Способ получения 5-(2, 4-дифторфенил)-салициловой кислоты

-ДИФТОРФЕНИЛ)-САЛИформулы УЧЕНИЯ 5-(2 к 4ЛОВОЙ КИСЛОТЫ К Р СО ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ(56) 1. Руденко А.И. и др. Исследование по разработке катализаторовокислительного сочетания ароматических соединений. - "Кинетика икатализ", т. 18, 9 4, 1977,с. 915-920.2. Иа 1 с 1 еп й. Чап. ЧегЬегд С.ТЬе охЫаг 1 че сопр 11 пд оЕ аговаСхссовроипдз н 1 йЬ ра 11 айдцв Яа 11 з."Вес. йгау, СИв,", 84, 1965,1263-1273.ии 9,19 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью увеличения выхода целевогопродукта и упрощения процесса, м -дифторбензол подвергают окислительнойконденсации с метилсалицилатом при25-124 С и давлении 5,6-42,2 кг/смв присутствии палладиевой каталитической системы, включающей каталитическую часть, состоящую из хлорида,фторида или ацетата палладия в сочетанин.с хлоридом и ацетатом натрияили тетразтиламмонием и промотором - уксусной или трифторуксуснойкислотой, при молярно-весовом содержании ацетат-анионов, равном30-60 общего молярного веса анионои общем молярном весовом соотношении анионов к молярному весовомуколичеству палладия (4-10):1, промотирующей кислоты от 1 до 100 чна 1 ч. палладиевого катализатораи молярном соотношении палладиевогокатализатора и м -дифторбензола(0,1-2):500, и регенерирующую частьвключающую фосфорномолибденованадиевую кислоту Н 5 РМо(в Ч 2040 и этиленкарбоКат, взятых в весовом соотношении (1-2):20, на 1 ч. палладиевого катализатора, с последующим щелочным гидролизом полученногопродукта конденсации.Изобретение относится к новомуспособу получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты, котораянаходит широкое распространение какпротивовоспалительное и болеутоляющее средство. 5Известно проведение процессаокислительного сочетания бензолаили его эамещенных в соответствующие диарилы в растворе уксуснойкислоты - воды в присутствии ацетата палладия (11) и фосфорномолибденованадиевой кислоты - ГПК(Нб:РМо,704 ), т.е. обратимодействующего окйслителя. За счет высокого редокс-потенциала каталитическое сочетание идет с достаточно высокой скоростью при 50-90 С и.Р 1,5 атм, Добавление солей ртути(11) влияет на изомерное распределение при стехиометрическом сочетании алкилбенэолов. Влияние заместителей (их природы) на скорость каталитической реакции следующее:-ОСЙ, -И (СН З)2, -ОС 6 К 5алкилускоряют .(13.25Известен также способ окислительного сочетания ароматических соединений в присутствии солей палладияприменительно к бенэолам или егоалкилэамещенным Г 2), 30Однако при окислительном сочетании М -дифторбензола с метилсалицилатом выход 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты не превышает0,11 моль на моль соединения палладия.Известен способ получения5-(2,4-дифторфенил) -салициловойкислоты путем пятистадийного превращения 2,4-дифторанилина: диазотированне и разложение фторбората 2,4-дифторфенилдиазония (выход 89);ацилирование по фриделю-Крафтсу вприсутствии АССРЗ в среде хлористого метилена и уксусного ангидридас получением с 98,5-ным выходом4-2,4-дифторфенил)-ацетофенона,который окисляют кислородом в4-(2,4-дифторфенилацетат) (выход 91); последний превращают всоответствующий фенол нагреваниемпри 75-100 С с выходом 97,5 и далеепроводят карбоксилирование поКольбе-Шмидту при 200-260 С, давлении 75-100 атм в течение 4-8 ч. Выход целевого продукта 93 или 72,считая на исходный 2,4-дифторанилин (3 3,Однако большие затраты на пятистадийный синтез, большой ассортимент используемых реагентов, длительность процесса, весьма жесткиережимы на стадии карбоксилированияпрактически не оправдывают хорошие(постадийно) выходы всех промежуточных продуктов, ибо в целом произ водительность процесса не можетбыть высокой,Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выходацелевого продукта.Поставленная цель достигаетсяспособом получения 5-(2,4-дифторФенил) -салициловой кислоты, заключающимся в окислительной конденсации м -дифторбенэола с метилсалицилатом при 85-124 С и давлении5,6-42,2 кг/смв присутствиипалладиевой каталитической системы, включающей каталитическую часть,состоящую иэ хлорида, Фторидаили ацетата палладия в сочетаниис хлоридом и ацетатом натрия илитетраэтиламмонием и промотором -уксусной или трифторуксусной кислотой, при молярно-весовом содержании ацетат-анионов, равном 3060 от общего молярного веса анионов, и общем молярном весовом соотношении анионов к молярному ве 1совому количеству палладия(4-1):1,промотирующей кислоты от 1 до100 ч. на 1 ч палладиевого катализатора и молярном соотношении палладиевого катализатора и М-дифторбенэола (0,1-2):500, и регенерирующую часть, включающую фосфорномолибденованадиевую кислоту (ФИВК)Формулы Н 5 РМо 7 04 и этиленкарбонат, взятых в весовом соотношении(1-2):20 на 1 ч палладиевого катализатора, с последующим .щелочнымгидролиэом полученного продуктаконденсации,Этот способ обеспечивает не только хорошие селективность и выходыцелевого продукта (30 моль на мольпалладия), но и в значительной степени упрощает процесс, ибо последний осуществляют в мягких режимах(85-124 С и давление 5,6-42,2 кг/см )против, например, одной стадиикарбоксилирования по Кольбе-Шмидтупри 200-260 С и давлении 75-100 атм.Кроме того, изобретение обеспечивает высокую оборачиваемостькатализатора (200 циклов), в связис чем экономические затраты накаталитическую систему и процессв целом невысоки.П р и м е р 1. Получение 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты.Метил-(2,4-дифторфенил)-сали-цилат (продукт А).В выложенный стеклом автоклавзагружают 224,5 мг (1 ммоль) ацетата палладия, 292,3 мг (5,0 ммоль)хлорида натрия, 131,3 мг (1,6 ммоль)ацетата натрия, 3,5 г фосфорномолибденованадиевой кислоты -НРМО 4 оЧО, (2,0 моль), 10 г эти-.ленкарбоната, 5,0 мл уксусной кислоты,б 0 мл (466 ммоль) метилсалицилата и 50.мл (510 ммоль) м -ди1075971 Рй(ОАс),ммоль МаОАс, ХаС 1, ммоль ммоль ЗтиФМВК, ммоль Выход Пример лен- карбонат,г оль ммоль 19,02 6019100 5,0 2,0 10,0 0,2 0,1 2,0 0,2 О 1 2 0 1,6 2 24,3 8 1 2,0,2 3,0,9 10ХлФ% дом триэтиламмония. рихлоруксусной,д натрия заменен фто ная кислота заменена фторбенэола. Смесь перемешивают в течение 48 ч при 90 С и давлении кислорода 14,06 кгс/см Раствор2охлаждают до температуры 25 С и ото гоняют избыток ю -дифторбенэола. Затем к остатку добавляют 50 мл воды и 150 мл толуола. Доводят рН до 7-8 при помощи водного раствора гидроксида натрия (80 ммоль). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют 150 мл толуола. Толуол и метилсалицилат (192 ммоль) удаляют отгонкой. Остаток растворяют в 60 мл горячего Н -пропанола. После охлаждения кристаллизуется метил- -5-(2,4-дифторфенил) -салицилат. После фильтрования получают 7,.92 г - 30 ммоль продукта в расчете на ммоль ацетата палладия.5-(2,4-Дифторфенил)-салициловая кислота,Продукт А суспенэируют в 80 мл водного раствора гидроксида натрия (5) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь подкисляют раствором соляной кис,лоты и экстрагируют три раза по 150 мл толуола, Соединенные толуоловые экстракты концентрируют, после чего кристаллизуют 5-(2,4-дифторфенил)-салициловую кислоту. После фильтрования получают 29,4 ммольконечного продукта, выход - 98.П р и м е р ы 2-19. Методика,примененная при получении продукта А примера 1, повторена в двенад цати различных опытах, которые отличались количеством реагентов и компонентов каталитической системы,а также продолжительностью, температурой и давлением реакции. Полу ченные результаты приведены втабл. 1 и 2Как видно,иэ табл.2,выход целевого продукта, как расчитанный на исходный дифторбензол,так и на количество полученных молей на моль исходного ацетата палладия, составляет 85-57 и 544 моль метил-(2,4-дифторфенол) --салицилата.Учитывая то, что последнийпрактически количественно (98)превращается в целевую кислоту,выход ее почти аналогичен эфиру. Всравнении с указанными способамикак получения целевого продукта,так и известными методами окислительной конденсации ароматическихсоединений, предлагаемый способобеспечивает не только простотутехнологического процесса, но ивысокий выход при невысоких эконоЗ 0 мнческих затратах.Таблица 11075971 Уксуснаякислота,мл Дифторбензол,ммоль Метилсалицилат,ммоль Пример 5,0 306 466 510 466 90 14,06 100 14,06 100 42,2 5,0 0,2 38,9 17 51 4 0,2 30,9 19 0,2 51 38,9 100 5,6 17,3 51 0,2 30,9 466 70,5 510 5,0 8 0,2 ф 10 38,9 51 9 0,2 51 18 38,9 38,9 65. 10 0,2 51 62 38,9 0,2 24 510 466 12 5,0 Показатели 1,43 0,83 1,08 Ацетат натрия,ммоль 1,21 1,21 3,3 3,4 2,55 1,0 0,79 19,0 20,7 20,5 7,3 6,1 811 841 750 356 389 39 124 100 14 42 47 371 444 Т, С 85 90 90 102 106 42 42 21 21 Давление, ати Ацетат палладия,ммоль Хлорид натрия,ммольФМВК;ммольЭтиленкарбонат,г Уксусная кислота, мл 5,1 Дифторбензол,ммоль .Продукт А, ммоль бПродолжение табл.1Давле-Время, чние,ати4218 90 14,06 72 100 42,2 90 14,06 100 42,2 100 42,2 100 42,2 100 42 Д, 110 14,06 Таблица 2 Значения показателей по примеру415 16 17 18 19 0,3 0,03 2,0 0,1 0,17 0,17 0,4 0,1 0,7 0,68 4,0 0,2 0,2 0,2 2,0 0,1 1 1 20 Ф 0,5 0,5 2,0 2,0 31 31 510 518 107 59 71 Продолжение табл. 2 Значения показателей по примеру13 14 15 16 17 18 , 19 Показатели Выход ль/ 44 5 дукта Ащенныйзол 100),ольф ф 6 5 5 6 7 ф Деактрая м "фф Выход9-15 в про вированный катализатор осажджет быть удалена фильтрациев процентах на превращенныйнепревращенный (более 95)есс. н в виде палладиевой черни, котои превращена в ацетат палладияифторбензол, конверсия, которогоосле перегонки рециркулируют Составитель Г. АндиовРедактор Н. Егорова ТехредЖ.Кастелевич Корректор А. Зимоко аз 540/54 Тираж 410 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений 113035, Москва, Ж, Раушфилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 Выход пр на превр дифторбе ммоль/мм Подписноемитета СССР.открытийя наб., д, 4