Способ получения 2-галоидметил1, 4бензодиазепинов или их солей

О П И С АНЩИЗОБРЕТЕН ИК ПАУЕНУУ Союз Советских Социалистических Республик(331 СССР по делам нзобретеннй н открытнй71) Заявител ОИДМЕТЙЛХ СОЛЕЙ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ И Известен способ получения метил,4-бензодиазепинонов мулы Х путем циклизации соо щего аципдиамина ( и. ) с помощь оксихпорида (или - бромида) п 150 С. Выход целевого проду Время реакции 20-40 ч 1. к усовершен ия 2-галоид и их соле ими свой а Йт -Х1 н Недостатком извется значительная пресса и низкий выход го способалжитепьнос прота,О целевого продугена ( выход когда В - атом гало25",о).11 епью изобретения явпяетс енс фикация пр сса. иная цель достигается испопь- логенида фосфора в реакцииГ вия с соответствующим аци.чется, согласно изобретению, чен ия 2-галоидметип,4-бенков обшей формулы 1 путем вия ацилдиамйна обшей форП тавп ем г ован де заимо нами Оп 1м.ыва ет алкильную груптомами углерода;водорода, галогенаетилгруппу;водорода ипипи бром,озна 1-4 особ пу атом фторм мазеп ино взаимодейсмулы Ъ и галогена и ом- хпо Изобретение относитс вованному способу получ тип,4-бензодиазепинов обладающих фармакопогич ми, обшей формупы 1ния, в средепри температушей циклизяци меют вышеуказанные идоила 1 О исутствии кислотукт выделяют в свов виде соли известм ФосФОРа формулы К ки риведен ные вы ше з нач егде К, К, К и Х имеют вышеукязан 21ные значения,при 70-80 С в про20Льюиса, Пелевой продбодном состоянии илиными приемами,Обычно при взаимодействии с галогенидами фосфора в качестве растворителяиспользуют бензол или толуол или четыреххлористый углерод, или 1,2-дихлорэтан или хлороформ, а в качестве кислотЛьюиса - трехфтористый бор или треххлористый бор, или хлористый алюминий, иличетыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или пятихлористую сурьму,или хлорид железа (Й ) или хлористыйцинк в среде нитрометана, или нитроэтаня,или нитробензола или сульфолана,35Продолжительность процесса 5-7 ч.Выход целевого продукта 50-60%.Обработку продуктов реакции, а такжевыделение и очистку 2-галоидметил,4 бензодиазепинов обшей формулы 1 проводят известными способами, Например,реакционный раствор можно разложить пу:тем добавления льда и отделить органическую фазу от водной, Непосредственнопосле этого из органической фазы, например, разбавленной соляной кислотой, можно экстрагировать соединения гидрохлорида. Из этих растворов путем добавленияраствора гидроокиси натрия до шелсчной реакции можно выделить свободные оснсвания,Для дальнейшей Очистки 2-галоидметий,4-бензодиазепин обшей формулы 1растворяют в подходящем растворителе,например, эфире, раствор ппомывяют насышенным раствором поваренной соли, сушат, растворитель Отгоняют, остаток соединяют с подходящим растворителем (ацетон гидрохлорид), в результате добавления ОРГаническ 01 О растворителя РЕ ЕГО КИПЕН 11 Я С ПОСЛЕДУК ей полученного гялогенидя мулы Б хлористого водорода в виде газа Б раствор, выпадает в эфир. Возможно также последующая перекристаллизация гидрохлорида из подходящего растворителя (напри мер, этанола, изопропянола, ацетона и 11 и смеси этих растворителей),В соответствующем случае для очистки сырого основания, полученного, как описано выше, можно. хроматографировать его на 10-30-кратном количестве окиси алюминия или силикагеля подходяшеи ак тивности,П О и м е р 1, 20 г И,-(2 -фтор 1бензоил)- Ч 2-метил- Й 2-(4 -хлорфенил)- -2-чэкси,3-дияминопропана с т.пл. 105 107 С растворяют в 100 мл 1,2-дихлорОэтапа и кипятят с 12,6 г пентяхлорида фосфора с обратным холодильником в течение 2 ч, Затем растворитель и образуюшуюся хлорокись фосфора отгоняют в вакууме, Остаток растворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 16,6 г хлс- ристого алюминия и нагревают 4 ч до10-75 С. После охлаждения реакционный раствор вылива 1 от в смесь лед/вод (100 г/100 мл) и разбавляют.200 мл эфира, После добавления 50 мл концентрированной соляной кислоты слои разделяются и ОРГяническую фазу экстрагируют трвкды порциями по 50 мл соляной кислоты (10%), Объединенные соляноклслые водные растворы экстрягиру 1 от 100 ма эфира и непосредственно после охлаждения льдом разбавляют натриевой шелочью (25%) до щелочной реакции, Отделенное основание переносят Б 200 мл эфира, промывают насьпценным ра 1:твором поваренной соли и высушивают няд сульфатом на 1 рия, После отгонки растворителя остается 15 г остатка, который рястгоря 1 от вацетоне и смешивают с раствс 1.м газсобразнОГО хлористОГО водорода Б:-."11 Р 1. Вы727144 бГрохлорпд с т,нл, 195-1980 С с выходомо- около 50 о,Р" П р и м е р 3, Соответственно приин- меру 1,20 г М 4 -(2-хлорбенаоил)- М 2-метр 5 тил- М -(4 -бромфенил)-2-гидрокси,3- е диаминопропана с точкой плавления 98101 С растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана и кипятят с 11 г фосфорпентахлорида в течение 2 часов при обратной флег 10 ме, Затем в вакууме отгоняют растворис тель и образовавшийся. фосфороксихлорид.Остаток растворяют в 100 мл нитробено- зола, смешивают с 15 г алюминийхлоида и нагревают в течение 3 ч,при 75 С,орПосле охлаждения реакционный растворвыливают на смесь лед/вода (100 г наг мл) и перерабатывают соответственно примеру 1, Получают 7-бром-метили- -2-хлорметил-(2 -хлорфенил)-1 Н,3- 20 -дигицро,4-бензодиазепингидрохлорид ст,пл. 149-152 С, выходом примерноОЛ;ОП р и м е р 4. Соответственно премеру 1, 20 г Н -(2-бромбензоил)-й-1,3-диаминопропана с т.пл. 118-123 Срастворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана и4- нагревают с обратной флегмой в течениева. ч с 13 г фосфорпентахлорида, Растворитель, а также образовавшийся фосфори- оксихлорид отгоняют в вакууме, Остатокрастворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 17 г алюминийхлорида и нагрел- вают 4 ч до 75 С. Охлажденный реакцио-З 5 онный раствор вЫливают на смесь лед/воом да и перерабатывают соответственно прьмеру 1, Получают гидрохлорид 7-хлор-метил-хлорметил-(2 -бромфенил)- Ф-метил- М -вменил-гидрокси,3-диаминопропана с т,пл. 89-91 С последовательОс но превращают с 12 г фосфопентахлорида45в 1,2-дихлорэтане и 15 г алюминийхлорида в нитробензоле, Получают 1-метил-хлорметил-(2 -бромфенил) -1 Н,3-ди 1а, гидро,4-бензодиазепин с т.пл, 156 Оа 160 С. Выход 60%. 5павший гидрохлорид перекристаллизовывают из ацетона. Получают 11,1 ге 50,217-хлор-метил-хлорметил-(2 -фтофенил) -1 Н,2-дигидро,4-бензодиазепгидрохлорида, Т. пл. 220-222 С, ИК-спекО= 236 пр, Л = 269 пР Ло,=366 тРПодобным образом при примененииИ -2 -хлорбензоил-( Й 2 -метил- И 2 (4-хлорфенил) -2-окси,3-днам инопропанат,пл, 113-115 С с пентабромидом фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также бромистго алюминия в нитробензоле получают7-хлор-метил-бромметил-(2 -хлфенил) -1 Н,3-дигидрс,4-бензоциазепин-гидрохлорид. Т,пл. 186-188 С (леко разл,). Выход продукта 50% в пересчете на получаемый 2-гидроксиметилбезодиазепин.Подобным образом при применениий -(2 -трифторметилбензоил)- М -мети2--(4"-хлорфенил)-2-окси,3-диаминпропана с т,пл. 107-109 С с пентахло 2 Оридом фосфора в 1,2-дихлорэтана, а такжехлористого алюминия в нитробензоле получают 7-хлор-метил-хлорметил-(2-бензодиазепин в виде маслянистого осно, ния ИК-спектр(масло):С "Ч 1640 смГидрохлорид соответствующего 2-гидроксметильного соединения имеет т.пл, 196201 С, Подобным образом при применении 10 г Ч -(2-хлорбензоил)-И -мети)- Ч -(4 4 торфенил)-2-окси,3-диаминй Опропана с т.пл. 92-94 С с пентахлоридФосфора в 1,2-дихлорэтане, а также хлористого алюминия в нитробензоле получают 7-фтор-метил-хлорметил-(2-фенил-гидрокси,3-диамийопропанат.пл, 100-103 С растворяют в 100 млО1,2-дихлорэтана и нагревают с 13 г фосфорпентахлорида в течение 2,5 ч с обраной флегмой. Растворитель, а также обрзованный фосфороксихлорид отгоняют в вкууме, Остаток растворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 17 г алюминийхлорида и нагревают 4 ч примерно до70 С После охлаждения реакционный раст 5вор выливают на смесь лед/вода и перера-батывают ссютветственно примеру 1, Получают 1-метил-хлорметил-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепин гидИз К -(2-хлорбензол)- Й -метилф- Ч -(4 -хлорфенил) -2-гидрокси,3-диами 2нопропана посредством фосфорпентахлорида в 1,2-дихлорэтане и хлорида,алюминия в нитробензоле, ссютветственно примеру 1 получают 7-хлор-метил-хлорметил- -(2 -хлорфенил)-1 Н,3-дигидро, 4-бен7 727144зодиазепингидрохлорид с т,пл. 178-180 фС,выход 55%,н,-ж ао где В Я К и Х, имеют вышеуказан1 ф 2 3ные значенияпри 70-80 оС в присутствии кислот Льюиса.2,Способпоп. 1, отлича ю - щ и й с я тем, что в качестве растворителя используют или бензол, или толуол, или четыреххлористый углерод, или 1,2- дихлорэтан или хлороформ.3, Способ по и. 1, о т л и ч а:о -50 щ и й с я тем, что в качестве кислст Льюиса используют или трехфтористый бор,или треххлористый бор, или хлористыйалюминий, или четыреххлористый титан,или четыреххлористое олово, или пятихлористую сурьму, или хлорид железа (Ъ )или хлористый цинк в среде нитрометана,или нитроэтана, или нитробензола илисульфолана,Источники информациипринятые Во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявкеМо 1918571/23-04 ь кл, С 07 0 243/2 й1972,ЦНИИПИ Заказ 1915/52 Тираж 495 Подписное филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1 Н,3-дигидро,4-бензодиазеп инхлоридт,пл. 110-112 С с 50%-ным выходом,Формула изобретенияИз Й -(2 -фторбензол)- й-этил- И - 1. Способ получения 2-галоидметил- -(4 -хлорфенил)-2-гидрокси,3-диамино--1,4-бензодиазепинов общей формулы г -пропана т.пл. 88-92 С соответственно К СН 2 Х примеру 1, получают 7-хлор-этил К 1 -хлорметил-(2 -хлорфенил) -1 Н3-диЭО гидро,4-бензодиазепин в виде маслянис- , Мг того основания с выходом 50%. 10 к 1 мДИз Й -(2 -фторбензоил).-Ч-метил - И -вменил-гидрокси,3-диамино-прооК2 пана т.пл. 89-91 С по примеру 1 получают 1-метил-хлорметил-(2 -фторфе- где В, - означает алкильную группу сг )нил) -1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепин 1 с 1-4 атомам и углеатомами углерода; в виде маслянистого основания с выходомЯ - атом водорода, галогена илитрифторметилгруппуИз Й -бензол-Й -метил- И -(4 -хлор- К - атом водорода или галогена и фенил)-2-гидрокси,3-диаминопропана Х - хлор или бром; т,пл, 136-137 С по примеру 1 получаю".О 20или их солей, путем взаимодействия 7-хлор-метил-хлор метил-авенид ацилдиамина формулы2 ОИlС- и-еи,-Си- Сн,-м- 2 г ЗОгде Б, К и Я имеют вышеуказанные2 3са в качестве галоидпроизводного фосфора значения, используют галогенид фосфора формулы Р хс галоидпроизводным фосфора при на- вкоторой Х имеетвышеуказанныезначения, Гревании с последующим выделением целе- взаимодействие осуществляют в среде оргаЗОвого продукта в свободном состоянии или ническогорастворителя,притемпературе в виде соли, о т л и ч а ю ш и й с я его кипения с последующей циклизацией потем, что, с целью интенсификации процес- лученного галогенида имидоила формулы Й