (85 мл, 1,1 мол,экв) и температуру поддерживают при -30 до -35 Св течение Ь ч. Воду добавляют (20 мл),30и реакционную систему доводят до комнатной температуры в течение ночи.Реакционную смесь переносят в10-литровую колбу Бузи и концентрируют при 50 С с водяным насосом (1 О-40 мм Ня) в течение часа (дистиллатпримерно 3 л) и при высоком вакууме(5-10 мм Н 8) в течение часа с получением продукта в виде липкого твердоговещества (вес примерно 380 г). Смесьацетон-вода (7:3, 400 мл) добавляютв колбу, которую нагревают до 50 Си вращают до тех,пор, пока не закончится растворение. Полученный растворразделяют на две равные части примерно 360 мл, причем колбу Бухи промывают еще одним объемом примерно 50 млсмеси ацетон-вода. Образец этого материала (примерно 1 мл) концентрируютдо сиропа и подвергают анализу дляопределения содержания 6-ацетата сахарозы (анализ: примерно 40% 6-ацетата сахарозы). Оставнийся материалхранят в закрытой пробкой колбе при4 С до тех пор как требуется,О)2. Разделение на колонке со смолой.Используют смолу Доуэкс 50 х 4,50-100 мел сухую (катионнообменная смола на основе полистирол сульфокислоты) поперечно сшитую 4 Х дивинилбенэолом, получаемую от пСигмап в водородной форме. Смолу в водородной форме (3,8 кг) суспендируют в воде до объема 6 л. Раствор аммиака (8, С.0,880, 900 мл) добавляют и осторожно перемешивают вручную. Должен быть избыток аммиака. Смолу промывают декантацией деминерализованной водой (4 л) до тех пор, пока не останется аммиака. Воду декантируют и смолу переменивают с ацетоном (4 л). Ацетон удаляют декантированием и смолу перемещивают с 2 х 4 л 707. ацетона (70 ч. ацетона + 30 ч. деминерализованной воды), Стеклянную колонку С 7 Е 7,7 см диаметр х 100 см снабжают сверху и снизу адапторами с резьбой на конус (В 34), Нижний конус снабжен В 34 трубкой и пробкой, причем трубка заполнена стекловатой для поддержания смолы. Верхний конус снабжен системой для подачи растворителя. Смоляную суспензию заливают и дают отстояться, 1 Высота слоя смолы составляет 94 см, что составляет объем смолы, равный 4,4 л. Колонку промывают 70%-ной системой ацетон/вода (20 л),при 50 мл/мин,Одну часть раствора ацетон-вода с процесса ацетилирования фильтруют под вакуумом через фильтр из стекловолокна (Ватман СУ) (А) в колбу Бюхнера для удаления каких-либо следов смелы, Раствор затем пропускают на поверхность смолы, используя разделяющую воронку с удлиненной трубкой при такой скорости, чтобы слой смолы не был поврежден и образовался хорошо определяемый слой раствора образца между растворителем и смолой. Скорость потока в колонке уменьшают до 25 мл/мин на этой стадии. После заверщения добавлЕния образца скорость потока увеличивают до 50 мл/мин.Собирают 500 мл фракции, первую фракцию собирают сразу как раствор образца достиг верхней части смолы. Фракции 1-4 отбрасывают и остальное собирают и анализируют при помощи ТСХ (СН С 1. - МеОН 2:1). Было собрано 36 фракций с общим объемом элюента 18 л. Эти фракции, содержащие основную часть моноацетата сахарозы (обыч. но 12-20), концентрируют вместе :в 10-литровой колбе Буха с водяным на"ососом при 50 С. Фракции 11-18 дают 1,95 л при 120-180 мм Нд. Приемник80 азот для облегчения вывода хлористого.водорода. Реакционную смесь затем нагревают и перемешивают в течение 1,5 ч при 120 С внутренней тем-. пературы (температура бани примерноо126 С) и эту температуру поддерживают еще в течение 2,5 ч.Во время этого периода нагрева реакцию контролируют при помощи ТСХ (СН, С 1 чМеОН 4:1), причем образец предварительно обрабатывают гидро- окисью аммония в метанолеРеакционную смесь затем охлаждают0до 20 с и добавляют систему метанол 880 - гидроокись аммония (2:1) 600 млтемпературу поддерживают ниже 50 С, Растворители затем упаривают в колбеа Буха с водяным насосом при 70 С в течение 1 ч, затем под высоким вакуумомо(примерно 1 мм Ня) при 70 С в течение1 ч (общий объем дистиллята примерно 600 мл) с получением остатка сиропа.Остаток сиропа перемешивают с пири- дином (1 л) и уксусным ангидридом (1 л), добавляют при поддержании темопературы ниже 60 Г. Когда растворение заканчивается, реакционную смесь пере" мешивают при 50 С в течение 2 ч. Рео акционную смесь охлаждают до 20 С и добавляют метанол (200 мл), поддерживая температуру ниже 60 С. Раствор затем упаривают при 70 С с водным насосом в течение 1 ч с последующим упариванием в течение примерно 4 ч . под высоким вакуумом (5-7 мм Н 8) до тех пор, пока не соберут примерно1300 мл дистиллата.Остаток экстрагируют горячим толу" олом (примерно 60 С)(4 1 л), Экстракты толуола концентрируют до сиропа (примерно 160 г), который растворяют в этилацетате (500 мл). Эчот этилацетатный раствор промывают водой (2 "500 мл) и водные смывки промывают в свою очередь этилацетатом (2250 мл). Ссажденные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через древесный уголь (примерно 60 г), который промывают еще этилацетатом (500 мл). Этилацетатные растворы концентрируют до сиропа (примерно 130 г, 60-707. ТГСПА)(1 , 4,6 -трихлор-пентаацетата галактосахарозы).Этот сироп растворяют в горячем этаноле (250 мл), который охлаждают до комнатной температуры, затравляют кристаллами и оставляют на 14316освобождают, и давление водяного насоса падает до 10-20 мм Ня, затемсобирают еще 1,03 л дистиллата.После того как собрана последняяФрация, колонка готова для последующего использования без проведения регенерацияеЭти операции повторяют со второйчастью раствора ацетон-вода со стадии ацетипирования, К объединенномусиропному процукту добавляют затемацетон (2800 мл) и отгоняют дляудаления остатьв воды. Полученнуюбелую пену сушат в колбе Буха при 15б50используя вакуумньп насос (3 мм Пр) в течеччр 30 мн Продуктвзвешивают (примерно 116 г), затрастворяют в ДИФ :;150 мл) и переносят в 500 мл колбу, колбу Буха пропвают еще ДМФ (2 5 мл).Небольшой образец раствора ДИФконцентрируют досуха и анализируючна 6-ацетат сахарозы при помощи ГЖХ(примерно 85 И), 25Молекулярное сито ЗА добавляют краствору ДМФ для удаления последнихследов воды, После перемешивания втеч,ние 1 ч раство ДМф упалру т декантац ей и ито поомывают сще Грф ЗО,250 ыл)а3. Хлорирование.ДМй (3 л) охлаждают до 0"С в 5-литровом стакане и доба=ляют РС 1. (2 кг)при скльном перемешивании и при температуре окружающей средь 1 в то время,как температуру полученной смеси поддерживают нюхе 50 С, После завершениядобавления смесь в стакане перемешивают при 0 С еще в тачение 1 ч и полученОныа кристаллы отйильтровывают на двечасти, причем каждую часть промываютДМсу (2 х 200 мл), зетам диэтиловым эйиром (500 мл). Кристаллы сушат под вакуумом в течение ночи и взвешивают(примерно 1400 гДМФ :;600 мл) добавляют х раагентуВилсмеера(примерно 500 иг) в 3"литро"вую колбу с Фланцем на горле. снабженную мешалкой термометром, сушильной баней и охлаждающей баней. Раствор охлаждают при 0"С., и моно-ацетатный раствор сахарозь. со сч адни 2 (содержащйй примерно 100 г) добавляютмед пенн поддерж свая тепературу ни тжа 20 С. Реакционную среду перемешивают при 0 С в течениа 15 мин,. затем колбу переносят в масляную баню"и-мерно 60 С и лоопскаюч7 14ночь при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают исушат (примерно 50 г, 90 чистоты),Перекристаллизации из этанола проводят до тех пор, пока кристаллы нестанут на 98 Х чистыми.,(требуится 2или 3 кристаллизации, конечный вессоставляет примерно 40 г).4, Деацетилирование.ТГСПА кристаллы (примерно 40 г)растворяют в метаноле (примерно400 мл) для того, чтобы получить 1 ОЯный раствор. Добавляют 1 М метоксиднатрия до рН 9 и раствор перемешивают при 20 С в течение 4 ч. ТСХ(СН С 1 - МеОН 4:1) показала единственное большое пятно, соответствующее ТГС, Амберлист 15 (Н+) ионнообменная смола была доведена до рН 7,и раствор фильтруют.и концентрируютдосуха (25 г). Добавляют дистиллиро"ванную воду (примерно 250 мл) длятого, чтобы сделать 10 Х-ный раствор,который фильтруют через древесныйуголь с получением прозрачного бесцветного раствора, Воду отгоняют вколбе Буха с получением сухого сиропаи добавляют еще воды (примерно 9 мл)для тогб, чтобы получить 65 вес % /весраствора. Его перемешивают и затравляют кристаллами. Полученные кристаллы фильтруют, промывают быстро небольшим объемом холодной воды и сушатпод вакуумом при температуре ниже40 С. Вес полученных кристаллов составляет примерно 10-20 г (эти цифрыпредставляют количество опытов и таким образом выходы даются "примерно40 г" или "примерно 10-20 г"). Общийвыход из сахарозы составляет примерно 7 Х,31680 с с1Способ получения 4,1 ,б -трис схлор, 1, б -тридеоксигалактосахарозы (ТГС) из сахарозы с предварительной защитой отдельных гидроксильныхгрупп,в виде ацилоксигрупп путем сеЗ 0 лективного хлорирования в 4,1,б -положениях углеводхлорируищим агентом с последующим деацилированием ивыделением целевого продукта, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью З 5 упрощения процесса для предварительно 1 защиты отдельных гидроксильныхгрупп, сахарозу избирательно ацилируют в 6-положении уксусным ангидридом в пиридине при комнатной темпе;0 ратуре или при -30 С - -50 С с получением б-моноацетата сахарозы илибензоилгалоидом в дихлорметаноле вприсутствии карбоната натрия при температуре окружающей среды с получени ем б-монобензоната сахарозы.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что,б-моноацилат сахарозы перед стадией хлорирования отделяют на катионообменной смоле.4.Федосеевачук Составитель И Техред А.Крав Корректор Г.РешетникЮй Редактор А,Долинич Заказ 5357 сс 59 Тираж 348 .Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5П р и м е р 4. Сахарозу 50 г в пиридине 625 мл, разбавленную метилэтилкетоном (МЕК) 400 мл охлаждают до -50 С и обрабатывайт раствором уксусного ангидрида 150 мл в МЕКо 350 мл. Смесь перемешивают при -50 С в течение 17 ч, затем быстро охлаждают водой и растворитель упариваит сполучением остатка 68 г, содержащегопримерно 50 Х моноацетата сахарозы.Этот материал затем подвергают взаимодействию с реагентом Вилсмеера по примеру 3, Продукт цеацилируют на месте,используя метанольный раствор метил ата натрия Водный раствор затем экст.срагируют дихлорметаном (для удалениятетрахлор производных),и затем этилацетатом. Сырой ТГС затем перацетилируют, кристаллнзуит как в примере 3 15 и деацетилируит. Кристаллический ТГСпримерно.99 Х-ной чистоты получаютпримерно 5 Х-ным общим выходом.Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой про дукт по упрощенной технологии и безпотери выхода. Формула изобретения