Способ получения гидрохлорида пиридоксина

(5 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АВТОРСКОМУ С л. 115водственное объед,Ефимов аА 1 Н (ОСН СН ОН) где х = 1,2 К - С -Си реакцию ведут при кционной массы,ил нии ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54)(57) СПОСОБРИДА ПИРИЦОКСИНАния диалкилового2-метил-оксиД,Львова, Вркова и Н,К088,8)3184492,лик. 1965.ритании Ф 1075191,опублик. 1965,ОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОпутем восстановлеэфира или ангидрид5-пиридиндикарбоно вой кислоты или лактона 4-пиридоксовой кислоты комплексными гидридамиметаллов в среде инертного органического растворителя при нагреваниио т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью интенсификации и упрощениятехнологии процесса, в качестве комлексных гидридов металлов применяюталюминийалкоксиэтоксигидрид натрияобщей формулыИзобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида пиридоксина (витамина В), который находит широкое применение в медицинской практике.Известен способ получения гидрохлорида пиридоксина восстановлением диэтилового эфира 2-метил-окси- -4,5-пиридиндикарбоновой кислоты 10 алюминийметоксигидридом натрия.Недостатком указанного способа является термическая неустойчивость применяемого восстановителя, ограниченная его растворимость в органи ческих растворителях и необходимость предварительного измельчения метоксиалюминий гидрида натрия.Наиболее близким по техническойсущности и достигаемому результату 20является способ получения гидрохлорида пиридоксина заключающийся втом, что диалкиловые эфиры или ангидрид 2-метил-З-окси,5-пиридиндикарбоновой кислоты или лактон 4-пиридок совой кислоты восстанавливают с помощью комплексных гидридов,металлов общей Формулы А 1 Н (ВН ) 3 А 1.ОВ. в среде инертного органического растворителя при нагревании в течение 2 ч. 30Недостатком указанного способаявляется огне- и взрывоопасность, атакже гигроскопичность и токсичностьприменяемых восстановителей. Крометого, при восстановлении боргидридамиметаллов образуются обратные комплексы пиридоксина, которые требуют дляразрушения специальной обработки,при этом образующиеся эфиры борнойкислоты удаляют ректификациеи что 40усложняет процесс получения целевогопродукта.Цель изобретения - интенсификацияи упрощение технологии процесса получения гидрохлорида пиридоксина.Поставленная. цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида пиридоксина, заключающийся втом, что диалкиловый эфир или ангидрид 2-метил-окси5-пиридиндикар 50боновой кислоты или лактон 4-пиридоксовой кислоты восстанавливают алюминийалкоксиэтоксигидридом натрия общейФормулы ИаА 1 Н (ОСН СБОК) , гдех = 1 2 К-С -С -алкил в среде инертф ф5 55ного органического растворителя прикипении реакционной массы,Отличительным признаком способаявляется применение в качестве восстановителя алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия выше приведенной Формулы и проведение реакции при кипении реакционной массы. Применение указанного восстановителя позволяет проводить реакцию восстановления в гомогенной среде, так как алюминийалкоксиэтоксигидриды натрия хорошо растворимы в органических растворителях, что упрощает процесс получения целевого продукта,Кроме того, указанный восстанови- тель нетоксичен, термоустойчив и пожаробезопасен.Высокая термическая устойчивость алюминийалкокситоксигидридов натрия позволяет проводить реакцию при температурах кипения используемых растворителей, что дает возможность сократить время проведения процесса в 4 раза. Хорошая растворимость алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия в широком круге растворителей позволяет проводить восстановление в гомогенной среде, что сокращает время реакции, уменьшает расход восстановителя и позволяет получить гидрохлорид пиридоксина с высоким выходом. П р и м е р 1. Раствор 100 мг диметилового эфира 2-метил-окси,5- -пиридинкарбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана нагревают до кипения в токе азота и прикалывают в течение 0,5 ч 0,66 мл 32 Х-ного толуольного раствора алюминийбис-(метоксиэтокси) гидрида натрия. Контроль за реакцией осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках 81 цГо 1 Пв системе изоамиловый спирт - ацетон - вода - диэтиламин (24:18:6:8, система 1), Кэфира - 0,43, К пиридоксина равно 0,25, Через 0,5 ч реакционную массу разлагают 5 мл 2 н, соляной кислоты при температуре не выше 20 . Выход гидрохлорида пиридоксина, определяемый спектрофотометрически в 0,1 н соляной кислоты, составляет 85 мг (937). Разложенную реакционную массу упаривают досуха в вакууме, прибавляют 5 мл безводного горячего этанола, осадок неорганических солей отфильтровывают. Спиртовый раствор упаривают в вакууме до объеома 2 мл насыщают при 0 хлористымо водородом и оставляют на 7 ч при 0 Осадок гидрохлорида пиридоксина отделяют фильтрованием. Выход 76 мгз 8098384 (83 Х) К 0,25 (система 1), т,пл,205- 86 мг (94 Х), после выделения - 79 иг 206 (разл.). (86 Х).П р и м е р 2. Реакцию проводят П р и м е р 7Реакцию проводили в условиях, аналогичных примеру 1, 5 в условиях, аналогичных примеру 6, но но вместо алюминийбис-(метоксиэток- вместо алюминийбис-(этоксиэтокси)гидси)гидрида натрия, используют 1,0 мл рида натрия использовали 1,0 мл 60 Х-ного толуольного раствора алюми Х-ного толуольного раствора алюминийтрис-(метоксиэтокси)гидрида нат- нийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натрия, Выход гидрохлорида пиридоксина, 10 рия. Выход хлоргидрата пиридоксина, определяемый спектрофотометрически, определенный спектрофотометрически 86 мг (94 Х), после выделения целево- аналогично примеру 1, 86 мг (95 Х), го продукта, как описано в примере 1 . после выделения - 77 мг (85 Х).78 мг (86 Х). П р и м е р 8. Раствор 70 мг лакП р и м е р 3. Реакцию проводят 15 тона 4-пиридоксовой кислоты в 4 мл в условиях, аналогичных примеру 1, тетрагидрофурана нагревают до кире- но вместо тетрагидрофурана использу- ния в токе азота и прикапывают в теют 1,2-диметоксиэтан, Гидрохпорид чение 0,5 ч 0,35 мл 50 Х-ного толуольпиридоксина, определенный спектрофо- ного раствора алюминийбис(этокситометрически аналогично примеру 1, 20 этокси)гидрида натрия. Контроль за получают с выходом 74 мг (81 ), пос- реакцией осуществляют с помощью ТСХ, ле выделения целевого продукта - аналогично примеру 1. К лактона 68 мг (74 Х). 4-пиридоксовой кислоты - 0,58. ЧерезП р и м е р 4Реакцию проводят 0,5 ч реакционную массу разлагают 5 мп в условиях, аналогичных примеру 1, 25 2 н. соляной кислоты при температурено вместо алюминийбис-(метоксиэток- не выше 20 . Выход гидрохлорида пирио си)гидрида натрия использовали 0,5 мл доксина, определенный спектрофотомет Х-ного толуольного раствора алюми- рически аналогично примеру 1, 83 мг ний-бис-(этоксиэтокси)гидрида нат- (94 Х) после выделения - 76 мг (86) рия. Выход гидрохлорида пиридоксина, З 0 П р и м е р 9. Реакцию проводят определенный спектрофотометрический в условиях, аналогичных примеру 8, аналогично примеру 1, 88 мг (97 ), но вместо алюминийбис-(этоксиэтокси) после выделения - 79 мг (87 Х). гидрида натрия используют 0,45 млП р и м е р 5, Реакцию проводят 60 Х-ного толуольного раствора алюмив условиях, аналогичных примеру 4, но З нийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натвместо тетрагидрофурана использова- рия. Выход гидрохлорида пиридоксина, ли бензол. Выход гидрохлорида пири- определенный спектрофотометрически,(90 Х доксина, определенный спектрофотомет- как описано в примере 1, 82 мг (. ОХ), рически, как описано в примере 1, После выделения - 75 мг (84 Х);88 мг (97 Х), после выделения - 82 кг 40 П р и м е р 10, К кипящему раст" (90 ). вору 118 мг ангидрида 2-метил-окси,5-пиридиндикарбоновой кислоты6. РП р и.м е р . аствор мг112 в 4 мл тетрагидрофурана в токе азодиэтилового эфира 2-метил-окси5 та прибав яют пота прибавляют по каплям в течение,ч 1 1 мл 50 -ного бензольного -пиридиндикарбоновой кислоты в 4 мл 4 б 0,5 ч 1,1 мл 50 ного е1,2-диметоксиэтана нагревают до кипе- РаствоРа алкщп" исаство а алюминийбис-(этоксиэтокси)ги ида натрия. Через 0,5 ч к реакния в токе азота и прикапывают в те- гидрида атри . Рчение , ч , мл 5 ,-ного толуоль 0,5 0,5 50 - ционной массе прибавляют при темпеного раствора алюминийбис-(этокси- ат е не выше 2 ОО 5 мл 2 н, солянойкислоты. Выход хлоргидрохлорида пириэтокси)гидрида натрия. Контроль за 50доксина определенный спектрофотометреакцией осуществляют с помощью ТСХ, доксина, опр дрически аналогично примеру 1, 126 мгкак описано в примере 1, К диэтилового эфира 2-метил-окси,5-пири- (93 ) после выделения 113 мг (84 Х).П р и м е р 11. К кипящему раст(диндикарбоновой кислоты - 0,50.Черезво 109 мг диметилового эфира 2-ме 0,5 ч реакционную массу Разлагают 55 ворУтил-окси5-пиридиндикарбоновой 5 мл 2 н. соляной кислоты при темпеокислоты в 4 мл тетрагидрофурана прибавратуре не выше 20 . Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектро 1 5 мл 25 Х-ного бензольного Раствора фотометрически аналч преру 1 1 5 мл5алюминийбис-(пентоксиэтокси)гидрида натрия. Реакционную массу нагревают при кипении 0,5 ч и разлагают 5 мл 2 н. соляной кислоты при,температуре не выше 20 ф. Выход гидрохлорида пиридоксина, определенньй спектрофотометрически аналогично примеру 1,93 мг (93 ) после выделения - 84 мг (84 ),809838 Корректор И.Эрдейи Техред А.Кравчук Редактор Н.Сильнягина Подписное Тираж 370ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 3376 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 П р и м е р 12. К кипящей суспензии 100 мг диметилового эфира 2-метил-окси,5-пиридиндикарбоновой кислоты в 5 мл толуола прибавляют по каплям в течение 0,5 ч 1,5 мл 25 -ного толуольного раствора алюминийбис-(н-бутоксиэтокси)гидрида натрия. Реакционную массу нагревают при кипении 15 мин и разлагают 5 мл 2 н, соляной кислоты при 20, Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотометричвски, 82 мг (90 ), после выделения - 75 мг (82 ). БОсновным преимуществом изобретения является применение восстановителей стабильных при хранении, нагревании и устойчивых в отношении самовоспламенения.Высокая термическая устойчивость восстановителей позволяет проводить реакции при температуре кипения используемых растворителей, что сокращает время проведения процесса. Хорошая растворимость алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия в различных органических растворителях дает возможность проводить реакцию в гомогенной среде, что также сокращает время реакции, упрощает технологический процесс и позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. Устойчивость, подвижность и легкость дозировки восстановителей позволяет разрабатывать на их основе непрерывный процесс получения гидрохлорида пиро- доксина