Способ получения олеандомицинов

/ОПИСАНИЗОБРЕТЕНИЯ Своз Соввтскик Социалистических Республик(3 ) 663467 (33) СШАОпубликовано 300480. Бюллетень М 16ф Дата опубликования описания 3004,80(51) М. Кл. С 07 Н 17/08// А 61 К 31/70 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(72) Автор изобретения Иностранная фирмаПфайзер Инк(США) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОЛЕАНДОМИЦИН особулеанфармая - получение,динений, расширяюв воздействия настигается путемЬснованного на 1 Овосстановления(1). Цель изоб новых полезн щих арсенал живой органи синтеза посл известной ретени ых сое редст м, до едних, акции 0 поксидной ГР Описываетс упп особ пол ормулы 1 ния олеа ци нов об О й, В В, - водоро имеющи мов угили алот 2 дрода,Изобретение относится к с получения новых производных домицина, обладающих ценными кологическими свойствами. аключающийся в том, что соединение бщей формулыПО (в)эО 30.,де К-В имеет приведенные вышеэнай16 чения, или его соль подвергают взаимодействию с хлеридом хрома 1 п эапцв среде, инертного органического растворителя, в качестве которого обычноиспользуют смешивающийся с водой20 растворитель, например, ацетон, низшийалканоил, тетрагидрофуоан или их смеси. Хлорид хрома получают 1 п э 1 цхлористогохрома восстановлением.Фармацевтически пригодные присое 25 диненные соли кислот полусинтетических олеандомицинов могут быть получены путем контактирования раствора ноил, соединения формулы 1 в растворителе, 3 ато- таком как ацетон, со стехиометрнчес 3 О ки эквивалентным количеством мине)200 Н 1 . Ас Ас Ас 20)2 00 40 мг на 1 кг живого веса ральной кислоты, такой как хлористо- водородная; бромистоводородная, фосфорная или серная кислоты; или органической кислоты, выбранной из группы, включающей аспаргиновую, лимонную, винную, глюконовую, янтарную стеариновуюкислоты или алкилсерную5 кислоту, такую как лаурилсерная кислота. Соль осаждается в вице осадка после реакции нейтрализации или,если необходимо, после частичного выпаривания реакционного раствора. Продукт может быть извлечен путем фильтрации, центрифугирования или лиофилизации. Олендомициновые соединения являются эффективными ингибиторами роста микроорганизмов и в особенности Грам-положительный.+- Грам-отрицательный.Способность олеандомицинов противостоять инфекции в живом организме(т.е 1 п ч 1 чо) установлена путемввода подкожно и во внутрь мышам,зараженным золотистым стафилококком(81 арй.ацгеця 01 А 005). Используя методику испытаний, описанную Везежае 1 а 1., установлено, что соединения, 40в особеиности формул 11 и 111, вкоторых В, В и В - каждый водород,оба они обеспечивают защиту от инфекции, которая по своей эффективностисравнима с защитой, обеспечиваемойприродным олеандомицином.Для эффективного профилактическогои противоинфекционного использованияв живом организме полусинтетическиеолеандомициновые соединения, являющиеся предметом изобретения,. могутбыть введены в чистом виде или всочетании с фармакологическими пригодн(лми носителями как при подкожном,парэнтеральном вводе, так и при приеме,через рот. Выбор того или иноготипа приема лекарства и его дозировкаопределяются врачом, исходя из состояния пациента,Однако обычная дозировка для людей составляет примерно от 500 до 602000 мг/день и предпочтительное коли. чество приемов от одного до четырехраз. Однако эта дозировка может изменяться в зависимости от веса пациента и может составлять в общем случае 65 грам-положительных микроорганизмов. Высокая активность против грам-полоительных микроорганизмов, демонстрируемая этими соединениями, находится в некотором контрасте по отношению к меньшей активности против грам-отрицательных микроорганизмов. В проводимой далее таблице указаны данные, иллюстрирующие антибиотический спектр соединений, являющихся предметом настоящего изобретения в условиях 1 п ч 11 го (т,е. в пробирке). Испытания проведены в соответ.ствии с методикой, основанной на использовании минимальных ингибиторных концентраций, разработанной Эриксоном и Шеррисом. Результаты даны в таблице. от 10 дов день.Для использований соединения полученных по изобретению, очи могут быть соединены с инертными фармацевтическими пригодными наполнителями, такими как лактоза, маннитол (маннит) и крахмал. Эти препараты могут быть приготовлены в виде различных дозировок, т.е.в форме таблеток, капсул и т.д. Для парэнтереального применения соединения могут быть приготовлены вместе с инертными, парэнтерально пригодными носителями, такими как вода, соляной раствор, кунжутное (сезамовое) масло, пропиленгликоль и т,д.П р и м е р 1, 8,8 а-Деокси,8 а-метилен,4-диацетилолеандомицин.Трехгорлую колбу с круглым основанием емкостью 5 л загружают цинковой пылью в количестве 200 г и хлоридом ртути в количестве 20 г. После того, как твердые компоненты хорошо перемешаны, добавляют 1 н. раствора соляной кислоты в количестве 50 мл и смесь подвергают интейсивному перемешиванию в течение 15 мин. Верхний водный слой отделяют и производят добавление свежего однонормального раствора соляной кислоты в количестве 500 мл и колбу помещают в атмо,сферу двуокиси углерода.Отфильтро 731901ЬО ванный раствор треххлористого хрома(в количестве 1 кг и 1300 мл однонормальной соляной кислоты) быстродобавляют к амальгаме цинка. Смесьподвергают перемешиванию в атмосфере двуокиси углерода в течение 1 ч,за это время смесь окрашивается всветло-голубой цвет, что свидетельствует о присутствии хлорида хрома(СгС 1), Перемешивание прекращаютспустя 1 ч и цинковую амальгамуподвергают осаждению в нижней частиколбы,) //Раствор 2,4-диацетилолеандомицинагидрохлорида .в количестве 500 г вацетоне (3,5 л) и в воде (1,75 л)помещают в воронку с капельницей,присоединенную к трехгорлой колбе скруглым основанием, емкостью 12 л,оснащенной механической мешалкой.В эту колбу производят добавление ватмосфере двуокиси углерода и при/ /перемешивании раствора 2,4-диацетилолеандомицина гидрохлорида и предварительно полученного раствора хлорида хрома. Растворы добавляют одновременно с такой скоростью подачи, чтобыполностью вводить к одному и томуже моменту времени. Период вводауказанных растворов занимает примерно 12 мин. Спустя 35 мин после перемешивания при комнатной температуревода, в количестве 2 л и этилацетаттакже в количестве 2 л добавляютсяк реакционной смеси и перемешиваниепродолжают в течение 15 мин, Этилацетатный слой отделяют и промываютводой в количестве 1600 мл. Этилацетат далее отделяют и водные экстракты смешивают и промывают свежим этилацетатом в количестве 2 л. Этилацетатный слой отделяют и промываютводой в количестве 1,7 л. Органическую фазу отделяют, водные экстрактысмешивают и обрабатывают хлоридомнатрия,в количестве 1500 г. Дополнительный этилацетат, который отделяют,выводят с помощью сифона и смешиваютс другими этилацетатными экстрактами.Воду добавляют к соединенным этилацетатным экстрактам, и величину водородного показателя рН доводят до 8,5добавлением бикарбоната натрия. Органический слой отделяют промываютводой, насыщенным хлоридом натрия исушат безводным сульфатом натрия.фильтрация и выпаривание растворителей при пониженном давлении позволяет получить белый твердый продукт, который кристаллизуют,из смесиэтилацетат - гептана, в результатеполучают соединение в количестве237 г; т.пл. 184-186 С.Вычислено, В : С 61,96; Н 8,67;И 1,85.Йайдено, Ъ ; С 61,78 Н 8,54,И 1,87.С помощью аналогичной методики ./ Фмогут быть получены другие 2,4-аци 5 О 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 ловые эфиры 8,8 а-метиленолеандомицина из соответствующих 2,4-ациловых эфиров природных эпоксидных соединений, имеющих от двух до трех атомов углерода в ацильной группе.П р и м е р 2. 8,8 а-Деокси,8 аМметилен,я,11-триацетилолеандомицин.( йРаствор 2,4,11-триацетилолеандомицина в количестве 500 г, в ацетоне (3,25 л) и воде (1,73 л) подвергают обработке раствором хлорида хрома, приготовленного в соответствии с методикой, описанной в примере 1 из треххлористого хрома (1000 г) цинковой пыли (200 г) и хлорида ртути (20 г), в атмосфере двуокиси углерода, как описано в примере 1. Конечные этилацетатные экстракты, в количестве 2500 мл подвергают концентрированию до 800 мл и производят добавление 3 объемов гептана и далее в течение ночи проводят процесс кристаллизации. В результате получают в виде двух порций соединениео в количестве 426 г; т.пл.132-134 С,Вычислено,%: С 61,71; Н 8,46; М 1,76Найдено,Ъ: С 61,59; Н 8,42;И 1,72,П р и м е р 3. 8,8 а-Деокси,8 а(Рметилен-ацетилолеандомицин.Раствор 2-ацетилолеандомицина (29,2 г) в ацетоне в количестве 200 мл и воде (100 мл) подвергают перемешиванию с раствором хлорида хрома, полученного в соответствии с методикой, изложенной в примере 1 из треххлористого хрома (50 г), цинковой пыли (10 г) и хлорида ртути (1 г) в атмосфере двуокиси углерода. Конечные этилацетатные экстракты подвергают концентрированию до получения сухого продукта при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из эфира (петролейного) с последующей рекристаллизацией из этилацетата - петролейного эфира. В результате получают соединение в количестве 8,4 г; т.пл. 183,5-185 ОС.Вычислено,Ъ: С 62,16; Н 9,02; И 1,95.Найдено, Ъ : С 61,97; Н 8,91; И 2,01.С помощью аналогичной методики получены другие 2-ациловые эфиры 8,8 а-метиленолеандомицина из соответствующих 2-ациловых эфиров природного эпоксидного соединения,содержащего от двух до трех атомов углерода в ацильной группе.П р и м е р 4. 8,8 а-Деокси,8 аметиленолеандомицин.Раствор олеандомицина (5 г) в воде(25 мл) подвергают добавлению 1 н.соляной кислоты с тем, чтобы довести величину рН 3,5, далее этот раствор смешивают с раствором хлорида хрома (полученного в соответствии с методикой, изложенной в примере 1, из( 5)230.,О 10Н 2 я О нов общей формулы 1(СИ.),О ВО,г О О Источник принятые во вниинформации,ние при экспертизе Составитель Р,Коаиоваедактор Л.Герасимова Техред Л,Теслюк Корректор М.Коста 2877/44 Тираж 4 ЦНИИПИ Государственногопо делам изобретений 113035, Москва, Ж, Ра Вака ПодписноемитетаСССРоткрытийская наб., д,4/5 лиал П)П Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 13 г треххлористого хрома, 8 г цинковой пыли и 700 мг хлорида ртути). Этот процесс проводят в атмосфере двуокиси углерода. Примерно через половину последующей стадии переме.шивания (общее время которой составляет 45 мин) к смеси добавляют ацетон в количестве 20 мл, перемешивание продолжают. Спустя 45 мин от начала перемешивания при комнатной температуре производят добавление метиленхлорида (100 мл). Величину рН доводят. до 8,5 путем сбавления 8 н. раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу далее отделяют, водный слой экстрагируют второй порцией метиленхлорида в количестве 100 мл.Экстракты метиленхлорида подвер,гают перемешиванию, промывают водой (в количестве 100 мл), насыщенным хлоридом натрия (200 мл) и сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из хлороформа путем вытеснения гептаном и в результате получают соединение, указанное в названии, в количестве 2,28 г;т.пл.120-123 оС,Строение получейных соединений подтверждено данными ЯМР-,УФ- и ИК- спектров.Формула изобретения1. Способ получения олеандомицигде Н,ф Н,В означает водород или лканоил, имеющий от 2 до 3 атомов . глерода,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы П где В - В имеет приведенные выше значения,или его соль подвергают взаимодействию с хлоридом хрома 1 п з 11 ц в среде инертного органического растворителя.Р 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве инер-, тного органического растворителя применяют растворитель, смешивающийся с водой. З 0 3. Способ по п.2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве смеши,вающегося с водой растворителя приме,няют ацетон, низший алканоил, тетрагидрофуран или их смеси.35 4 1. Бюлер К., Пирсон Д, Органические синтезы, М., 1973, т.1. с.116.