Хлорциклогексилперхлорат, обладающий гипертензивной активностью

О П И С А Н И Е )83704ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик3) Приоритет -3) Опубликовано 07.04.82. Бюллетень 15) Дата опубликования описания 07.04.82 о делам изобретени и открытий(71) За институт по био инений и Моско вого Красного 3 тет им. М, В. Л нав качест та сереб соединен нзивного ин 31.действуе ый ряд д роме того й токсичн атковреме ется рас ких перх рые прояв ве од ра - ия. В сред неги но ть нн аяю гается 2-хлмулы С 1 О Способ поперхлората соподвергают вперхлоратом лнического рас- 78 до +10 СРеакция пр лучения 2-хлорциклогексил-. стоит в том, что циклогексен за имодействгио с хлором и ития в среде инертного оргатворителя при температуре от отекает по схеме б 1 О Н а, С. В,Н,С,и А. С,тели Научно-исследовательский испытаниям химических сое Ленина и ордена Трудо государственный универсИзобретение относится к новому циклогексилперхлорату, который замещен в р-положении хлором и обладает гипертензивной активностью.Известно, что органические перхлораты используют в качестве алкилирующих или ацилирующих средств, а также в качестве окислителей 11.Другие свойства и области применения органических перхлоратов в литературе не 1 В описаны, что связано с высокой нестабильностью и взрывоопасностью этих веществ.Сердечно-сосудистая активность у известных органических перхлоратов ряда циклогексана не определялась.15В литературе известен способ получения 2-йодциклогексилперхлората 21.Согласно этому способу эфирный раствор йода прибавляют при перемешивании к суспензии перхлората серебра в циклогексане или в эфире, Постулируется (но никак не доказывается), что при этом образуется 2-йодциклогексилперхлорат, который не выделяют, а сразу гидролизом превращают в 2-йодциклогексанол. 25Недостатком этого способа является то,. что целевой 2-йодциклогексилперхлорат в чистом виде не выделен. Кроме того, сами условия получения этого вещества не позволяют выделить его в индивидуальном со стоянии из-за использования ного из реагентов перхлора чрезвычайно взрывоопасного качестге известного гиперте ства используют норадреналОднако данный препарат избирательно и вызывает цел изменений гемодинамики. К радреналнн обладает высоко и прессорное действие его крЦелью изобретения явля ние ассортимента органичес тов ряда циклогексана, кото гппертензивную активность,Поставленная цель дост циклогекснлперхлоратом форС 115 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Согласно изобретению через раствор циклогексена и избытка перхлората лития в инертном растворителе пропускают сухой хлор до появления устойчивой желтой окраски, Желательно применять 10 - 30-кратный избыток перхлората лития. Во время пропускания хлора реакционную смесь желательно поддерживать при температуре от - 78 до +10 С. Растворитель должен быть инертным по отношению к исходным реагентам и продукту реакции, поэтому предпочтительно применять полярный ненуклеофильный растворитель, например эфир или этилацетат. Эти условия проведения реакции наиболее оптимальны с точки зрения выхода и степени чистоты целевого продукта. После окончания реакции смесь промывагзт небольшим количеством воды для удаления избытка перхлоратд лития, органический слой сушат хлористым кальцием и растворитель упаривают в вакууме. Целевой продукт выделяют хроматографически на колонке с силикагелем. Выход 54 - б 8%, С использованием хроматографии 2-хлорциклогексилперхлорат разделяют на цис- и транс-изомеры.Полученное вещество представляет собой бесцветную маслообразную жидкость, не содержащую примесей по данным тонкослойной хроматографии. Это вещество устойчиво при хранении в чистом виде при комнатной температуре в течение нескольких дней, а при температуре от - б до - 4 С в течение нескольких недель. Однако при нагревании выше 150 С оно взрывается. Это свойство затрудняет проведение элементного анализа, поэтому строение нового вещества подтверждено данными ИК и ПМР-спектроскопии. Ковалентный характер связи циклогексильного радикала с перхлоратной группой подтверждается растворимостью полученного перхлората в неполярных органических растворителях, а также величиной химического сдвига а-протона по отношению к группе ОС 10. П р и м е р 1, Через раствор 205 мг (2,5 ммоль) циклогексена и 1,07 г (10 ммоль) перхлората лития в 2 мл абсолютного эфира при охлаждении до - 78 С пропускают сухой хлор до появления ус.- тойчивой желтой окраски. Раствор промывают водой (5 мл), сушат хлористым кальцием, растворитель упаривают. Остаток, хроматографиоуют на колонке с силикагелем (элюент - смесь этилацетата и гексана, 1: 4). Выделяют фракцию, имеющую Ку 0,55. Упариванием растворителя из этой фракции в вакууме получают 275 мг (51%) транс-хлорциклогексилперхлората, представляющего собой маслообразную жидкость, разлагающуюся при нагревании выше 150 С, Спектр ПМР: (СС 14, б, м. д.): 4,95 (11-, м, СНОСОЗ), 4,05 (1 Н, м, СНС 1) и 2,9 - 1,1 (81-1, м, остальные протоны цикла). Из другой фракции, имеющей Я; 0,43, после упаривания растворителя выделяют 85 мг (17%) цис-хлорциклогексилперхлората в виде бесцветного масла, разлагающегося при нагревании выше 140 С. Спектр ПМР (СС 14, о, м. д ): 5 23 (1 Н, м, СНОСОз), 4,37 (1 Н, м, СНС 1) и 2,8 - 1,3 (8 Н, м, остальные протоны цикла). ИК спектр. П р им ер 2. В условиях примера 1, используя 3,2 г (30 ммоль) перхлората лития, применяя в качестве растворителя этилацетат вместо эфира и пропуская хлор при температуре от 0 до 10 С, получают 220 мг (40,6% ) транс- и 70 мг (13% ) аис-хлорциклогексилперхлората.Гипертензивную активность заявляемого соединения оценивают по способности увеличивать артериальное давление (Л/Д, систолическое) у интактных животных (крыс), исследуемого с помощью компрессорной манжетки и ртутного манометра и импедансной электроплетизмографии, используемой для графической записи изменения пульсовой волны в хвостовых артериях; и по влиянию на импедансную электроплетизмограмму (ЭПГ) периферических сосудов. Эффективность действия изучают в сравнении с наиболее сильным гипертензивным препаратом - норадреналином.Избирательность действия оценивают по влиянию на электрокардиограмму, электро- энцефалограмму и частоту дыхания.Исследуемое вещество вводят подкожно в масляном растворе в дозах 25 и 50 мг/кг.Проведенные исследования (см, таблицу) показывают, что 2-хлорциклогексилперхлорат обладает высокой гипертензивной активностью. В эксперименте на интактных крысах при сравнительной оценке с известным препаратом (норадреналином) установлено, что новое вещество обладает выраженной гипертензивной активностью: по способности увеличивать артериальное давление оно превосходит сравниваемый стандартный препарат на 17 - 20% и по влиянию на электроплетизмограмму на 70 - 80%, Время максимального эффекта дольше, чем у норадреналина. В отличие от норадреналина указанные эффекты наблюдаются без существенных изменений электрокардиограммы, электро- энцефалограммы и частоты дыхания. Заявляемое вещество обладает низкой токсичностью: оно не вызывает гибели животных (мышей) при внутрибрюшинном введении (1000 мг/кг) .Доза, мг/кг Норадреналин 2-хлорциклогексил- перхлорат 1. Дорофенко Г. Н. и др. Хлорная кислота и ее соединения в органическом синтезе. Изд-во РТУ, Ростов-на-Дону, 1965, с. 43,Формула изобретения 2-хлорциклогексилперхлорат формулы: 2. В 1 гсЕепЬасЬ 1, бопЬеац Л. О реакции серебряных солей одноосновных кислот с иодом в присутствии циклогексена. СЬет. Вег., 65, 1932, с. 1339. обладающий гипертензивной активностью Источники информации, принятые во 10 3, Машковский Д, М. Лекарственныевнимание при экспертизе; средства, М., 1977, т. 1, с. 253. Составите 4 ь М. Меркулова Техред И. Заболотиова Редактор П. Горькова Корректор С. файн Заказ 364/274 Изд.131 Тираж 448 ПодписноеНБО сПонскэ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытай113035, Москва, Щ-ЗБ, Раушская наб д. 4/5 Тип, Харьк, фил. пред, сПатент С 1ос 105 0,125 0,250 25 50