Способ получения 3-йодметилцефалоспоринов

(511 С 07 О 501/24, С 07 0 50 АНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ П ЕНГУ цефалоспорина, о т л и с я тем, что, с целью хода целевого продукта процесса, в качестве 3 оксиметилцефалоспорина производное цефалоспор мулы ч ающи й" повышения выи упрощения замещенного используютна общей фор 6 й - С -8 - СНг "ч СОоа,де пунктирнт указанныейч-Сили карбамоил уппа Яформулы 0и не водорода г от другалкил, путем взалйодидом аствориовияхей срез ави симо друили С-С-асуществляюттриметилсилиотонного родных услуре окружающ атом ийоимоде в ср теля Н 2 З 3чает, что дировани йствня 00 е тирная лйния оэ связь может нах 2,3- или 3,4-це где пун двойная ложении вого ядК темпера ться в по оспориносиметил, 2 син-(2-три2Способ по п.1, о т л и й с я тем, что реакци присУтствии акцептора йо дорода. ич аюпроводят истого бенэил, фенокнилметил илиаминотиаэол)нометил;атом водорода илигруппа;С-С - алкил, бробензил или тнием 3-замещен тиеилимието т л и ч а ю качестве ак. рода испольли пропилеи. о п.2,что ого во пилена3. Способ щ и й с я т цептора йоди зуют окись и ензил, 4 риметилс ного окс итил,етилодиро ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Эли Лнлли знд Компани (США)(56) 1. СерЬа 1 озрог 1 пз апй Реп 1 с 1111 пз (Спев 1 зггу апй В 1 о 1 оду) Ей 1 йейЬу Ейы 1 п Н,Нупп, Асайещ 1 с Ргезз,Яеы доН-Ьопйоп, 1972, р.155.2. Патент США, 9 3922268,кл. 260-243, .опублик. 1975.3. Патент США М 4042585,кл. 544-22, опублик. 1977.4. Патент США Р 3987040,кл. 260-243, опублик. 1976 (прототип).Изобретение относится к способамполучения 3-йодметилцефалоспориновформулы 1 где пунктирная линия означает, что 10 двойная связь может находиться в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра;К - бенэил, феноксиметил, 2-тие,нилчетил или син.-тритилаглинотиа зол-илметоксииминометил,К - атом водорода или метоксигруппа;К - Сл-С;алкил, бензил, 4-нитробензил или триметилсилил, 20 которые являются промежуточными продуктами в синтезе 3-замещенных метилцефалоспоринов, обладающих фармакологической активностью.Общие методы получения 3-йодме тил- Ь - и 3-йодметил- Ь -цефалоспог эринов, исходя соответственно из А и Б -цефалоспоринов, отсутствуют.зОбычно 3-йодметил-ь - цефалоспоринэполучают через промежуточное получе-. 30 ние 3-хлорметил (или 3-бромметил)- - ъ -цефалоспорина 11 .Известен способ получения 3-йодметил-Ь -цефалоспоринов, заключающийэся в том, что 3-бромметил или 3- -хлорметил)- Ь -цефалоспорин подвергают взаимодействию с йодидом щелочного металла в среде инертного растворителя. Исходный З-.бромметил (или 3-хлорметил)- Ь -цефалоспорин получа"Эют взаимодействием 3-оксиметил-Ь - э 40 -цефалоспорин-Я-оксида с соответст.вующим галогенидом фосфора при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим восстановлением 45 образующегося продукта в виде Б-оксида Г 2.Таким образом, способ получения 3-йодметил-ь -цефалОспоринОВ являет ся трехстадийным, причем выход продукта только на первой стадии, т.е.стадии получения 3-бромметил (или 3-хлорметил)-Ь -цефалоспорин-Б-оксизда, составляет около 30.55Известен также одностадийный способ получения 3-йодметил-Р-цефалоспоринов, заключающийся в том, что 3-экзометиленцефалоспорин подвергают взаимодействию с щелочной солью С -С 60 спирта или циклического амидина в присутствии йода или монобромида или монохлорида йода в инертном органическом растворителе при температуре от -80 до +20 С СЗЗ. 65Выход неочищенного продукта не превышает 50.Известен также способ получения цефалоспоринов, охватываемых формулой.1, .е, как в форме Р - так и в форме й -физомеров, который заключается в том, что соответствующий 3-ацетилокси(или карбамоилокси)метилцефалоспорин подвергают взаимодействию с йодистым водородом или эфиром йодводородной кислоты в присутствии в качестве катализатора ненуклеофильной кислоты, такой как хлорная или бензолсульфоновая, или кислоты Льюиса при температуре от -70 до +100 С, предпочтительно при 0 -5 С, и выделяют полученный 3-йодметил- Ь -цефалоспорин или переводят его в 3-йодметил У-цефалоспорин трехстадийным синтезом: окислением в 5-оксид, изомеризацией Ь -соединения в Ь -соединение и восстановз лением 3-йодметил-Ь -цефалоспорин 3 -Я-оксида в 3-йодметил- ь -цефалоЬ спорин 143.Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта в виде У -изомера, составляющий 50-60, что же касается Ь -изомеров, то способ их получения в общей сложности состоит из 4 стадий, а соответственно, с учетом потерь на каждой стадии, ь -изомеры получают сз низким выходом.Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также упрощение процесса.Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-йодметилцефалоспоринов производное цефалоспорина формулыЕН,В ШООВ.3 где пунктирная линия означает, что двойная связь может находиться в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра,ЙЛ,К й Й имеют укаэанные значения,Й - С-С-алканоилоксигруппа или карбамоилоксигруппа формулы где К 6 и к , независимо друг от друга - атом водорода Сл -С-алкил, подвергают взаимодействию с триметилсилилйодидом в среде апротонного растворителя в безводных условиях при температуре окружающей среды.Процесс можно проводить в присутствии акцептора йодистого водорода,например окиси пропилена или пропилена.Предлагаемый способ позволяет получать в одну стадию как ь - так и 5ь - иэомеры цефалоспорина с высокимзвыходом,Проведение процесса в присутствии. акцептора йодистого водорода позволяет повысить выход целевого продукта. 10Иэ-эа высокой реакционной способности триметилсилилйодида (триметилйодмоносилана) по отношению к водеяредлагаемый способ проводят в существенно безводных условиях. Сдотетственно растворители перед использованием предпочтительно сушат, Ана-.логично,перед применением триметилйодмоносилан хранят в отсутствиивлаги.К числу используемых при проведении способа апротонных растворителей относятся хлорированные углеводородные растворители, такие какхлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, тетрахлорэтан и аналогичные хлорированныеуглеводородные растворители; органические нитрилы, например ацетонитрил и пропионитрил нитроалканы, такие как нитрометан и нитроэтан, и 30сульфоны, например сульфолан. Растворители могут представлять собойлюбой подходящий растворитель дляцефалоспоринового исходного вещества, который не реагирует с йодомоносиланом.Рассмотрим некоторые примеры, иллюстрирующие способ. Приводимые вэтих примерах данные спектров ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) получены на спектрометре ТВариан Ассошиэтс при использовании в качестве сравнительного стандарта тетраметилсилана. Химические сдвиги выражены в дельта величинах О) в млн. долях, и константа сочетания (Л) выражена в циклах в секунду (цикл/с).СИгналы идентифицируются следующимобразом: синглет, дуплет, квартет,мультиплет.50Инфракрасный спектр (ИК) определен на спектрометре Аккулаб 3 фирмыБекман.Масс-спектр определен на ВарианИАТ 731 спектрометре.Все реакции с применением триметилйодомоносилана (ТМ 1 С) проводилив атмосфере азота в колбах, высушенных на горелкеП р и м е р 1. Пара-нитробензи ловой эфир 7 -феноксиацетамидо- 60-йодметил-цефем-карбоновой кислоты.К раствору 241 мг пара-нитробензилового эфира 7 у-феноксиацетомидо-ацетоксиметил-цефем-карбоно вой кислоты в 3 мл хлористого мети- лена быстро добавляли 0,14 ьи триметилйодомоносилана, и смесь перемешивали в течение примерно одного часа при комнатной температуре. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроьИьтографии.Темнооранжевую реакционную массу переводили в делительную воронку, дополнительно разбавляли хлористым метиленом и промывали последовательно ледяным водным 10-ным раствором тиосульфата натрия, 10-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Реакционную смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха в холодной водяной бане, Получали твердый продукт - пара-нитробензилсвый эфир 7 р-феноксиацетамида-йод-метил-цефем-карбоновой кислоты золотистой окраски. Выход продукта О,:25 г (92)ИК-спектр продукта, снятый в дейтерированном хлороформе на пленке, показал наличие адсорбционных максимумов: 1771, 1715, 1678 см.ЯМР-спектр, снятый в дейтерированном хлороформе, показал наличиеследующих сигналов: 5,88 (квартет,Д =б Гц, С-Н), 5,40 (синглет, сложноэфирный СН, 2 Н), 5,05 (дуплет, 7 =(М) =482.П р и м е р 2. Бензиловый эфир7 у-фенилацетамидо-йодметил-цефем-карбоновой кислоты.Следуя методике и условиям, опи-,санным в примере 1, осуществлялиреакцию 812 мг бензилового эфира7 р-фенил-ацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты в 10 мпхлористого метилена с 0,53 мл триметилйодомоносйлана при 20 С. 3-йодметиловый бензиловый сложный эфир получали в виде бледнооранжевого твердого вещества с 96-ным выходом(0,9 г)ИК-спектр полученного продукта вдейтерированном хлороформе на пленке показал наличие следующих адсорбционных максимумов: 1775, 1715 и1670 см ",ЯИР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе обнаруживает следующие сигналы; 7,2-7,4 (ароматический, 10 Н), 4,60 (дуплет, Э =9 Гц,ЬН), 5,68 (квартет,=5 Гц и 9 Гц,С-Н), 5,21 (синглет, сложноэфирныйСНе, 2 Н), 4,85 (дуплет, Э =5 Гц,Су-Н), 4,82 (синглет, СН 1, 2 Н),3,55 (синглет, амидный СН,2 Н) и3,5 (широкий квартет, 7 =19 Гц,С -Н, 2 Н) .Десорбционный масс-спектр продукта показал наличие следующих ионов:(М+1)ф =549, (М)" =421.П р и м е р 3. Бензиловый эфир7 -метоксиД-фенлиацетамидо-йодметил-цефем 4-карбоновой кислоты.Повторяя методику и условия, описанные в примере 1, осуществляли реакцию 330 мг бензилового эфира 7 а- -метоксиь-фенлиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты,растворенного в 4 мл хлористого метилена, с 0,2 мл триметилйодомоносилана. Реакцию проводили в течение 15часа при температуре примерно 20 С.Бензиловый сложный 3-йод-метилцефе мовый эфир выделяли в виде золотистого твердого вещества с 95-ным выходом (0,26 г), 20ИК-спектр продукта в дейтрированном хлороформе на пленке показалналичие следующих адсорбционных максимумов: 1770, 1717, и 1680 см.яМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе обнаружил следующиесигналы: 7,1-7,4 (ароматический, 10 Н),6,58 (синглет, ИН, 1 Н), 5,27 (синглет, сложноэфирная СН группа, 2 Н),5,0 (синглет, С-Н), 4,32 (синглет,СН 1, 2 Н), 3,66 (сигнлет, амиднаяСН 2 группа, 2 Н), 3,39 (синглет,ОСН), 3,4(широкий мультиплет, С-Н).Десорбционный масс-спектр продуктапоказал наличие следующих ионов М ==578, (М)+ =541П р и м е р .4. трет-Бутиловыйэфир ив (2-тиенилацетамидо)-3-йодметил-цефем-карбононой кислоты,Повторяя методику и условия при Омера 1, осуществляли реакцию раствора313 мг трет-бутилового эфира 7 р-(2-тиенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты в 2 млхлористого метилена с 0,183 мл триметилйод-моносилана при 20 фС. Целевой продукт получали с 61-ным выходом (0,22 г),ИК-спектр продукта в дейтерированном хлороформе в виде пленки показал 50 наличие следующих адсорбционных максимумов: 1770, 1728 и 1665 см.ЯМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе показал наличие следующих сигналов: 6,9-7,2 (тиенилоный Н, ЗН), 6,47 (широкий синглет, С-Н), 5,59 (квартет, 3 =4 Гц и 9 Гц, С-Н), 5,21 (дуплет, 3 =4 Гц, Св-Н), 5,17 (синглет С,-Н), 4,19 (АВ квартет, д =10 Гц, СН 1), 3,81 (синглет,. 60 аминная СН 2) и 1,5 (синглет, СН, 9 Н).Десорбционный масс-спектр продукта показал Наличие следующих ионов: (М+ 1)ф =52 1, (М 7) =39 3. 65 П р и м е р 5. Метиловый эфир 7-метокси-ив (2-тиенилацет-амидо) - -3-йодометил-цефем-карбоновой кислоты.К раствору 30 мг (0,068 ммоль) метилового эфира 7 сс-метокси-ив (2- -тиенилацетамидо)-3-карбамоилоксиметил-цефем-карбоновой кислоты в 1 мл дейтерированного хлороформа в ЯМР-трубке быстро добавляли 0,01 мп (0,075 ммоль) триметилйодомоносилана. Реакция полностью завершалась в течение 5 мин, что было обнаружено по ЯМР-спектру.Содержимое трубки разбавляли хлороформом и раствор переводили в делительную воронку. Раствор последовательно промывали охлажденным льдом водными растворами 10-ного тиосульфата натрия, 10-ного бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили над безнодным сульфатом натрия, фильтровали ивыпаривали досуха при пониженномдавлении. Получали метиловый сложный3-йодметиловый эфир с выходом 90(0,033 г) в виде бледнозолотистоготвердого вещества,ИК-спектр продукта в хлороформена пленке показал наличие следующихмаксимумов поглощения: 1762, 1718 и1685 см.ЯМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе показал следующие сигналы; 6,9-7,3 (тиофеновый СН), 5,02 (синглет, С-Н), 4,33 (широкий синглет, СН 1), 3,82 (синглет, боковая цепь СН), 3,80 (синглет, сложно- эфирная СН 3 группа) и 3,41 (широкий синглет, С-Н и ОСН)П р и м л р б. Синтез 7 р- (2-тиенилацетамидо)-3-(1-метилГ-тетразол-илтиометил-цефем-карбоновой кислоты из триметилсилилоного эфира 7 в (2-тиенилацетамидо)3-йодометил-цефем-карбоновой кислоты.К суспензии 0,836 г (2 ммоль) 7 р-(2-тиенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-цефем-карбоксилата натрия натрийцефалотина) в 40 мл сухого хлористого метилена, поддерживаемой нри температуре "кипения с обратным холодильником н атмосфере азота, добавляли 0,7 мл (5,5 ммоль) хлортриметилсиланаРеакцию силилирования С-карбоксальной группы проводили н течение 18 ч, и полученную желтую суспензяю охлаждали до комнатной температуры. эатем объем суспензии уменьшали наполовину при пониженном давлении и быстро добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триметилйодисилана. Цвет суспензии постепенно н течение часа менялся при комнатной температуре до темнооранжевого. Спустя полтора часа к оранжевой суспензии добавляли 3 мл сухого диметилформамида и 1 мл окисивЗаказ 11509/60 Тираж 414 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 пропилена, а затем 0,4 г (3,4 ммоль)1-метилтетразол-тиола, Реакцию тетразолтиола с 3-йодометильным производным проводили при комнатной температуре в течение часа, после чегок черной реакционной массе добавляли 520 мл хлористого метилена и 20 мл холодной разбавленной соляной кислоты(рН 2). Смесь тщательно перемешивалин течение 20 мин, фильтровали и отделяли органнческий слой. Ортанический слой повторно промывали холоднымрассолом, сушили над сульфатом натрияи фильтровали. Концентрированием органического слоя получали триметилсилиловый сложный эфир 7 ф-(2-тиенилаце тамидо)-3-(1-метилН-тетразол-илтиоглетил)-3-цефем-карбоновой кислоты, загрязненный некоторым количеством диметилформамида и 2-йод-триметилсилилпропанола. Следующим образом из продукта удаляли триметилсилиловую сложноэфирную группу. Продукт растворяли примерно в 200 мл хлороформа и постепенно в течение 2 ч добавляли смесь льда и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия для того, чтобы поддержать рН примерно 7,9-8,0. Отделяли водную фазу и осторожно подкисляли до рН 3,2 разбавленной сбляной кислотой в присутствии зтилацетата. Несколько раз прсмывали водную фазу этилацетатом, и промывки соединяли с органическим слоем. Объединенный органический слой проплывали рассолом,35 сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентриронали при пониженном давлении; Продукт н виде свободной кислоты (7 у в (2-тиенилацетамидо)- -3-(1-метилН-тетразол-илтиоме" л 40 тил)-3-цефем-карбононая кислота) фильтровали из концентрата. Получали 0,70 г - 77-ный выход целевого продукта, который был идентичен стандартному образцУ. 45 ЯМР-спектр продукта в дейтерированном хлороформе и дейтерированном Й диметилсульфоксиде (4:1 объемных) показал наличие следующих сигналов: 7,2 и 6,96 (2 мультиплет, ЗН), 5,7 (АВ квартет, 1 Н), 5,0 (дуплет, 1 Н), 4,32,(синглет, 2 Й), 3,96 (синглет, ЗЙ) и 3,75 (мультиплет, 4 Н)о . продукт на силикагеленой хроматограмме при использовании смеси этилацетата и уксусной кислоты (4:1 объемных) имел Ну 0,45.П р и м е р 7. Метиловый эфир7- син- 2-тритиламинотиазол-/-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-йодометил-цефам-карбоновой кислоты.В ЯМР-трубку добавляли 0,75 мпдейтериронанного хлороформа и0,071 г (0,1 ммоль) метилового эфира 7 ь - Гсин-(2-тритиламинотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамидо.г-З-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты. Через раствор осторожно пробулькинали газообразный пропилен, азатем добанляли 0,032 мп (0,22 ммоль)триметилсилилйодида. За реакциейследили методом ЯМР, и она закончилась примерно через 3,5 ч.Реакционную смесь разбавляли холодным хлористым метиленом, переводили в делительную воронку, и последовательно промывали холодным разбавленным водным раствором бисульфата натрия, холодным разбавленнымводным растнором бикарбоната натрияи холодным рассолом. Органическийслой отделяли, сушили над сульфатомнатрия, фильтровали после сушки иконцентрировали в вакууме. Продуктотфильтровывали из концентрата в существенно чистой форме. Было получено 0,059 г (76-ный выход) целевогопродукта.ЯМР-спектр в дейтерированном хлороформе: 0,66 (дуплет, 1 Н, амиднаяИН группа), 6,48 (синглет,1 Н),5,92 (АВ квартет, 1 Н), 4,98 (дуплет,1 Й), 4,35 (широкий синглет, 2 Н),4,05 (синглет, ЗН), 3,83 (синглет,ЗЙ) и 3,60 (АВ квартет, 24) 3ИК-спектр (метиленхлоридная пленка); 1780, 1730, 1690 (широкая) и1672 см,Десорбционный масс-спектр: М =779,=651,Таким образом, как видно из примеров, применение триметилсилилйодида,ранее не применявшегося для йодирования, в качестве йодирующего агентапозволяет испольэовать в качестве исходных продуктов как Ь , так и Ь .изомеры и получать целевой продукт Свыходом дс 90-95 в одну стадию.