Способ получения 1-(2, 6-диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей

ОП ИСАН.ИЕ ИЗОБРЕТЕН Ия Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик оц.980614 Ф ь(61) Дополнителвный к патенту(23) Приоритет - (32) 28. 04. 78 Гвсударетвеккыв квинтет СССР яо делам кзобретеиик к открытия/0 Цц16 й,3Изобретение относится к способу получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2- -аминопропана или его кислотно"аддитивных солей, которые используют в качестве фармацевтических препаратов.Известен способ получения 1-(2,6-. -диметилфенокси)-2-аминопропана взаимодействием кетона Формулы с соединением формулы НэИО, где Я - представляет аминогруппу, эамещенную защитной, группой,.например бензильной.,Взаимодействие осуществляют в условиях восстановления при 80 С и давлении не ниже 5 атм 1.1 1Однако согласно этому способу целевой продукт получают с невысоким ,выходом.Известен способ получения 1-(2,6- -диметилфенокси)-2-аминопропана, эа 2обрабатывают аммиаком, или гидроксилцт амином, или гидразином, образуацийсяпри этом соответствующий имин оксим или гидраэон подвергают каталитическому гидрированию, например,на никеле Ренея, или с помощью подходяще;о 1 комплексного гидрида металла 1 3,Недостаток данного способа состоит в том, что целевой продукт получают с невысоким выходом. В случае восстановления оксима - 51,53, имина " 20 44,3, примеры на восстановление гидраэона отсутствуют. Кроме того, синтез исходного кетона предусматривает использование хлор- или бромацетона, являющимися оцень ядовитыми соедине" 26,ниями.Н;03 - Н - йЬ Хи процесс ведут при 20-50 С с послед ющим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотноаддитивных солей,Предложенный способ позволяет чить целевой продукт с выходом 7Исходный азид получают путем модействия соединения формулы. полу 6-1003.взаигде А - ацилокси-, алкилсульфонилоксигруппа, 35путем ызаимодействия с азидом натрияв присутствии воды и водорастворимого органического растворителя.Полученный азйд может быть использован в последующем синтезе без очист-,щки,П р и м е р 1. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан.8,36 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-(4-Метилфенилсульфонилокси)-пропана растворяют в 50 млмонометилового эфира этиленгликоля,после чего к нему добавляют раствор3,25 г (0,05 моль ) азида натрия в15 мл воды и кипятят образующуюсясмесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь затем охлаждают, смешивают с 100 мл воды и 100 мл хлоро,форма и органическую фазу отделяют.Хлороформенный раствор промывают200 мл воды, высушивают над сульфатомнатрия и упаривают на паровой банедосуха в вакууме (40-60 мм рт. ст ). 50 3 98061Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-(2,6- -диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей путем каталитического гидрирования соответствующего азотсодержащего соединения в присутствии катализатора-металла ОТП группы периодической системы Менделеева или путем восстановления комплексным гидридом щелочного металла в среде .органического растворителя, в качестве азотсодержащего соединения используют азид формулы 15 В результате получают 4,6 г (896 )сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана, который можно непосредственно, без предварительной очисткииспользовать для осуществления способа, описанного в примере 4. При необходимости продукт может быть очищендистилляцией. Темп. кип, 106 С при0,7 мм рт. ст. 8=0,75 (хроматографияна слое силикагеля марки Мегс 1 толщиной 0, 1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 5:1, проявление д-толуидином после хлорирования ).Результаты анализа,Рассчитано (исходя из формулыС Н М 0; мол. вес =, 205,25), 3:С 64)37; Н 7,37; М 20,47Найдено,С 64,65; Н 7,48; й 20 30П р и м е р 2. 1 в (2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан,Процесс проводят так же, как и вслучае примера 1, с той разницей, чтов качестве исходного вещества вместо1-(2,6;диметилфенокси)-2-(4-метилфенилсульфонилокси)-пропана используют6,46 г (0025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-метансульфонилоксипропана, Реакционную смесь обрабатываюттак же, как и в примере 1. В результате получают 43 г (83,8 ь) сырого1-(2,6-диметилфенокси)-2-азидопропана, идентичного продукту, полученному в соответствии с примером 1,П р и м е р 3. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан,Проводят те же операции, что и впримере 1, с той лищь разницей, чтов качестве исходного соединения вместо 1-(2,6-диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфонилокси)-пропана используют 8,14 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-трихлорацетилпропана. Реакционную смесь обрабатываюттак же, как и в примере 1. В результате получают 4,5 г (87,7 ь ) сырого1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана, идентичного продукту, полученному в соответствии с примером 1.П р и м е р 4, 1 г(2,6-диметилфен"окси )-2-аминопропан гидрохлорид.1 г палладиевого катализатора надревесном угле добавляли к раствору 4,1 г (0,02 моль ) сырого 1-(2,6-диме тилфенокси )-2-азидопропана, полученного по способу в соответствии с одним из примеров 1-3, в 100 мл этанола. Гидрирование осуществляли путем5 9806медленного, непрерывного пропусканияпузырьков водорода через встряхиваемую колбу в течение 5 ч при температуре содержимого колбы 20-25 ОС. Модреакции контролировали с помощью хроматографии -на слое силикагеля марки Иегс толщиной О., 1-0,3 мм с использованием смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1. Пятна проявляли о-толуидином после хлорирования. 1 ОПосле окончания реакции катализатор отфильтровывали и промывали небольшим количеством 70 водного раствора этанола. Фильтрат подкисляли ао рН=1 концентрированной соляной .кисло той и затем упаривали на паровой бане в вакууме (40 мм рт. ст ) досуха. В результате получают 4,4 г сырого кристаллического 1-(2,6-диметилфенокси )- -2-аминопропангидрохлорида (1003 от 20 теоретического выхода ). Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшей обработке двумя способами,Гидрохлорид растворяют при нагревании в 10 мл изопропанола и раст вор фильтруют, Фильтрат обрабатывают при температуре около 40 С при помощи 50 мл диэтилового эфира. После кратковременной выдержки продукт получают в чистой кристаллической фор- Зо ме. Раствор охлаждают во льду и после этого фильтруют. Кристаллы промывают небольшим количеством диэтилового эфира и после этого сушат. Выход гидрохлорида составляет 3,4 г (78,84),Тем- З 5 пература плавления 201-203 ОС.2. 4,4 г кристаллического сырого продукта растворяют в 10 мл воды, Раствор подщелачивают при помощи 5 н раствора гидрата окиси натрия и встряхивают с двумя порциями бензола по 20 мл. Бензольный раствор сушат и выпаривают. При этом получают 3,0 г(83 74) сырого основания, которое очищают путем дистилляции. Выход чистого основания 2,8 г (78,1 ). Температура кипения 80 С при 0,2 мм рт. ст. Выход гидрохлорида 3,6 г (83,73), Температура плавления 201-203 ОС.П р и м е р 5. 4, 1 г (0,02 моль) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана растворяют в 30 мл этанола. При размешивании при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 1,5 г боргидрида натрия в 40 мл этанола, Реакционную смесь размешивают в течение 3 ч, затем подкисляют 20-ной соляной кислотой и упаривают в вакууме досу 14 6.ха, Остаток растворяют в воде, раствор экстрагируют встряхиванием с эфиром. Водную фазу доводят 40-ным раствором едкого натрия до щелочной реакции, осадившееся основание растворяют в эфире. Эфирный раствор сушат изатем упаривают. Получают 3,4 г(94,84) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана. Продукт растворяют в 10 мл хлорбензола и раствор подкисляют солянокислым изопропаном до рН=1, Послеохлаждения осадившийся 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропан-гидрохлоридотфильтровывают и промывают хлорбен- .золом. После перекристаллизации из хлорбензола продукт плавится при 201- 203 ОС.П р и м е р 6. Проводят те же опе"рации, что и в примере 5, но растворяют полученные 3,4 г основания не в хлорбензоле, а в 15 мл этилацетата и добавляют вместо солянокислого изопро" панола раствор 2,32 г малеиновой кислоты в 5 мл изопропанола. После охлаж" дения выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промывают небольшимколичеством этилацетата, Получают , 4,5 г (76,3/ 1-(2,б-диметилфенокси )- -2-аминопропанмалеината, который плавится при 114-117 оС.Пример 7. Тоже, чтоивпримере 5, но растворяют полученные 3,4 г основания в 5 мл изопропанола и к раствору добавляют раствор 2,32 г фумаровой кислоты в 30 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристалли" ческий продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопро, панола. Получают 5,2 г (88,1 Ф ) 1-(2,6- -диметилфенокси)-2-аминопропанфурмарата, который плавится при 192-195 оС.П р и м е р 8. То же, что и в примере 5, но растворяют полчченные 3,4 г основания в 3 мл изопропанола и к раствору добавляют раствор 3,0 г винной кислоты в 7 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристаллический продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Получают 5,55 г (84,3) 1-(2,6- -диметилфенокси )-2-аминопропантартрата, который плавится при 171- 174 С.П р и м е р 9, То же, что и в примере 5, но растворяют полученные 8,4 г основания в 3 мл изопроланола и к раствору добавляют раствор 3,84 г лимонной кислоты в 10 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристал