Способ получения -карболинов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ОИ (11) 59 4 С 07 1) 471/04 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 3 "К ПАТЕНТУ сн;о-сн с(0)ОВ(72) Гюнтер Нееф, Ульрих Эдер,Ральф Шмихен, Андреас Хут, Дитер Ратц,Дитер Зайдельманн, Вольфганг Кер,Дитер Паленшат (РЕ), Клаус ТюкоБраестрюп, Иергенс Андерс Кристенсен и Могенс Энгельстофт (БК),(57) Изобретение касается замещенныхР-карболинов (КБ), в частности соединений общей формулы где В - С-Сч-а ил В 2 - Н, ОВэВ - С -С -алкил 4- или 5-циклоалэ Фкил, бенэил, которые как транквилизаторы могут быть использованы в медицине, Цель - создание новых активных веществ указанного класса, Получение КБ ведут из соответствующегопроизводного индола, который циклизуют с формальдегидом с последующимдегидрированием полученного продукта,Испытания КБ показывают, что они обладают более высоким к бензодиазепиновому рецептору, чем известньщ этиловый эфир-карболин-карбоновойкислоты. 1 табл, 13181660 СНЗСн где В,вого ислого эфио сновнойки сло го э Фи смеси гек ра, После Фракции и сана и уксусно- кристаллизации з смеси уксусн опропилового э ового эфира 4 н-карбоновой 119 С. ра и дииз6,4 г этил 5-карболиТ,пл. 118 ира получаютметоксиметилкислоты Изобретение относится к получениюновых производных-карболинов общейформулы С -С -алкил4В - Н, или ОВ, где В - С,-Салкил, 4- или 5-циклоалкилили бензил,которые мо гут. быт ь и спольз ов аны в медицине в качестве транквилизаторов.Целью изобретения является разработка слособа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1, 20,3 г этилоэфира 11 -метоксиметилтриптофана растворяют в 350 мл бензола, смешиваютс 2,48 г параформальдегида и греютсмесь в течение 3,5 ч в аппарате сводоотделителем, После охлаждения1 бензол отгоняют, остаток растворяютв 350 мл толуола и после добавления4,5 г 102-ного палладия на угле кипятят в течение 20 ч с обратным холодильником. Охлажденный растворфильтруют и упаривают, а остаток под -вергают хроматографии на силикагелес использованием в качестве элюента Получение исходногоматериала.191,0 мл изопропиламина добавляют в течение 2 ч по каплям к 165,3 г метоксиацетальдегида при охлаждении льдом таким образом, чтобы температура смеси не превышала 10 С, Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при 5 С, добавляют к ней порциями твердую гидроокись калия до образования двух фаз, отделяют верхнюю фазу, снова смешивают ее с едким калии оставляют стоять в течение 12 чпри 5 С. После этого смесь Фильтруют и Фильтрат перегоняют в вакууме,35 40 45 50 55 создаваемом водо струйным насосом, над примерно 2 г окиси бария. В результате получают 110,9 г изопропиламина метоксиацетальдегида, Т.кип, 35-39 С ( 40-30 мм рт. ст.)К раствору 96,5 г индола в 510 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при охлаждении льдом 110,9 г полученного указанным способом имина, растворенного в 230 мл бензола с такой скоростью, чтобы тем пература смеси не поднималась выше 1 О С, Затем смесь перемешивают в теоочение 12 ч при 5 С и медленно вливают ее при перемешивании в 1,7 л ледя ной воды, Органическую фазу отделяют,а из водной фазы дважды проводятэкстракцию бензолом, порциями по180 мл, Затем рН водной Фазы устанавливают равным 13, добавляя к нейпри охлаждении ледяной водой по каплям раствор 6 н, едкого натра, и проводят из нее экстракцию бензолом иэфиром, Экстракты щелочной фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают. В результате получают 183,9 гсветло-желтой маслянистой жидкости,которую без дополнительной очисткииспользуют в качестве исходного продукта на следующеи стадии синтеза,Раствор 92,0 г полученного на предыдущей стадии продукта в 1,3 л толуола смешивают с 55,2 г этилового эфира нитроуксусной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при 80 С в атмосфере аргона. После охлаждения реакционную смесь дважды промывают.1 н, солЯнОЙ кислотойр порциЯми п 9 400 мл, и насыщенным раствором поваренной соли высушивают над сульфатом натрия и упаривают, В результате получают 155,9 г аддукта в виде маслообразной смеси изомеров, который без дополнительной очистки используют в качестве исходного продукта на последующей стадии.24,9 г аддукта, полученного описанным способом растворяют в 600 мл этанола и после добавления к раствору примерно 32 г никеля Рэнея проводят гидрирование при комнатной температуре и атмо сферном давлении, По сле поглощения 5650 мл водорода катализатор отфильтровывают, а смесь упаривают, В результате получают 20,3 гэтилового эфира-метоксиметилтриптофана в виде маслянистой смеси изомеров, 3 13181П р и м е р 2, Аналогично примеру 1 получают следующие 11 -карболины:этиловый эфир 5-метокси-метоксиметилкарболин-карбоновой кислоты, т, 168-170 С;этиловый эфир 6-метокси-метоксиметил-(1-карболин-карбоновой кислоты, т.175-,177 С;этиловьй,эфир.7-метокси-метоксиметил-карболин-карбоновой кислоты, т, 161 в 1 С;этиловьй эфир 5-бенэилокси-метоксиметил - -карболин- карбоновойокислоты, т. 185-188 С;этиловый эфир 6, 7-диметокси-метоксиметил-карболин-карбоновойкислоты, т,163-164 С;метиловьй эфир 4-метоксиметилкарболин-карбоновой кислоты, т,134-135 С;20метиловый эфир 6,7-диметокси-мее токсиметил-карболин-карбоновойкислоты, т. 163-164 С;н-пропиловый эфир 6,7-диметокси 4-метоксиметил- - карболин- карбоновой кислоты, т, 172-174 Сизопропиловый эфир 6,7-диметокси 4-метоксиметилкарболин-карбоновой кислоты, т. 166-68 С;и-пропиловый эфир 4-метоксиметил(1-карболин-карбоновой кислоты,тпь. 15 4-15 7 С;этиловый эфир 5-циклобутилокси 4-метоксиметил - -карболин-кар боновой кислоты, т. 196-197 С;этиловый эфир 5-циклопентилокси 4-метоксиметилкарболин-карбоновой кислоты, т, 238-240 С,Фармакологические свойства соединений согласно изобретению определялись путем изучения способности радиоактивно меченного флюнитразепияаР 1 цпСгагераш вытеснять такие бензо-,диазепинрецепторы,Вытесняющая активность соединенийопределялась с помощью 1 С и ЕДзначения. 1 С значение указываетконцентрацию, которая вызывает50 Е-ное вытеснение удельного связывания Н - Р 1 ш 1 тагераш (1,О нМ,0 С) в пробах с общим объемом 0,55 млсуспензии мозговой мембраны, например крыс,Тест на вытеснение выполняетсяследующим образом, 550,5 мл суспензии необработанногоголовного мозга крысы в 25 ММ КН В 04,рН 7,1 (5-10 мг ткани на пробу) инкубируется 40-60 мин при 0 С вместе 66 4с Н-Магератп (удельная активность14,4 Сх/ммоль 1,9 нМ) или с НР 1 цпйгагераш (удельная активность87 С./ммоль 1,0 нм). После инкубации.суспензия фильтруется через стеклянную фритту, остаток дважды промывается охлажденным буферным раствороми измеряется радиоактивность в сцинтнлляционном счетчике,Затем опыт повторяется, но переддобавлением радиоактивно меченногобензодиазепина добавляется определенное или избыточное количество соединения, вытесняющая активность которого может быть определена, На основании полученных значений может вы-числяться 1 С, - значение,ЕД значение представляет собойдозу опытного вещества, которая вызывает сокращение удельного связывания, Флюнитразепина с бензодиазепинрецептором в живом мозге на 502 отконтрольного значения,.Тест 1 п ч.чо выполняется следующим образом,Группе мьппей инъекцинируется опьггное вещество с различными дозами инормальным образом подкожно, Через15 мин мышам внутривенно вводитсяН Р 1 ип 1 Сгагераш. После 20 мин мышиумертвляются, удаляются их оболочкипереднего мозга и измеряется радиоактивность оболочек переднего мозгас помощью сцинтилляционного счетчика, ЕД значение определяется изкривой доза/действие, Полученные значения представлены в таблице,Предлагаемое соединение показывает на мьппах антиагрессивное действие, Торможение агрессии определялось у мьппей мужского пола (ЗМК чсп Мо 11 едаагй 07) с весом 20-22 г, Мыши в течение трех недель держались изолированными в пластиковых клетках, если затем две мьппи помещались в такой клетке, они стихийно и чуть не сразу начинают бороться друг с другом. Эта агрессивность эффективно подавляется рядом психофармакологических действующих веществ, включая бензодиазепины.Соединение применялись подкожно или орально и антиагрессивное действие определялось через полчаса, На основании полученных значений вычислялось ЕД значение. Получение в тестах значения для предлагаемых соединений и некоторых известных-О-СН -С Нв транквилизаторов для сравнения приведены в таблице.Из приведенных в таблице результатов следует, что полученные предлагаемым способом соединения обладают значительно более высоким сродством к бенэодиазепиновому рецептор 1 по сравнению с известным этиловым эфиром-карболин-карбоновой кислоты,Формула изобретенияСпособ получения-карболинов общей формулы этиловыи эфир-карболинкарбоновой кислоты 6где Б - С -С -алкил4/Э1Б - Н или ОБ причем РФС, -С 4-алкил, 4- или 5-циклоалкил, или бензил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное индола общей Формулы где Б, и Б имеют указанные значения,подвергают циклизации с формальдегидом, с последующим дегидрированиемобразовавшегося соответствующего1,2,3,4-тетрагидрокарболина,10,8 10 6-0-СН 7-0-СН 41 56-0-СН, 7-0-СН 16 С Н 1 О 614 0,8 5-0-С НЯ5-0-СН -С Н2 65-0-СН -С Н2 65-0-СН -С Н2 6 15-0-С НФ 75-0-СН -С Н2 6 И5-0-С Н2 1 СН 0,6 С, Н 2 0,8 0,8 0,5 0,1 2,8 28 С,Н,2,4 0,1 С Н 5-О-СНз 1,4 0,6 Составитель И, Бочарова Техред И.Моргентал Корректор Л,Патай Редактор В.Середа Заказ 2441/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5