Способ получения 17 -оксипрегна-4, 9 11-диен-3, 20-диона

1 ц 73 Э 02 ОП ИСАЙ И Е ЙЗОВРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(72) Авторы изобретения Иност Неделек,(Фра обер Бюкур, Люсьен 71) Заявител ная фирма -Юклаф нция)-ДИОНА к новому спосо го стероида 17 а 20-диона, являю ктивным соедине Известен способ получения стероидов прегнанового ряда взаимодействием андростецолоца с синильной кислотой с последующим взаимодействием продукта дегидратации полученного циангидрина с метилмагнийбромидом Ц.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что дает возможность получить прегнановый стероид 17 а-оксипрегна.4,9(11)-диен,20-дион, исходя из производных эстрана, позволяя вводить ангулярный метил в положение 10 р- и боковую цепь в положение 17 р при помощи одной и й же реакции Гриньяра.Целью предлагаемого изобретения является новый способ получения прегнановых стероидов исходя из 19-цорстероидов серии эстрана, что упрощает процесс и дает более высокий выход целевого продукта.В соответствии с изобретением предлагаемый способ получения 17 и-оксипрегна,9 (11) -диен,20-диона заключается во взаимодействии 3-алкилец (низший) диоксито т Изобретение относит бу получения прегнано оксипрегна,8(11) -диен щегося физиологически нием. ранцыЖан-Клод Гаск и Андрэ Пьнция) эстра(10),9(11) -дцен -17-она или 3,3-диалкил (нцзший) оксиэстра - 5 (10),9 (11) - дцен-она, например 3-этилендиоксцэстра(10),9(11)-диен-оца, с цианцдом щелоч ного металла в кислой среде, полученное17 а-оксир-ццанопроцзводное силилцруют хлористым триметилсцланом, хлордцметилтрет-бутцлсцланом и хлордиметилизопропцлсцланом до 17 а-триалкцлсилилоксир ццаносоедцценця, эпоксидцрованием Ьв-связи которого получают соответствующее 5 а, 10 а-эпоксисоедцненце. Его подвергают взаимодействию с магнийгалоцдметилом с образованием 3-алкилендцокси или 3,3-ди алкилоксиа,17 а-дцоксцпрегн - 9(11) - ен 20-она, цз которого после взаимодействия с кислотой предпочтительно в виде сульфосмолы в кислой форме, выделяют целевой продукт известными приемами.20 Способ основан главным образом на реакции Грцньяра, которая производит двойное метцлировацце, на углероде 10 и на углероде ццангцдрина в 17-положении 19.норстероцда серии эстрана.25 Исходный 19-норстероцд должен име ьтрц следующих характеристики:1) один окисный мостик между углеродами 5 и 10 конфигурации а;2) однй цнангидрид в 1.положении с нитриловой группой конфигурации Р;3) одну двойную связь Ь 9(11).Способ характеризуется тем, что действуют 3-алкилен (низший) диокси-эстра(10),9(11)-диен-оном в кислой среде на цианид щелочного металла для образова. ния соответствующего 3-алкилендиоксиаоксир-цианоэстра(10),9 (11) -диена, затем это последнее силилируют триалкил (низший) галоидспланом для получения соответствующего 3-алкилендиоксии-триалкилсилилокси- цианоэстр а- (10),9 (11)- диена, который эпоксидируют органической надкпслотои для образования соответствующего З-алкилендиоксиа,10 а-эпоксиатриалкилсилилоксиЗ-цианоэстра - 9(11)- ена. Подвергают этот последний действию магнийгалоидметила для образования 3-алкилендиоксиа,1 и - диоксипрегн(11)-ен-она, из которого после взаимодействия с кислотой, выделяют 1 а-оксипрегна,9 (11)- диен-дион.Вместо 3-алкилен (низший) диоксипроизводных можно употреблять соответствую. щие производные З,З-диалкилокси (низшие) соединения,Предпочтение следует отдавать 3-этилендпокси производным, 1 а-Триалкилсилилоксир-цианопропзводное получается действием галоидного соединения триалкил (низший)силана например хлористым триметилспланом, хлордиметилтрет.бутилсиланом и хлордиметилизопропилсиланом, на соответствующее 17 Д-цианопроизводное в щелочной безводной среде, например в пиридине.Группа 5 а,10 а-эпокси может быть образована после образования 1 а-триалкилсилилоксигруппы, предпочтительно эпоксидирование проводят после. Эпоксигруппа получается взаимодействием производного 17 атриалкилсилилоксир-цианоэстрадиена с органической надкислотой, например надфталевой, надбензойной, паранитронадбензойной, надмуравьиной, надуксусной или метахлорнадбензойной кислотой в среде органического растворителя, в качестве которого используют, например, ароматические углеводороды, галоидзамещенные углеводороды или эфиры.Реакция 5 а,10 а-эпоксиа-триалкилсилилоксир-цианопроизводного с магнийгалоидметилом проводится в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, галоидом может быть хлор, бром, йод.Полученный таким способом 3-алкилендиоксиа,1 а-диоксипрегн - 9 (11) -ен-он по одной реакции приводит к 1 а-оксипрегна,9 (11) -диен,20-диону. Расщепление кеталя в 3- и дегпдратация в 4,5-положениях осуществляется обработкой этого соединения кислотой, в роли которой используют сульфосмолу в кислой форме, Более вы 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 сокий выход получают с низшим спиртом в присутствии небольшого количества воды.Диендион является очень удобным предшественником для получения многих кортизоновых производных, так как он позволяет быстрое установление кислороднои функции в 11 или фтора в 9 а-положениях хорошо известными способами.Ввод свободного или этерифицированного спирта в положение 21 может быть легко осуществим известным способом.П р и м е р 1. 1 а-Оксипрегн,9 (11) -диен,20-дион.Стадия А. 3-Этилендиоксиа-оксирцианоэстра(10),9(11) -диен. Растворяют 24 г З-этилендиоксиэстра(10),9(11)-диен а-она в 1500 см безводного метанола, прибавляют 53 г цианистого калия, затем медленно в течение приблизительно 0,25 ч, 37 см ледяной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 20 С в течение 20 ч. Прибавляют еще 15 смз уксусной кислоты, перемешивают несколько минут, затем выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом.Экстракты промывают бикарбонатом натрия и водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с метанолом (5: 1), затем из изопропилового эфира, Получают с выходом около 905 о 3-этилендпоксио - окси- цианоэстра(10),9(11)-диен; т. пл. 233 - 234 С; я 1 в= = + 1 б 4 (с = 0,4 , хлороформ) .Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлористом метилене, нерастворимых в метаноле и изопропиловом эфире.Вычислено, О 10, С 73,87; Н,97; М 4,10, Найдено, : С 73,8; Н 7,9; 1 3,8.Стадия Б. 3-Этилендиоксиа-триметилсилилоксиД-цианоэстра - 5(10),9(11) -диен. Растворяют 0,345 г 3-этиленоксиаоксир-цианэстра(10),9 (11) -диена в 5 см пиридина, прибавляют триметилхлорсилана, перемешивают реакционную смесь в атмосфере азота при 20 - 25 С в течение 3 ч. Экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме, В таком виде остаток употребляют для продолжения синтеза. 3-Этилендиоксиа-триметилсилилоксир - цианоэстра(10),9 (11) -диен, употребляемый в следующей стадии, получен с количественным выходом и имеет вид маслянистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде.ИК-спектр подтверждает отсутствие гидроксила и присутствие полос, соответствующих нитрилу, кеталю и двойной связи, а также интенсивных дополнительных поло поглощения при 9,1; 10,9; 11,б и 11,9 мкм, 73100245 50 55 60 65 Стадия Б, 3-Этйлендиоксиа,10 а-эйокси 17 и триметилсилилоксиР - цианоэстр.9(11)ен.Растворяют 0,41 г 3-этилендиоксиатриметилсилилоксир - цианоэстра(10), 9(11)-диена в 14 смз хлороформа, ставят раствор в атмосферу азота, охлаждают до 0 С, затем .прибавляют в течение 10 мин 0,215 г хлорнадбензойной кислоты, имеющей титр около 80 о/о. Реакционная смесь перемешивается в течение 15 мин при 0 С, а затем выливается в насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный).Декантируют органический слой и после промывки водой сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют бензолом, содержащем 10% этилацетата,Получают 3-этилендиокси 5 а,10 а-эпокси 17 а-триметилсилилокси - 17 - цианоэстра(11)-ена с выходом около 60%; т. пл.150 - 155 С, Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлороформе и этаноле, нерастворимых в воде.Стадия Г. З-Этилендиоксиа,17 а-диоксипрегн(11) -ен-он. Растворяют 1,3 г 3-этилендиокси - 5 а,10 а - эпоксиа-триметилсилилоксир - цианоэстра(11)-ена в 15 смз безводного тетрагидрофурана, прибавляют 35 смз молярного раствора магнийбромметила в тетрагидрофуране и перемешивают в атмосфере азота реакционную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем нагревают с обратным холодильником и сокрашают раствор до 15 см. Концентрированный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставляют при 20 - 25 С в течение ночи, Реакционную среду разбавляют тетрагидрофураном, выливают в концентрированный раствор хлористого аммония и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме.Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют хлороформом, содержащим 10% ацетона.Получают 3-этиленокси 5 а,17 а-диоксипрегн(11)-ен-он с выходом 60%; т. пл, 160 С. Продукт имеет вид кристаллов, растворимых в хлороформе и этаноле и нерастворимых в воде,Стадия Д. 17 а-Оксипрегна,9 (11) -диен,20-дион.Растворяют 64 мг З-этилендиоксиа,17 адиоксипрегн(11) -ен-она в 1,5 см 95%- ного этанола, прибавляют 0,15 г катионообменной сульфосмолы в кислой форме и нагревают до кипения в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение четырех часов, затем охлаждают фильтруют и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира и выделяют около 50 о/о 17 а-оксипрегна 10 15 20 25 30 35 404,9(11).диен,20-диена. ПолуЧенный про дукт индентичен с пробой, полученной дру. гим путем.Поступая аналогичным образом и используя другие средства силилирования алкила можно получить иные продукты 17 а-алкилсиланоксида. П р и м е р 2, 3-Этилендиоксиа-диметилтетрабутилсиланокси - 17 р - цианоэстра (10),9 (11) -диен.Растворяют 0,32 г 3-этилендиоксиагидрокси - 17 р-цианоэстра(10),9(11) -диена в 3 смз диметилформамида, добавляют 150 мг пмпдазола и 350 мг диметилхлортрет-бутилсилана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота и перемешиваюг в течение 5 ч при нормальной температуре окружающей среды. Для извлечения целевых продуктов воздействуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью хлористого мети- лена,Экстр агированные продукты промывают водой, высушивают и испаряют в сухом состоянии под вакуумом, тогда получают 3-этилендиоксиа - диметилтетрабутилсиланоксиР-циано(10),9 (11) -диена, который получается в виде маслянистого осадка, растворимого в хлороформе и нерастворимого в воде, и может быть применен в таком виде, как есть, для следующего этапа работы.Его инфракрасный свет подтверждает отсутствие гпдроксила, наличие полос, соответствующих нитр ильи ым, кетальным функциям и двойным связям, также как и дополнительные поглощения на уровне примерно 17,15; 8,1 и 11,9 мкм. П р и м е р 3. 3-Этилендиоксиа-диметилизопропилсиланокси - 17 р- цианоэстра (10),9 (11) -диен.Растворяют 0,360 г 3-этилендиоксиагидрокси - 17 р-цианоэстра(10),9(11) -диена в 4 смз тетрагидрофурана и 1 смз пирина, добавляют к полученному раствору 0,5 г диметилхлоризопропилсилана и 0,5 г 1,1,3,3- тетраметил,3-изопропилдисплазана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота и перемешивают в течение 15 ч при 20 - 25 С. Изолируют продукт, как это было описано выше и получают 3-этилендиокспа - дпметилпзопропилсиланоксп - 17 Р- цианоэстра(10),9(11)-диен в виде маслянистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде. Он может быть применен в таком виде, как есть, для следующего этапа работы.Его инфракрасный спектр подтверждаег отсутствие гидрокспла, наличие полос, соответствующих нитрильным ацетальным функциям и двойным связям, а также дополнительные поглощения на уровнях, примерно 7,25; 7,3 и 12 мкм.731902 Формула изобретения Составитель И. федосееваТехред А. Камышникова Корректор А. Галахова Редактор Л. Герасимова Заказ 765/17 Изд,293 Тираж 497 ПодписноеНПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж,. Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 1, Способ получения 17 а-оксипрегна,9 (11) -диен,20-диона, о т л и ч а ю щ и йся тем, что, с целью упрощения процесса 5 и повышения выхода целевого продукта, соответствующий 3-алкилен (низший) диоксиэстра(10),9(11)-диен-он или -З,З-диалкил (низший) оксиэстра - 5 (10),9 (11) - диен-он, такой как 3-этилендиоксиэстра 5(10),9(11)-диен-он, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в кислой среде, полученное 17 а-оксирцианопроизводное обрабатывают три(низшим) алкильным агентом силилирования - 15 хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрет-бутилсиланом и хлордиметилизопропилсиланом до соответствующего 17 а-три(низший) алкилсилилоксйр - цианосоединения, эпоксидированием Л-связи которого получают соответствующее 5 а,10 а-эпоксисоединение, его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом, таким как метилмагнийхлорид, с образованием 3-алкилендиокси- или З,З-диалкилоксиа,17 адиоксипрегна(11)-ен-она, из которого после взаимодействия с кислотой выделяют целевой продукт.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве кислоты используют сульфосмолу в кислой форме. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1, А. А. Ахрем, 10. Л. Титов, Полный синтез, М., 19 б 7, с, 261.